甾类激素和前列腺素药.docx

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甾类激素和前列腺素药

甾类激素和前列腺素药

（SteroidHormonesandProstaglandins）

、单项选择题

1.雌二醇的化学结构中不含有

A.10位角甲基B.13位角甲基

2.甲睾酮的化学名是

A.雄甾-4-烯-3-酮-17a-醇

C.雄甾-4-烯-3-酮-16a,173二醇

3.睾丸素17a位增加一个甲基，

A.阻止17-位的代谢，可以口服

C.雄激素作用降低

4.对枸橼酸他莫昔芬的叙述那个是正确的？

A•顺、反式几何异构体活性相同C.雌激素活性强

C.A环芳构化D.173-OH

B.17a-甲基-173-羟基雄甾-4-烯-3-酮

D.19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮-173-醇

5•设计丙酸睾酮依据的药物化学原理是

A.硬药原理B.前药原理C.软性类似物D.代谢拮抗原理

6.对睾丸素结构改造获得苯丙酸诺龙，苯丙酸诺龙的成功说明了

A.雄激素的雄性作用和同化作用可以完全分离B.雄激素结构专属性差

C.雄激素结构专属性强D.增强酯溶性，有利增加蛋白同化作用

7.雄性激素结构修饰得到同化激素，下面叙述不正确的是

A.19去甲基，同化作用增加B.18位去甲基，同化作用增加

C.A环拼合杂环，同化作用增加D.2位取代、同化作用增加

&下列药物中，其反式异构体无效，而顺式异构体有效的是

A.己烯雌酚B.枸缘酸他莫昔芬C.黄体酮D.左炔诺孕酮

9.对抗雄激素描述不正确的是

A.与体内天然雄激素竞争雄激素受体而起作用

B.拮抗5a-氧化酶而起作用

C.雄性激素受体拮抗剂例如氟他胺用于临床。

D.5-还原酶抑制剂例如非那雄胺，用于治疗良性前列腺增生

10.对雌二醇的叙述正确的是

A.结构中C-10及C-13上有角甲基

B.易溶于水

C.体内通过16a-羟化酶作用生成雌酮（Estrone）失活

D.口服后在肝及胃肠道中（受微生物降解）迅速失活，因而口服无效

11.对炔诺酮的叙述不正确的是

B.遇硝酸银试液生成白色沉淀

D.17位羟基酯化后为长效

A.临床应用的口服有效的避孕药

C.其维持妊娠作用强，因而用于维持妊娠

12.对左炔诺孕酮的叙述不正确的是

A.第一个实现工业化生产的全合成甾体激素

B.本品药效、药代总评价优于炔诺酮

C.口服后生物利用度极佳，为87-97%

D.其与炔诺酮相比，在18位多了一个甲基，从而产生了新的手性中心

13.对左炔诺孕酮的叙述不正确的是

A.通过严格药物设计方法从炔诺酮设计而来

B.合成C-13位甲基取代物比合成C-13位乙基取代物困难

C.C-13位乙基受到C-17位羟基阻碍而不能旋转，使构型固定

D.工业上定向合成可得到光学纯产品

14•睾丸素在17a位引入乙炔基，其原设计的主要考虑是

A.寻找可以口服的雄激素B.雄激素作用增强

17.结构中不含有4-烯-3,20-二酮特点的药物是

A.炔诺酮B.醋酸甲地孕酮C.黄体酮D.地塞米松

18.下面结构中20位有甲基酮结构，并且可与亚硝基铁氰化钠反应显蓝紫色的药物为

A.醋酸氟轻松B.醋酸甲地孕酮C.黄体酮D.醋酸甲羟孕酮

19.化学名为（113,173）-11-[4-（二甲氨基）苯基]-17-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4,9-二烯-3-酮的药

物为

D.抗癌药

D.16位

D.炔诺酮

A.抗雌激素药B.抗雄性激素药C.抗孕激素药

20.在氢化可的松的化学结构中，哪个位置上引入双键可使抗炎作用增强?

