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呼吸内外难治性哮喘的定义诊断及治疗

[呼吸内外]难治性哮喘的定义、诊断及治疗

Tags:

哮喘,定义,诊断,治疗

1哮喘（Asthma）的定义

GINA2006版达成的共识是：

哮喘是一种气道慢性炎症性疾病。

由许多种炎症、结构细胞和细胞组分参与发病机制。

与慢性炎症相关的气道高反应性可导致气道广泛、多变的可逆性梗阻，这种梗阻可白行或通过治疗缓解。

临床表现为反复喘息、气促、胸闷和咳嗽。

这种发作尤其在清晨或夜间为重。

但难治性哮喘（difficult-to-treatasthma，DTA）的定义及诊断标准，至今尚未完全统一。

哮喘本身就难治，我国古代中医早就指出它是顽疾。

医学发展至今也仍认为该病是能但并非易控制的，并难以（或不能）根治。

2006版GINA诊治哮喘的目标，也只是控制哮喘。

通过规范诊治来达到哮喘的长期控制。

我国学者认为儿童哮喘可以争取达到临床痊愈。

GOAL的研究结果显示，哮喘是可以控制的，按照为期1年的研究所示，完全控制+良好控制可达80％左右。

但也仍有一部分至今医学水平仍不能达到控制标准的哮喘，该部分属DTA。

咳喘是一种综合征，可由多种原因引成。

诊断、鉴别诊断及给予相应的治疗本身就不易，达什么情况称难治，认识不同。

英国胸科协会（BTS）认为，每日吸人丙酸倍氯米松（BDP）或布地奈德（BUD）＞800μg，或氟替卡松（FP）500μg，不管临床有无症状，只要每天须要这样量的吸人型糖皮质激素者，就称DTA。

而欧洲呼吸协会则认为：

儿童每日吸入＞800μg、成人每日吸人＞2000μg的BDP，或是相当剂量的其它吸人型糖皮质激素（ICS）而仍有频繁症状、须要用营救性的支气管扩张剂每周在3次以上者为DTA。

因为定义或称诊断标准的不全相同，DTA的患病率亦高低不同，有报导DTA占哮喘的5％、有的则10％、甚至高达15％。

2006版GINA对DTA的定义是：

经第4级治疗（即大剂量ICS+吸人型长效β2-受体激动剂LABA的联合治疗）仍要加另一种控制药如缓释茶碱或白三烯调节剂，症状仍未得到适当控制者（即第4级药物正规治疗仍出现2级轻度或3级中度症状者）称DTA。

美国胸科协会（ATS）认为DTA由严重哮喘引起。

现认为按规范治疗不能控制即是DTA。

2诊断

DTA的诊断目前是以激素治疗后临床反应作为主要指标，至今还没有一项特异性的实验室指标可提供应用。

ATS认为DTA由严重哮喘引起，诊断标准是：

一条主要标准加二条次要标准即可诊断。

主要标准是：

（1）连续或接近连续的（每年≥50％的时间）用口服皮质激素；

（2）需用大剂量的ICS治疗（儿童BDP、BUD>800μg，FP>500μg；成人BDP>2000μg，BUD>1600μg，FP>1000μg）。

而治疗后症状仍维持在轻到中度哮喘状态。

次要标准有7条，它们是：

（1）每日要添加另外的控制药（如LABA、茶碱或白三烯调节剂等）；

（2）每日或接近每日需应用短效β2-受体激动剂（SABA）；（3）持续性气道阻塞（FEVl<80％预计值、最大呼气流速PEF的变异率＞30％）；（4）每年因哮喘发作而采用急救措施次数＞1次；（5）每年用3次或3次以上的口服糖皮质激素冲击治疗；（6）在减少口服或吸人糖皮质激素量的25％时，病情会加重；（7）既往有过接近威胁生命的发作史。

