成人慢性粒细胞白血病诊疗规范版.docx
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成人慢性粒细胞白血病诊疗规范版
成人慢性粒细胞白血病诊疗标准（2022年版）
—、概述
慢性髓性白血病〔CML,常称为慢性粒细胞白血病）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。
95%以上的患者具有Ph染色体，全部的CML都有BCR和ABL1基因重排。
以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为一线医治药物使CML患者的10年生存率达85%〜90%,尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI一线医治CML能够获得更快更深的分子学反响，亦成为CML患者的一线医治药物选择。
TKI医治获得延续稳定的深度分子学反响超过2年以上的患者，局部能够获得长期的无医治缓解〔TFR,treatmentfreeremission,）,即功能性治愈。
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾经是CML的一线医治方案，但供者X、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用，逐渐成为TKI医治失败或不耐受后的二线甚至三线医治选择。
在CML的医治中应该在详细评估患者的全面情况后，向其推举优先医治药物选择，参考患者的医治意愿，进行下一步医治。
二、诊断技术和应用
〔一〕高危人群的监测筛查
CML约占成人白血病的15%,全球年发病率约为
因。
2.CML与其他骨髓增殖性肿瘤鉴别
慢性粒细胞白血病与真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化及原发性血小板增多症同属于骨髓增殖性肿瘤范畴。
在其发病过程及临床表现方面有着相似的临床特征，且可以相互转化。
真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现，伴有红细胞增多所致高粘血症，并多有脾肿大等临床表现；白细胞轻度增多，但一般不超过50x109/L；血小板也有轻度增加，红细胞容量明显超过正常值。
N-ALP高，Ph染色体或bcr/abl融合基因为阴性,95%患者检测到JAK2V617F突变。
原发性血小板增多症以血小板增多为主〔＞450x109/L）同时伴有血小板功能异常。
白细胞轻度增多，多在50x109/L以下；嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞不增多。
脾脏轻度肿大，中性粒细胞碱性磷酸酶增高，无Ph染色体或bcr/abl融合基因，约50%患者检测到JAK2V617F突变。
原发性骨髓纤维化时患者多有贫血，脾多肿大且肿大程度与白细胞数不成比例，即脾肿大显著而白细胞仅轻度增多，或因脾功能亢进白细胞反而减少。
外周血中易见稚嫩粒细胞及有核红细胞，原始细胞及各阶段幼粒细胞甚至比骨髓中的比例还要多。
成熟红细胞形态显著异常，有泪滴样改变或月牙形及盔甲形等。
骨髓活检有确诊价值。
无Ph染色体或bcr/abl融合基因，约50%患者检测到JAK2V617F突变。
3.CML与其他慢性白血病鉴别
CML还应与慢性中性粒细胞白血病〔CNL）、慢性嗜酸性粒细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病〔CMML）、不典型CML相鉴别。
CNL少见，病情进展缓慢，白细胞增高以成熟中性粒细胞为主，N-ALP增高，无Ph染色体或BCR-ABL融合基因，且极少发生急性变。
嗜酸、嗜碱性粒细胞白血病分别以各阶段嗜酸性或嗜碱性粒细胞增多为主要表现，且伴有嗜酸、嗜碱细胞形态异常。
CML急变期或加速期可发生嗜碱性粒细胞比例增多，假设CML发生嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞急性变时，嗜酸或嗜碱性粒细胞比例应超过30%,且各阶段中幼粒、嗜酸粒或嗜碱性粒细胞比例增多，并伴有原始粒细胞和早幼粒细胞增多。
CMML、不典型CML目前归类于骨髓增殖性肿瘤/骨髓增生异常综合征的范畴，但其临床特点及骨髓象极似CML,CMML除具有单核细胞增多的特点外，CMML及不典型CML无Ph染色体或BCR-ABL融合基因。