A.1位B.9位C.5位

21.下列激素药物中不能口服的为

A.黄体酮B.炔雌醇C.己烯雌酚

二、填空题

1.甾类激素药物基本结构单元为。

雌激素在母核的位有角甲基，此甲基编号

为;雄甾烷及孕甾烷在和位均有角甲基存在，分别编号为、

孕甾烷在位有两个碳取代，编号为、。

2.甾类母核上,,,,,都为手性碳原子。

3.绝大多数天然的甾类化合物都是系，即5位H，四个环之间为，其中A、

E、C环呈构象，D环为式构象。

4.甾类激素按照药理作用分类，可分为和。

5.Testosteronepropionate的化学名为,Methyltestosterone的化学名为。

6.将睾酮的173羟基酯化可得到其制剂。

7.最早使用的同化激素为，其化学名为。

&Estradiol为活性的天然雌激素。

9•甾类按化学结构特征分为类、类和类。

10.在体内肾上腺皮质激素由合成分泌，具有孕甾烷类母核。

分为—和，两

者的区别在于是否同时具有和。

11.Hydrocortisone体内生物合成是以在酶促下生成。

有机合成路线以为原料。

合

成方法最大的突破在于，推动了甾体药物的产业化进程。

12.Hydrocortisone共有、和三个羟基，按照通常的酯化方法对氢化可的松

进行酯化时，只有位羟基可得到其醋酸酯化产物。

原因是影响了酯化的进行。

13.Hydrocortisone的母核属，化学名为。

14.螺内酯是盐皮质激素拮抗剂，通过与受体结合，促进重吸收钠和抑制排钾，从而起

到作用。

15.一般而言，雄激素具有和作用，对雄激素结构改造的目的之一是获得。

16.内源性雄激素是由作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成的。

17.10位上去甲基的雄激素常称为，英文用表示去甲基。

18.天然存在的雄性激素有和，其17位羟基易被代谢，作用时间短。

将17位羟

基化，作用时间延长；也可在，得到的甲睾酮具有口服活性。

19.抗雄性激素有两种类型，即的药物和的药物。

和是甾类抗雄性激

素，是非甾类抗雄性激素。

20.5a-雄甾烷有雄激素活性，53-雄甾烷则无活性，说明A/B环的是必要的。

21.体内睾酮的生物合成和转化途径上两个关键酶是和，酶抑制剂能够降低靶组

织内的雄激素活性，从而产生拮抗作用。

22.5a-还原酶转化睾酮为活性的二氢睾酮，5a-还原酶抑制剂用于治疗良性前列腺增

生。

23.雄激素化学结构中的对雄激素活性至关重要，是与受体相互作用的重要基团。

24.是活性最强的内源性雌激素，但体内易代谢失活。

因此，利用原理，将3位

羟基和/或17位羟基成酯，在体内释放出而发挥雌激素样作用。

也可在位引入

乙炔基，得到可口服的药物，代表药物为。

25.Femalesexsteroidhormones包括禾口两类。

26.己烯雌酚的发现说明雌激素结构,不是雌激素活性所必须的。

27.抗雌激素药物例如和，主要用于和。

28.天然存在的孕激素口服无效，代谢失活发生在,和处。

29.在的17a位引入乙炔基得到，具有孕激素活性。

30.Ethisterone的，得到的是人类历史上第一个口服避孕药。

31.Norethindrone的18位引入，得到的左旋体口服有效，称，是第一个实现工业

化生产的全合成甾类激素。

32.目前常用的口服避孕药处方组成多为孕激素与雌激素配伍，用于与雌激素配伍的孕激素

有：

;;和等。

33.EthinyIestradio1的结构为，化学名为。

34.甾类雌激素的基本结构特征是和。

35.对甾类雌激素分子结构的3个基本要求是,,。

36.Mifepristone为，竞争性作用于和，与前列腺素类药物合用，用

37.

