厄洛替尼 特罗凯.docx

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厄洛替尼特罗凯

埃罗替尼（厄洛替尼erlotinib特罗凯Tarceva）说明书part1

2007-07-1616:

07

由Roche（罗氏）、Genentech（基因泰克）及OSIPharmaceuticals公司联合开发，属喹唑啉类化合物，是人Ⅰ型表皮生长因子受体（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。

【药理作用】

作用机制

尚未完全明确。

厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。

对其它酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。

EGFR表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。

【毒理研究】

未检测厄洛替尼的致癌作用。

在一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。

不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。

当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（每日150mg的AUC）3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。

器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（根据AUC）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。

但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的厄洛替尼（根据mg/㎡计算相当于临床剂量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。

家兔和大鼠中未观察到致畸作用。

【药代动力学】

以下资料来自国外临床研究。

口服后大约60%吸收，与食物同服生物利用度明显提高到几乎100%。

半衰期约为36小时，主要通过CYP3A4代谢清除，另有小部分通过CYP1A2代谢。

吸收和分布

口服150mg剂量时的生物利用度大约为60%，用药后4小时达到血浆峰浓度。

吸收后约93%与白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）结合。

表观分布容积为232升。

代谢和清除

体外细胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代谢。

口服100mg剂量后，可以回收到91%的药物，其中在粪便中为83%（1%剂量为原形），尿液中为8%（0.3%剂量为原形）。

591例服用单剂厄洛替尼的人群药代动力学分析表明中位半衰期为36.2小时。

因此达到稳态血浆浓度需要7～8天。

清除率与年龄之间无明显相关性。

吸烟者厄洛替尼的清除率增高24%。

特殊人群

肝功能异常患者

主要在肝脏清除。

目前无肝功能异常或肝脏转移对厄洛替尼药代动力学影响的资料。

肾功能异常患者

单剂给药后尿中分泌少于9%。

在肾功能异常的患者中未进行临床试验。

相互作用

主要通过CYP3A4代谢，因此推测CYP3A4的抑制剂会使其暴露增加。

与CYP3A4的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的AUC提高了2/3（见【药物相互作用】、【用法用量】中的剂量调整部分）。

治疗前使用或者同时使用CYP3A4诱导剂利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同时使厄洛替尼的AUC下降2/3（见【药物相互作用】和【用法用量】中的剂量调整部分）。

在一项Ⅰb期临床试验中，吉西他滨和厄洛替尼的药代动力学没有发生显著的相互影

适应症】

可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。

BR.21研究结果显示，与安慰剂相比，特罗凯可显著改善NSCLC患者的总体生存率（HR=0.73，P=0.001）。

对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效目前仅有短期疗效资料（获益率70％以上），对生存期的影响尚待进一步观察。

两个多中心安慰剂对照随机的Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂＋紫杉醇；或者吉西他滨＋顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

【用法用量】

本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家临床试验药理基地或三级甲等医院使用。

厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。

持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。

剂量调整

患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估。

如果确诊是ILD（间质性肺病），则应停用厄洛替尼，并给予适当的治疗。

腹泻通常可用洛哌丁胺控制。

严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。

严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。

如果必须减量，厄洛替尼应该每次减少50mg。

（国内目前尚无100mg/片和50mg/片的规格）。

同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。

治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼AUC的2/3。

应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代治疗。

如果没有可替代的治疗，应考虑高于150mg的厄洛替尼的剂量。

如果厄洛替尼的剂量上调了，则停止利福平或其它诱导剂时剂量应减少。

其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草，如果可能也应避免使用这些药物。

厄洛替尼的清除在肝脏代谢和胆道分泌。

因此厄洛替尼应慎用于肝脏功能障碍的患者。

如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼减量或暂停。

【不良反应】

安全性资料来自国外856例厄洛替尼单药治疗的癌症患者，308例接受厄洛替尼100或150mg联合吉西他滨治疗胰腺癌的患者，和1228例厄洛替尼与化疗同时治疗的患者。

服用厄洛替尼治疗NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良事件，包括致命的事件。

非小细胞肺癌（NSCLC）

表1总结了根据NCI-CTC（第2版）分级方法对试验中接受150mg厄洛替尼单药治疗的NSCLC患者不计原因、发生率至少为10%的、且厄洛替尼组发生率高于安慰剂组至少3%的不良事件。

厄洛替尼150mg单药使用最常见的不良反应是皮疹和腹泻。

厄洛替尼治疗的患者3/4度的皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。

厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。

分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。

出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。

在厄洛替尼150mg单药治疗的NSCLC患者中可观察到肝功能检查异常（包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和胆红素升高）。

升高主要为一过性或与肝脏转移有关。

厄洛替尼和安慰剂治疗患者出现2度ALT升高（>2.5～5.0倍正常上限）分别为4%和<1%。

厄洛替尼治疗患者中未出现3度ALT升高（>5.0～20.0倍正常上限）。

肝功能异常严重时要考虑剂量减量或暂停治疗。

【注意事项】

警告

肺毒性

因NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。

在随机单药治疗NSCLC试验中，间质性肺病样事件的发生率（0.8%）在厄洛替尼组和安慰剂组一样。

所有试验中（包括无对照组试验和有同时化疗的试验）共4900例厄洛替尼治疗患者总的发生率约为0.7%。

怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征和肺浸润。

症状可在服用厄洛替尼后5天到9月以上（中位39天）出现。

大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。

一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗。

一旦确诊是ILD（间质性肺病），如果必要则停止厄洛替尼治疗，并给予适当的治疗。

肝脏毒性

服用厄洛替尼的患者可出现无症状肝脏转氨酶升高。

因此应考虑定期检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶）。

如果肝功能严重异常应考虑减量或暂时停用。

肝功能异常患者

离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除。

因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加。

国际标准化比升高和出血可能

临床试验中报告了国际标准化比（INR）升高和少见的出血事件，包括胃肠道出血和非胃肠道出血，一些和同时使用了华法令有关。

服用华法令或其它双香豆素类抗凝药的患者应定期监测凝血酶原时间或INR。

【孕妇及哺乳妇女用药】

妊娠D类

未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分、对照性研究。

生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠。

在治疗期间和治疗完成后至少2周应充分避孕。

只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。

如果妊娠期间使用厄洛替尼，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。

不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。

因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳。

【老年患者用药】

年轻或老年患者之间未见有意义的安全性和药代动力学差异。

因此推荐对老年患者不需要剂量调整。

【药物相互作用】

与CYP3A4抑制剂酮康唑联合应用可以增加厄洛替尼的AUC2/3。

与厄洛替尼同时处方或服用酮康唑和其它强的CYP3A4抑制剂，如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素（TAO）和伏立康唑等药物时应慎重。

治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可使厄洛替尼的AUC下降2/3。

应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代治疗。

如果没有可替代的治疗，对NSCLC患者应考虑高于150mg的厄洛替尼的剂量。

对胰腺癌患者应考虑高于100mg的厄洛替尼剂量。

如果厄洛替尼的剂量上调了，则停止利福平或其它诱导剂时剂量应减少。

其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草。

【药物过量】

健康受试者中单次口服剂量1000mg和癌症患者单次口服1600mg能够耐受。

健康受试者每天两次200mg剂量仅数天的耐受性很差。

根据这些试验的资料，超过每天150mg的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件（如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高）。

怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。

【规格】

⑴25毫克⑵100毫克⑶150毫克（目前国内仅有该规格）

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关于特罗凯的常见问题：

特罗凯单药治疗标准疗法失败的晚期非小细胞肺癌患者：

BR.21研究