医药中常用有机溶剂分类和残留限度.docx

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医药中常用有机溶剂分类和残留限度

医药中常用有机溶剂分类与残留限度

医药中常用有机溶剂分类与残留限度药品的残留溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协调大会〔ICH〕制订的指导原如此与各国执行情况作了较为详尽的介绍。

  药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。

药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。

药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。

各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原如此，为此国际组织展开了协调工作。

经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原如此于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会〔ICH〕的指导委员会采用。

该指导原如此要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进展检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。

根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。

如果累加量低于或等于指导原如此中的推荐量，如此该药品无需进展残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，如此必须对该药品进展残留溶剂检测。

该指导原如此适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。

在某些情况如短期〔小于30天〕或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可承受。

  按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原如此将溶剂分成三类〔所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进展评估〕：

第一类溶剂　　是指可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。

在可能的情况下，应防止使用这类溶剂。

如果在生产治疗价值较大的药品时不可防止地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的X围内，如：

　　苯〔2ppm〕、四氯化碳〔4ppm〕、1，2－二氯乙烷〔5ppm〕、1，1－二氯乙烷〔8ppm〕、1，1，1－三氯乙烷〔1500ppm〕。

　　第二类溶剂　　是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。

按每日用药10克计算的每日允许接触量如下：

　　2－甲氧基乙醇〔50ppm〕、氯仿〔60ppm〕、1，1，2－三氯乙烯〔80ppm〕、1，2－二甲氧基乙烷〔100ppm〕、1，2，3，4－四氢化萘〔100ppm〕、2－乙氧基乙醇〔160ppm〕、环丁砜〔160ppm〕、嘧啶〔200ppm〕、甲酰胺〔220ppm〕、正己烷〔290ppm〕、氯苯〔360ppm〕、二氧杂环己烷〔380ppm〕、乙腈〔410ppm〕、二氯甲烷〔600ppm〕、乙烯基乙二醇〔620ppm〕、N，N－二甲基甲酰胺〔880ppm〕、甲苯〔890ppm〕、N，N－二甲基乙酰胺〔1090ppm〕、甲基环己烷〔1180ppm〕、1，2－二氯乙烯〔1870ppm〕、二甲苯〔2170ppm〕、甲醇〔3000ppm〕、环己烷〔3880ppm〕、N－甲基吡咯烷酮〔4840ppm〕、。

　　第三类溶剂　　是指对人体低毒的溶剂。

急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。

在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5％是可承受的，但高于此值如此须证明其合理性。

这类溶剂包括：

　　戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－1－丁醇、甲基异丁酮、2－甲基－1－丙醇、乙酸丙酯。

　　除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂，如1，1－二乙氧基丙烷、1，1－二甲氧基甲烷、2，2－二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。

这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。

美、日、欧洲的药典对这一问题的处理不一样，被列入清单的毒性有机溶剂的种类和相应的可承受限度也不一样。

虽然国际协调大会〔ICH〕关于药品中残留溶剂的指导原如此在1997年就已生效，但《美国药典》至今尚未完全采纳该指导原如此。

《美国药典》的残留溶剂检测归在附录中的“有机挥发性杂质〞篇，规定只有在生产商指出产品中可能有残留溶剂存在时才进展此检测，而当生产商根据其产品的生产、运输和储藏的相关知识可以保证产品中无某一种溶剂存在，并且保证如果进展此检测的话，产品能符合残留限度要求的时候，就可不进展此检测。

同时还认为，装在气密性容器中的物品在运输过程中不受任何溶剂的污染。

《美国药典》推荐进展苯、氯仿、二氧杂环己烷、亚甲基氯、三氯乙烯残留量检测。

此外，还在一些药品的各论中指定进展环氧乙烷的残留量检测，除非另有规定，环氧乙烷残留量的可承受限度为10ppm。

除此以外，《美国药典》不考虑国际协调大会〔ICH〕指导原如此中的其他溶剂。

第14版《日本药典》已采用国际协调大会〔ICH〕的指导原如此，将残留溶剂定义为存在于药品中，用气相色谱进展检测，限度符合国际协调大会〔ICH〕指导原如此规定的有机溶剂。

《欧洲药典》完全采纳国际协调大会〔ICH〕关于残留溶剂的指导原如此。

第4版《欧洲药典》表示了如何对第一类和第二类溶剂进展鉴别和定量分析的方法，试验方法还适用于第三类溶剂和限度大于1000ppm〔0.1％〕的第二类溶剂的定量分析。

指导原如此编号：

化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原如此

〔第二稿〕

二OO四年三月一日

概述

一、有机残留溶剂确实定

〔一〕、通如此

〔二〕、确定进展残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题

1、原料药制备工艺

2、制剂与其临床应用特点

〔三〕、残留溶剂分类与研究原如此

1、第一类溶剂

2、第二类溶剂

3、第三类溶剂

4、第四类溶剂

二．研究方法的建立与方法学验证

〔一〕、研究方法的建立

1．GC法

2.其他检测方法8

〔二〕方法学验证

1．专属性

2.检测限

3.定量限

4.线性

5.准确度

6.耐用性

三、研究结果的分析与质量标准的制定

〔一〕、有机溶剂残留量表示方法

1、允许日接触量

2、浓度限制

3．两种表示方法的比拟

〔二〕、制定质量标准的一般原如此与阶段性要求

1、第一类溶剂

2、第二类溶剂

3、第三类溶剂

四．需要关注的几个问题

〔一〕、附录中无限度规定和未收载的有机溶

〔二〕、未知有机挥发物

〔三〕、多种有机溶剂综合影响

〔四〕、中间体的有机溶剂残留量

〔五〕、制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响

〔六〕、辅料有机溶剂残留的研究与对制剂的影响

[附录]