于。

—和，两者结构的主要差异是

，可使降低，蛋白同化活性增强。

三、名词解释题

1.Hormones

2•抗孕激素

3•蛋白同化激素

四、问答题

1.睾酮为内源性生物活性物质，对雄激素受体具有很高的亲和力，可否口服给药？

为什么？

2.雌二醇为内源性生物活性物质，作用强，但易氧化代谢失活，试述雌二醇体内代谢途径。

结合雌二醇体内代谢，如何对雌二醇进行结构改造，以寻找具有口服活性的雌激素？

3•写出抗雄性激素的作用机理，代表性药物。

4.黄体酮为内源性生物活性物质，作用强，但在体内易代谢失活，试述黄体酮体内代谢途径。

并讨论如何对其进行结构改造，以寻找具有口服活性的孕激素？

5.前列腺素类化合物的结构特点是什么？

6.以PGF2“为例，说明前列腺素的命名规律。

7.Misoprostol是PGE1的衍生物，与PGE1相比，作用时间延长且口服有效，试解释原因。

&试写出炔雌醚和雌二醇的结构，并根据两者结构差异，讨论他们在稳定性及用药方式的差

异。

9.雌二醇为内源性雌激素，己烯雌酚结构与雌二醇结构差异很大，但是同样具有雌激素样作用，讨论其原因。

10.甾体结构中的a指取代基为e键，B指取代基为a键，这种说法对不对？

为什么？

11.讨论糖皮质激素的构效关系

参考答案

一、单项选择题

1.A2.B3.A4.D5.B6.C7.B8.B9.B10.D

11.C12.D13.A14.A15.C16.A17.A18.C19.C

20.A21.A

二、填空题

1.环戊烷并多氢菲母核；C-13;C-18;C-13;C-10;C-18;C-19;C-17;C-20;C-21

2.C-5;C-10;C-9;C-8;C-14;C-13

3.5a；为a-构型；全反式构象；呈椅式；信封

4.性激素；肾上腺皮质激素；（173）-17-羟基-17-甲基雄甾-4-烯-3-酮

5.173-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯

6.长效

7.苯丙酸诺龙；173-羟基雌甾-4-烯-3-酮-17-苯丙酸酯

&最强

9.孕甾烷；雄甾烷；雌甾烷

10•肾上腺皮质；盐皮质激素；糖皮质激素；17-OH;11位羟基

11.胆固醇；薯蓣皂苷配基；微生物转化法引入113-OH

12.C-21;C-113；C-17a；C-21;立体位阻

13.孕甾烷；11,17,21-三羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮

14.醛固酮；利尿

15.雄激素样作用；蛋白同化；蛋白同化激素

16.胆固醇

17.19-去甲雄激素；19-nor

18.雄甾酮；睾酮；酯化；17a位引入甲基

19.抑制雄激素生物合成的5-还原酶抑制剂；雄性激素受体拮抗剂；环丙孕酮；奥生多龙；

氟他胺

20.反式稠合

21.5a-还原酶；17a-羟化酶/17,20-裂合酶（17,20-lyase,17,20-裂解酶）

22.二氢睾酮；非那雄胺（Finasteride）

23.173-OH

24.雌二醇；前药；雌二醇；17a；炔雌醇

25.雌激素；孕激素

26.结构专属性不强；甾体母核

27.氯米芬；他莫昔芬；不孕症；乳腺癌的治疗

28.黄体酮；4-烯；3-酮；20-酮

29.睾酮；炔孕酮（Ethisterone,妊娠素）

30.19去甲基；炔诺酮

31.甲基；左炔诺孕酮

32.左炔诺孕酮；甲地孕酮；炔诺酮

33.