4.其他
CML的脾肿大还应与肝硬化、血吸虫病、黑热病、霍奇金病、肝糖原累积病等引起的脾大相鉴别。
CML合并脾梗死引起的左上腹剧痛应与相关急腹症相鉴别。
但由于本病有特别血象，鉴别并不困难。
（六）CML分期
1.慢性期
1外周血（PB）或骨髓（BM）中原始细胞＜10%o
2没有到达诊断加速期或急变期的标准。
2.加速期
1外周血（PB）或骨髓（BM）中原始细胞占10%〜19%。
2血中嗜碱细胞＞20%o
3与医治不相关的延续血小板减少（＜100x109/L）或增高
OlOOOx109/L）o
4克隆演变。
5进行性脾脏增大或WBC计数增高。
3.急变期
1外周血（PB）或骨髓（BM）中原始细胞＞20%o
2骨髓活检原始细胞集聚。
3髓外原始细胞浸润。
〔七〕CML预后分层
许多因素影响CML的慢性期及生存期。
目前常用的评分系统包含Sokal、Euro以及EUTOS〔表1）,均以临床特
点以及血液学指标作为预后评分因素。
目前无明确数据推断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方法，建议对高危的患者采纳更为积极的医治和监测。
表1CML-CP预后评分系统
Sokalscore
低危
中危
高危
=exp0.0116（年龄-43.4岁）]+0.0345（脾脏大小-7.51）+0.188（血小板/700]2-0.563）+0.0887〔原始细胞-2.1）
<0.8
>1.2
Euroscore
0.666〔年龄250岁）+（0.042x脾脏大小）+1.0956〔当血小板＞1500xl09/L+（0.0584x原始细胞数）+0.20399〔当嗜碱性粒细胞＞3%+（0.0413x嗜酸性粒细胞）X100
<780
781-148
0
>1480
EUTOSscore
脾脏大小x4+嗜碱性粒细胞x7
<87
>87
血小板计数〔xl09/L）,年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数，原始细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞为外周
血分类百分数。
全部数据应当在任何CML相关医治开始前获得。
四、医治
〔一〕新诊断CML-CP患者的初始医治：
CML医治经历了放疗、化疗、免疫医治、骨髓移植、分子靶向医治等一系列医治措施，疗效逐渐提高。
放疗、化疗以改善病症为主，无法改变CML自然病程。
二十世纪七十年代异基因造血干细胞移植使得CML可以治愈，但受年龄和供者的限制仅约三分之一患者有条件接受移植，并且移植物抗宿主病、感染、复发一直是制约移植疗效的三大难题。
二十世纪八十年代初干扰素的应用约可使10〜20%患者获得细胞遗传学完全缓解，以干扰素为根底的医治成为九十年代缺少移植条件的CML患者的医治首选。
二十世纪九十年代末酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼（Imatinibmesylate,IM）成功用于临床，成为CML医治的里程碑，CML的医治进入了分子靶向医治时代。
2022年国际上已公认伊马替尼是CML慢性期的一线医治,干扰素不再推举作为CML的主要医治选择，异基因移植退出CML—线医治。
随着二代、三代TKI的出现，CML—线医治TKI选择更多样，异基因造血干细胞移植也成为CML二、三线医治的选择。
依据患者的自身状况及预后分层采纳个体化的恰当医治方案是提高疗
效、延长患者生存期最根本有效方法。
1.酪氨酸激酶抑制剂医治
（1）一线TKI药物种类
目前国际指南推举新诊断CML慢性期患者的一线医治药物包含伊马替尼400mg/天，尼洛替尼600mg/天（300mg,2次/天），达沙替尼lOOmg/天。
获得中国SFDA批准的一线医治药物为伊马替尼和尼洛替尼。
三种药物一线医治的近期和远期疗效见表2。
表2三种一线TKI药物疗效比拟
试验
医治
Ccyr%
MMR%
EMR%
EFS/PFS%
OS%
长访间最随时
10年
0年
IRIS
伊马替尼
n=3（）4
83
93
80
83
11年
2年
5年
5年
DASISION
达沙替尼
n=259
86
76
84
85
91
5年
伊马替尼
n=260
82
64
84
86
90
ENESTnd
尼洛替尼
300mg
Bid,
n=282
87
77
91
95
92
6年
尼洛替尼400mgBid,n=281
85
77
89
97
96
伊马替尼
n=283