在GINA2006版中，有关什么是DTA的章节指出：

约有5％儿童哮喘，尽管给大剂量的ICS（BDP800μg/d，或其他等效激素）结合其它哮喘药物仍不能控制的哮喘，被认为是DTA。

指出分二类：

（1）难以控制的喘与哮喘的严重性无关；

（2）难以控制的喘与哮喘的严重性相关。

实际上前者首先要考虑哮喘的诊断是否正确。

在婴幼儿及小年龄组儿童中，由非哮喘引起的喘息原因很多，注意鉴别。

见表1。

表1以外最常见的非哮喘引起的难治性喘有气道异物及喉软骨发育不良症。

实验室检查项目GINA内采纳的除肺功能及支气管激发试验测定气道高反应程度外，认为能反映儿童哮喘气道炎症的检测指标有三项：

（1）诱导痰中嗜酸性粒细胞（EC）增高有关，但也有一部分患者非嗜酸性粒细胞增多，称非嗜酸性细胞哮喘。

正常儿童诱导痰中EC在0.3％～1.8％。

>1.8％表示增高。

DTA者诱导痰中有大量中性粒细胞。

（2）测定呼出气体NO，认为它的升高与气道炎症、过敏体质及气道高反应水平相关，其影响因素很多如呼气流速、饮食、吸烟（儿童的被动吸烟）等，它与疾病严重度的相关性报道不一致、有争议。

对DTA的诊断也非决定性检查。

（3）呼出气体的凝结物是最近刚发现的用于哮喘炎症检测方法，其优点是小年龄组即能检测、成功率高、安全性好，但仪器设备、操作、费用、时间皆有较高要求。

对DTA的诊断还无定性价值。

所以至今DTA的诊断还是靠临床。

如有持续的日间或夜间咳嗽；须频繁地使用SABA（每24h大于4喷）；每年有>2次的严重发作；有肺功能低下者，即须考虑DTA的诊断。

儿童DTA的临床类型有4类：

（1）急性重症哮喘；（3）脆性哮喘；（3）致死性哮喘；（4）慢性DTA。

2.1急性重症哮喘即以往的哮喘持续状态（持续在24h以上），现不强调喘了多长时间。

只要在规范治疗下、喘息等症状仍不缓解，时间不一定很长即是。

临床特征：

焦虑、阵阵烦躁、强迫体位呈端坐呼吸、可大汗淋漓、说话不成句。

体征有呼气延长、三凹征、如喘鸣音不响则表示痉挛或分泌物堵塞严重，是濒死的表现，比喘鸣音响者更为严重。

血气分析有低氧血症及二氧化碳潴留。

2.2脆性哮喘是一类相对罕见的、严重的、发病凶险的哮喘。

由于其症状与其他哮喘的表现有很大差异，1977年提出此为一种特定类型的哮喘。

脆性（britte）意思是病情变化快（干脆）病情重（脆弱）二方面的内容。

它又分为2种。

2.2.1Ⅰ型脆性哮喘临床特征通常以患者对常规哮喘治疗的反应性和每日PEF变异率作为指标进行判断。

吸足量ICS+LABA；足量的全身使用糖皮质激素和反复吸人SABA，病情仍不能控制，症状依然反复发作，PEF变异率持续增高，诊断I型脆性哮喘除症状外，必须具备以下二个指标：

①每日的PEF变异率在40％以上；②每周或每月PEF变异率>40％的天数要超过一半（即每周要超过4d，每个月要超过16d）。

这二点是诊断依据，也是临床特征。

I型脆性哮喘女性>男性，约4:

1，年龄通常在15～55岁。

2.2.2Ⅱ型脆性哮喘Ⅱ脆性哮喘的的临床特征为突然发生严重哮喘的发作，①在哮喘控制良好症状平稳情况下，在数分钟内突然急性发作，病情可重到危及生命；②发作期间有意识障碍或意识丧失。

但此型哮喘发病虽然可很凶猛，但病情缓解好转也可很快。

男女比例无特殊。

根据以上分型和诊断指标，峰流速的测定检测及计算其变异率是非常重要的。

危重度哮喘并不都符合脆性哮喘的诊断标准，而脆性哮喘皆是危重度哮喘。

2.3致死性哮喘致死性哮喘是指可导致死亡的极其严重的哮喘。

可见于已明确为中度或重度哮喘患者某次急性发作时，但也有可发生在轻度或甚至从来未诊断有哮喘的患者。

临床表现一般有上述重症哮喘的表现外，还存在①有需要气管插管的呼吸衰竭；②有呼吸性酸中毒；③病史中有在长期口服皮质激素仍因哮喘发作住院史2次以上；④有过哮喘并发症如纵隔气肿或气胸；⑤病史中病情恶化进展速度存在明显个体差异，临床分2种类型。