;（17a-19-去甲孕甾-1,3,5（10）-三烯-20-炔-3,17-二醇

34.A-环芳构化；3-OH

35.173-OH;3-OH与170OH之间保持一距离；是一个平面的疏水分子

36.抗孕激素；孕激素受体；皮质激素受体；抗早孕

37•醋酸甲羟孕酮；黄体酮

38.氢化可的松

39.糖皮质激素；盐皮质激素；11位和17位是否同时含有含氧基团。

40.19位去甲基；雄性活性

三、名词解释题

1.Hormones激素：

是由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血

流带到体内特别部位一一靶器官发挥作用，该类药物主要用于内分泌失调引起的疾病。

2.抗孕激素：

也称为孕激素拮抗剂（ProgestinAntagonists），以孕激素受体为靶位，拮抗孕激

素与受体的作用。

可用于抗早孕，代表药物有米非司酮（Mifepristone）

3•蛋白同化激素：

是指能促进蛋白质合成，减少蛋白质分解，能增进食欲，使肌肉增长、体

重增加的激素类药物。

应用蛋白同化激素，能够增强体质，逆转因创伤和消耗性疾病等引起的蛋白丢失，例如对睾酮进行结构改造得到的蛋白同化激素苯丙酸诺龙（Nandrolone

PhenyIpropionate）。

四、问答题

1.睾酮为内源性雄性激素，对雄激素受体具有很高的亲和力，但是不能口服给药，因为其口

服后在肝及胃肠道中迅速失活，因而口服无效。

2.雌二醇体内代谢途径主要在17位羟基氧化成羰基生成雌酮和16a位羟基化生成雌三醇失

活。

因此，将雌二醇的173-羟基成酯，作成雌二醇的前药，例如戊酸雌二醇（Estradiol

Valerate）,注射后在体内缓慢水解释放出雌二醇而发挥作用，作用时间延长。

也可在17

a-位引入乙炔基，增加位阻，阻止16a-羟基化酶对16位的羟基化，从而得到具有口服

活性的药物，例如炔雌醇（Ethnylestradiol）。

3•内源性雄激素在体内生物合成后，先与相应的雄激素受体结合，再进一步发挥药理作用，

抗雄性激素从阻断雄激素与受体的结合以及抑制雄激素的生物合成两个环节上拮抗雄激素的作用，可用于治疗雄激素依赖型疾病。

环丙孕酮（Cyproteroneacetate）和奥生多龙（Oxendolone）是甾类抗雄性激素在受体结合

部位竞争结合。

氟他胺（Flutamide）是非甾抗雄性激素，与睾酮体内活性形式二氢睾酮（DHT）

竞争雄激素受体。

抑制激素的生物合成药物主要作用于睾酮在体内的生物合成和转化途径，目的是降低

体内睾丸素的水平。

体内睾酮的生物合成和转化途径上两个关键酶是5a-还原酶和17a-

17a-

羟化酶/17,20-位酶。

5a-还原酶作用是将睾酮转化为作用最强的雄激素二氢睾酮,

羟化酶/17,20-位酶的作用是将孕烯醇酮转化为去氢表雄酮，为合成睾酮提供前体。

因此,抑制两个关键酶系，从而抑制睾酮的内源性合成通路，或抑制其转化为活性形式，起到降

低体内睾酮的水平的目的。

例如非那利得（Finasteride,非那雄胺）体内作用的靶点为5a

还原酶抑制剂，临床上用于治疗良性前列腺增生。

4•对黄体酮的药物代谢研究发现，孕酮类化合物失活的主要途径是6位羟基化，16位和17

位氧化，或3,20二酮被还原成二醇。

因而对黄体酮的结构修饰主要是在C-6及C-16位

上用烷基、卤素等进行取代及引入△6双键，取得了满意的结果。

如醋酸甲羟孕酮

（MedroxyprogesteroneAcetate）、醋酸甲地孕酮（MegestrolAcetate）及醋酸氯地孕酮（ChlormadinoneAcetate）都是强效合成口服孕激素，也是目前常用的孕激素药物。