77
60
67
93
91
（2）如何选择一线医治药物
新诊断CML-CP医治选择多样，在标准监测和正确支持
医治情况下TKI耐受性良好。
伊马替尼、尼洛替尼的不良反响存在差异，因此患者的根底状况在药物选择上是重要的影响因素。
伊马替尼医治局部不良反响严峻影响生活质量，包含体重增加、疲乏无力、外周及眶周水肿、骨骼肌肉疼痛、恶心等。
多数为低级别轻度到中度，5-10%长期医治患者出现肌酊升高。
尼洛替尼医治导致局部患者血糖升高、脂肪酶升高，对于未得到有效操纵的糖尿病或胰腺炎病史患者，应当慎重处方尼洛替尼。
临床前研究显示尼洛替尼可能延长心电图的Q-T间期，因此尼洛替尼医治开始前检测心电图（Q.T间期），保证血钾、血镁在正常范围；尼洛替尼医治期间仍应监测心电图、血钾、血镁。
尼洛替尼应当空腹服用，防止进食尤其是高脂肪饮食后导致的尼洛替尼血药浓度增加。
尼洛替尼增加血管痉挛或血管堵塞性事件发生率，包含已报道的心肌堵塞、脑堵塞、外周动脉闭塞性疾病等。
ENESTnd研究随访6年数据显示，大约10%患者发生血管事件。
因此对于存在糖尿病、冠状动脉疾病、脑动脉血管疾病高风险因素的患者应慎重使用尼洛替尼作为一线医治，存在上述疾病史的患者防止使用尼洛替尼。
尼洛替尼每日2次空腹使用可能降低药物医治依从性。
尽管尼洛替尼在内的二代TKI早期医治反响显著优于伊马替尼，但目前研究并未显示二代TKI一线医治的长期生存
获益，可能与伊马替尼一线医治失败后二代、三代TKI甚至移植作为有效的挽救医治方案相关。
目前认为二代TKI的主要优势在于降低高危患者的疾病进展。
因此，对于高危患者可选择二代TKI作为初始医治选择。
二代TKI能够使更多患者获得稳定的深度分子学反响〔DMR）进而成功停止TKI医治获得TFR。
小于50岁的年轻患者因生存期长，考虑到终生服药带来的经济负担、低级别副反响对生活质量的影响，TFR成为这局部患者医治的目标。
相比伊马替尼，二代TKI的一线医治诱导DMR具有显著优势。
因此对年轻患者可优先考虑二代TKI一线医治。
对于老年患者，高质量的长期生存相比DMR和TFR显得更为重要。
（3）医治反响监测
医治期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反响，定期评估患者TKI医治耐受性，参照中国CML诊疗指南〔2022）推举反响标准〔表3）进行医治反响评估〔表4）o早期的分子学反响（EMR）至关重要，特别是TKI医治三个月的BCR-ABL水平。
临床医治反响包含最正确反响、医治失败以及警告。
血液学、细胞遗传学以及分子学监测参照表5进行。
分子学反响评估采纳外周血检测BCR-ABL1转录本水平，建议使用BCR-ABLIS来反映BCR-ABL（P210）转录本水平以正确评价患者疗效。
建议实验室在检测体系稳定后尽早获得有效的转换系数（CF）以转换BCR-ABL%并通过
定评估即室间质控样品比对校正来保证CF延续Xo此外，
CF仅适用于具有P210型BCR-ABL、转换后
BCR-ABLIS<10%CML患者的转换。
表3医治反响的定义
血液学反响（HR）
细胞遗传学反响（CyR）
分子学反响（MR）
完全
（CHR
）
•血小板计数：
<450x109/L
•白细胞计
数:
<10x109/L
•外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞<5%
•无疾病的病症、体征，可触及的脾肿大已消逝
完全
CCyR
Ph+0%
主要分子
学反响
MMR
BCR-ABLl（IS）<0.1%
（ABL1转录本>10000）
局部
PCyR
Ph+
1%-35%
分子学反
响MR4
BCR-ABLl（IS）<0.01%
（ABL1转录本>10000）
次要
mCyR
Ph+
36%-65%
分子学反
响MR4.5
BCR-ABLl（IS）<0.0032%
（ABL1转录本>32022）
微小
miniCyR
Ph+
66%-95%
分子学反
响MR5
BCR-ABLl（IS）<0.001%
（ABL1转录本>100000）
无
Ph+>95%
分子学无法检测
UMRD
在可扩增ABL1转录本水平下
无法检测到BCR-ABL1转录本
表4一线TKI医治CML-CP患者医治反响评价标准
时间
最正确反响
警告
失败
3月
到达CHR根底上
-至少到达
PCyR
（Ph+<35%）
-BCR-ABL,S<
10%
到达CHR根底上
-未到达PCyR
（Ph+36%-95%）
-BCR-ABLIS>
10%