2.3.1致死性哮喘I型（缓发持续型）占致死性哮喘70％，常有哮喘控制很差病史，对常规治疗效果不佳，长时间处于哮喘状态不能缓解，或低感知呈现自觉症状不重，耐受性强，导致患儿家长和医师低估病情严重性。

β2-受体激动剂的反应差，须大剂量静脉注射糖皮质激素，治疗的反应也较缓慢。

往往须较长时间的机械通气或肺泡灌洗。

2.3.2致死性哮喘Ⅱ型（特发激进型）较少见，发作前，哮喘症状似乎轻微，由于气道高反应引起支气管痉挛重，症状发生数小时，甚至仅数分钟就很快恶化到呼吸停止。

此类患者气道炎症不明显，所以支气管扩张剂效果良好，支气管痉挛可较快缓解。

即使使用机械通气，在短期（1～2d）内即能拔管。

2.4难治性哮喘的诊断首先要明确患儿是否确定是支气管哮喘；所表现的严重症状是否能得到合理的解释；治疗情况；有无与哮喘密切相关疾病情况；先从常见的原因着手调查，再调查少见的有无皮质激素抵抗等，以证实或否定是否是哮喘，是否属难治，诊断步骤如下。

2.4.1详细了解病吏，明确是否确实是支气管哮喘，寻找诊断依据，并使临床所表现的严重症状，得到合理的解答。

许多家长不愿意承认孩子有哮喘，往往说以往只有肺炎、支气管炎，或说感冒后喉部有痰，呼噜噜。

看以往病史记录，寻找病史中有无喘鸣音或哮鸣音记录非常重要，不少病史，已多次记录肺部听诊闻喘鸣、哮鸣，但仍反反复复诊断喘支、喘肺。

延误诊断导致抗炎治疗的延误，反反复复行抗生素的抗感染，而未抗炎症治疗，导致哮喘的“难治”在目前是较常见的。

也要想到，在以往“无明确哮喘史”或只有轻的“咳嗽感冒”，患儿可以以重症“难治”来就诊。

另外要注意有无精神因素、心理原因，这种难治性哮喘，不解决心理因素，按常规治疗确实非常难治。

2.4.2详细了解以往治疗情况，特别注意用什么方法来解痉，有无反复长期应用β2-受体激动剂的病史；是否得到抗炎治疗。

家长及以往医生是否知道及接受全球统一的哮喘防治方案？

是每次发病给静点抗生素、地塞米松、氨茶碱，还是在缓解期给予抗炎治疗?

家长是否愿意接受?

现在很多家长甚至是医生有激素恐惧症是不罕见的，结果导致激素应用不规范（应用不及时，用量不足，表现起始剂量就不足，时间不够，太早减量，太快停用等）延误治疗时机，使哮喘反反复复得到控制迁延成“难治”，有此病史诊断成立。