5.Prostaglandins（PGs）是一类具有一个五员酯环、带有两个侧链的20元碳的不饱和脂肪

酸。

上链为7个碳原子，下链为8个碳原子。

根据分子中五元环上取代基（主要是OH和O）及其立体化学的不同将PG分为A、B、C、D、E、F、G、H等类型。

6.前列腺素以PG表示，A、B、C、D、E、F代表五元环上取代基（羟基和氧）及其立体化

学的不同。

分子中侧链的双键数用阿拉伯数字标在右下角，例如PGF2上侧链和下侧链

各有一个双键，则以PGF2表示。

其中下标指9位上的立体情况，取代基在环上方为B,在下方为a。

所以为PGF2。

7.米索前列醇（Misoprostol）与PGE1结构上的差别在于将PGE1的15位羟基移位到16位,并同时在16位引入甲基，PGE1通过血流流过肺和肝一次，失活80%，半衰期只有1

分钟。

主要原因是在15位羟基前列腺素脱氢酶的作用下，15位羟基被氧化成羰基失活。

位羟基不可能受酶的影响而氧化。

不但代

将羟基移位并引入甲基后，立体位阻增加，16

谢失活的时间变慢，作用时间延长，且口服有效。

&炔雌醚和雌二醇的结构式如下所示。

雌二醇有极高的生物学活性，但口服后在肝和胃肠道迅速失活，因此不能口服给药。

临床

上用其霜剂，透皮贴剂和栓剂。

炔雌醚分子结构中17位引入乙炔基，在肝脏中173位的

硫酸酯化代谢受阻。

在胃肠道也可以抵御微生物的降解作用，因而可以口服。

同时3位

羟基环戊醚化后，脂溶性增大，化合物在体内脂肪小球中储存，慢慢降解后游离出3位

羟基而起作用。

由于醚键在体内的降解更加复杂缓慢，因而炔雌醚是一种口服及注射长效的雌激素。

9.雌激素结构活性基本要求是分子中在一刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH,-CO-和

-IH等）之间距离应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm，反式己烯雌酚分子的富电子

基团（两个酚羟基）之间距离和分子宽度恰好符合这个要求，与内源性配体雌二醇在分

子的分子宽度和两个富电子基团之间的距离上相似，因此，虽然反式己烯雌酚在结构是与雌二醇差异很大，但是却具有相同的雌激素受体激动作用。

10•甾类结构命名中所说的a及B取向是指取代基构型问题，在结构式和构象式中，a取代

以虚线表示，B取向以实线表示。

而a键或e键指的是取代基的构象问题，与环平面垂直

的直立键为a键，与环平面平行的平伏键为e键，a/e键与键是两种不同的概念。

a3

键的关系是固定的，而a/e键的关系则随环平面的翻转而发生互变，如下图所示。

从图中可以看到，反应构象的a/e键在平面翻转时，a键变成了e键，e键变成了a键，发

生了互变。

而反应构型的a/3键在平面翻转时，关系保持不变。

基团的位阻与其活泼性

有关，位阻较大的基团（如处在a键上的基团）不如位阻较小的基团（如处于e键的基团

活泼），该性质对基团的化学和生物学反应的选择性都有重要的意义。

11•糖皮质激素的构效关系如下：

1具有孕甾烷母核，主链上的六个手性中心处于全反式对于活性是必要的。

2皮质激素的基本结构特点是厶4-3-酮和173-酮醇侧链。

311位和17a位同时具有含氧基团。

4引入△1可以增强糖皮质激素活性，其他位置引入双键活性下降。

5引入9a-F，增强抗炎作用约10倍，但是同时钠潴留作用增强约50倍。

616a-OH,17a-OH和16-CH3的引入，可抵消引入9a-F的钠潴留副作用，甚至能促进

钠的排出，畐M乍用降低。

76a位引入CH3和F,2位引入CH3,均能增强糖皮质激素活性。