[参考文献]

[起草说明]

[著者] 

[概述]

药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以与在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要进展有机溶剂残留量的研究和控制。

本指导原如此是在参考人用药物注册技术要求国际协调会〔InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH〕的有机溶剂残留量研究指导原如此,美国药典〔theUnitedStatesPharmacopoeia，USP〕25版、英国药典（BritishPharmacopoeia,BP）2002年版、欧洲药典（EuropeanPharmacopoeia，EP）2003年版、中国药典（ChinesePharmacopoeia,CP）2000年版相关内容的根底上，以药物研究开发本身的规律为出发点，同时结合我国药物研发的特点，通过分析、研究有机溶剂残留问题与药物的安全性、有效性与质量可控性之间的内在关系，总结形成的对有机溶剂残留问题的一般认识，希望可以帮助药物研发者科学合理的进展有机溶剂残留方面的研究，也为药物评价者提供一些指导。

本指导原如此主要讨论原料药的有机溶剂残留问题，通过对原料药的讨论，探讨和总结药物研究过程中对有机溶剂残留问题的一般性原如此；同时建议药物研发者关注制剂和辅料的有机溶剂残留问题。

考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原如此适用于药物研发的整个过程。

一、有机残留溶剂确实定

〔一〕、通如此

从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进展残留量的研究。

但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进展分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进展残留量研究，并根据研究结果制定质量标准，这样，既可以合理有效的控制产品质量，又有利于降低药物研究的本钱，防止不必要的浪费，也是可行的。

因此，药物研发者在进展有机溶剂残留量研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进展分析，以确定何种溶剂是需要进展残留量的检测和控制。

〔二〕、确定进展残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题

药物中有机残留溶剂与制备工艺密切相关，同时也需要结合制剂与其临床应用特点来考虑如何对可能残留的溶剂进展研究。

1、原料药制备工艺

原料药制备工艺中可能涉与的溶剂主要有三种来源：

合成原料或反响溶剂、反响副产物、合成原料或其它溶剂引入。

其中作为合成原料或反响溶剂是最常见的残留溶剂来源，本局部主要对此进展讨论。

影响终产物中残留溶剂水平的因素较多，主要有：

合成路线的长短，有机溶剂在其中使用的步骤，后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用的溶剂的影响，中间体的纯化方法、枯燥条件，粗品精制方法和条件等等。

1．1合成路线

由于有机化学反响与后处理工艺的复杂性，对于在得到终产物之前的第几步工艺中使用的溶剂可能在终产物中残留是不可能有一般性的定论的。

但是，一般来说，后面几步中使用的溶剂的残留可能性较大，因此，对于较长路线的工艺，尤其需要关注后几步所使用的各类溶剂。

1．2后续溶剂的影响

后续使用的溶剂对此前使用溶剂的影响是非常复杂的，取决于各溶剂的性质、后续反响中物料状态以与后续步骤除去溶剂的方法等。

1．3中间体的影响

中间体的处理方法、纯化方法和枯燥条件等影响中间体的有机溶剂残留情况，从而对终产品的溶剂残留量产生影响。

2、制剂与其临床应用特点

控制原料药和/或辅料中残留溶剂的最终目的是控制制剂的残留溶剂，使之符合规定。

原料药作为制剂的活性成分，其有机溶剂残留量是制剂有机溶剂残留量的重要组成局部。

有时候根据制剂的一些特点，可能对原料药有机溶剂残留的研究和限度要求进展特殊性的考虑。

需要注意，以下所列的因素并不是孤立的，在考虑如下因素时需要注意它们之间的相互影响。

2．1剂型、给药途径

不同制剂发挥疗效的机理不同，对其有机溶剂残留量的要求也可能有所不同。

例如对于注射剂，与某些局部使用局部发挥药效的皮肤用制剂相比，需要更加关注有机溶剂残留量的研究。

2．2处方

辅料的残留溶剂也是制剂残留溶剂的组成局部。

通过对处方中所使用辅料的残留溶剂水平的了解，有利于合理估算原料药中所能允许存在的溶剂残留水平。

2．3工艺

制剂的制备工艺可能引入新的溶剂，也可能使原料药和辅料中的残留溶剂水平降低。

例如素片包衣可能引入新的残留溶剂，枯燥工艺可能降低残留溶剂水平等。

2．4适应症

出于治疗一些特殊疾病的考虑，有时候较高水平甚至超出安全值水平的溶剂残留量也可能被允许，但需要进展充分的利弊分析。

2．5剂量、用药周期

对于高剂量、长期用药的制剂，与低剂量、短期用药的制剂相比，需要更加关注有机溶剂残留量的研究。

〔