2.4.3如果已及时诊断，也已及时给予抗炎治疗，就须检查治疗是否到位，特别是吸入疗法，操作是否正确，药物是否真的吸人，如找到原因则诊断就明确。

2.5在病史分析中有些症状很难用哮喘单一来解释时，须作必要的实验室检查以助诊断及鉴别诊断。

2.5.1如患儿咳嗽“喘”以早晨起床为主或入睡体位改变时咳，呈阵发性很重，有呼呼“喘”，痰不易排出，但半夜不咳，早上咳后可半天、一天不咳。

而病史记录中却只有干罗音，呼吸音粗，这种病史不符合哮喘的咳嗽，哮喘的咳嗽先以夜咳喘为先，往往先半夜咳有点喘而不是晨起或体位改变时咳。

也不会久咳几个月，医生始终未能闻及喘鸣，此时应该想到有无鼻窦炎，应该作有关检查，请五官科会诊，摄X线片，最好作鼻窦位CT可明显诊断。

咽后壁有无滤泡增生是一重要体征，如能见咽后壁滤泡肿大排列似鹅卵石征，则是一特征性体征、有助诊断。

但并非所有的副鼻窦炎患儿皆100％有此症。

副鼻窦位压痛体征在儿童亦较少见

2.5.2病史中有夜间腹痛及哮喘发作，有上脘区胃部不适胸骨后隐痛又有长期应用氨茶碱或口服皮质激素史者，要高度注意有无胃食道反流（GERO）。

诊断胃食道反流的依据如下。

（1）有典型的GERD症状：

上腹灼热，胸骨后疼痛，夜腹痛，喘等。

（2）诊断性治疗：

用质子泵抑制剂试验，如奥美拉唑10mg×7g，患儿症状明显减轻或消失，提示有明显的酸相关疾病，有助GERD的诊断。

有可能最好作钡餐，以除外胃十二指肠球部溃疡则更妥。

（3）胃镜检查：

可发现食道黏膜充血、糜烂或溃疡等病理改变。

（4）动力诊断依据：

根据食管24hpH监测的有关参数测算胃酸反流计分，<15分为阴性。

15～50分为轻度GERD，51～100分为中度，大于100分为重度。

4项诊断依据中具备1、2项。

可临床诊断为GERD；具备1、3或1、4项则可确诊为GEED。

在儿科中，病史的详细讯问，必要时诊断性治疗，比做胃镜及食道pH监测更为重要，也更实用。

有条件则作食管PH监测比作胃镜更有价值。

2.5.3哮喘诊断明确，治疗规范，仍未能良好控制，又无R/S或GERD，有感染征象者，要寻找有无潜在感染，特别是衣原体、支原体感染，可查血清lgM抗体，IgG抗体；查分泌物的PCR等，以助明确有无潜在合并感染。

2.6几种特殊类型的难治性哮喘的诊断

2.6.1激素抵抗性哮喘的诊断真正的原发性激素抵抗性哮喘甚少，约占所有哮喘患者的5％以下。

在确诊是否是激素抵抗性哮喘之前，应当排除一些与激素抵抗有关的情况，因为到目前为止，发病机制中虽已了解到该型患儿的免疫效应细胞全方位的对激素反应是异常外，尚没有单独一项实验室检查，可以用来明确诊断是否是激素抵抗，激素抵抗性哮喘是一临床诊断。

因此首先要从临床上排除与激素抵抗有关的情况，如①是否能确诊支气管哮喘；②治疗是否足够，包括适当的剂量，给药途径是否正确，装置是否合适，用药是否到位；③特别是依从性差，患者不遵从医嘱，常会误诊为对糖皮质激素抵抗；④对病程长的患儿还须考虑有无气道重塑问题，在成人要注意有无COPD引起的可逆气道阻塞，以及表现为哮喘症状的其他疾病如心源性哮喘等；⑤排除了潜在的哮喘加重因素如环境中是否持续存在着变应原，GERD、R/S、呼吸道病毒感染；⑥排除肺功能本身的异常。

激素抵抗性哮喘的诊断依据：

首先临床上已排除上述6种问题，表现有：

持续呼吸道症状、夜间咳喘发作加重、慢性气流受限（FEV1<70％预计值）；短期大糖皮质激素口服（成人泼尼松每日40mg以上，儿童每日1～2mg／kg）2～14d后疗效差，肺功能比服药前改善不超过15％者，即属激素抵抗性哮喘。

2.6.2β2-受体抗体或β2-受体下调所致难治性哮喘的诊断，现我们也只是临床诊断。

虽1980年范氏已从患者血清中测到β2-受体抗体，1991年瓦氏也证实轻中重不同病情哮喘患者中有不同比例的β2-自身抗体存在，但至今尚无可用在临床上明确诊断的实验项目。

诊断只是临床上用β2-受体激动剂效疗不佳，甚至引起支气管反常痉挛时，疑为β2-受体有问题。

如病史中有长期用β2-受体激动剂而不吸皮质激素史；有开始用β2-受体激动剂时，临床效果佳，而后用原剂量无效，须加大剂量才有效，停用一段时间再用时又有效者，疑受体下调。

如开始用有效但不佳而后即使停药，或加大剂量仍效果不佳者，疑为自身抗体性难治性哮喘。

目前在解除支气管痉挛的药物中，β2-受体激动剂的疗效，快于优于茶碱及其它解痉药，为解除支气管痉挛的首选药物。

对β2-受体激动剂效果不好的患者，治疗上特别困难，是真正的难题。