-未到达CHR
-无任何CyR（Ph+>
95%）
6月
・至少到达
CCyR,
-到达PCyR但未到达CCyR
-未到达PCyR
（Ph+>35%）
（Ph+=O）
-BCR-ABL,S
<1%
（Ph+1%-35%）
-BCR-ABL,S
1-10%
-BCR-ABLIS>10%
12月
-BCR-ABL,S<
0.1%
BCR-ABL,S>
0.1-1%
-未到达CCyR
（Ph+>0）
-BCR-ABL,S>1%
任何时间
稳定或到达
MMR
Ph=0,出现-7或
7q-（CCA/Ph-）
丧失CHR或CCyR或
MMR,出现伊马替尼或其他TKI耐药性突变，出现Ph染色体根底上其他克隆性染色体异常
（附注：
CHR:
完全血液学缓解；CyR:
细胞遗传学反响；PCyR:
局部细胞遗传学反响；CCyR:
完全细胞遗传学反响；MMR主要分子学反响；IS：
国际标准化。
）
表5TKI医治反响监测推举
血液学反响
细胞遗传学反响
分子学反响
激酶突变分析
监测频率
•每1・2周进行
—次，直至确
认到达CHR•随后每3个月
进行一次，除非有特别要求
•初诊、TKI医治3、6、12个月进行一次，获得CCyR后每12-18月监测1次
.未到达最正确疗效的患者应当强化监测频率
•每3个月进行一次直至获得稳定MMR后可3-6月一次
•未到达最正确疗效的患者应当强化检测频率•转录本水平明显升高并丧失MMR时应尽早复查
•进展期患者TKI
医治前
•未达最正确反
响或病情进展时
监测方法
•全血细胞计数
（CBC）和外周
血分类
•骨髓细胞遗传学分析
•荧光原位杂交
（FISH）
•定量聚合酶链反响
（QPCR）检测BCR-ABL
转录本水平（国际标准化
IS）
聚合酶链反响扩
增BCR-ABL转
录本后测序
〔二〕CML-CP患者一线TKI医治不中意患者策略调
〔1.6〜2）/10万人。
我国年发病率为（0.36-0.55）/10万人。
随着年龄增加，CML发病率有逐渐升高的趋势。
美国低于20岁人群年发病率大约0.2/10万，80〜90岁人群年发生率增加至10/10万，中位发病年龄67岁；欧洲患者中位年龄为60岁。
中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄45〜50岁。
CML致病的病因比拟复杂，较为公认的因素是电离辐射，暴露于辐射的人群有较高的CML发病率。
没有证据说明其他因素与CML的相关性。
〔二〕临床表现
1.病症
CML起病缓慢，其自然病程包含慢性期、加速期及急变期。
70%患者是在病症出现之前方去就诊并得以诊断。
局部患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发觉血液异常。
90-95%的患者初诊时为慢性期。
慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的病症。
包含疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。
早期一般无出血病症，后期约有30%患者表现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。
女性可有月经过多。
颅内出血少见。
出血原因与血小板减低〔少见）或血小板功能异常有关。
少数患者出现血小板及白细胞显著
医治失败以及警告的患者在评价医治依从性、患者的药物耐受性、合并用药的根底上及时行bcr/abl激酶区突变检测，适时更换其他TKI〔表6）。
二线TKI选择可参照如下原则：
1.应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反响以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶突变类型选择。
2.参照BCR-ABL激酶突变类型：
目前以下7种类型突变对于达沙替尼或尼洛替尼选择具有较为明确的指导意义。
（1）T315I：
二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的医治方案。
（2）F317L/V/I/C,V299L,T315A：
采纳尼洛替尼医治更易获得临床疗效。
〔3）Y253H,E255K/V,F359C/V/I：
采纳达沙替尼医治更易获得临床疗效
二线TKI医治患者反响评估参照表7进行。
二代TKI医治失败的患者可考虑行异基因干细胞移植。
一再、长期的TKI医治中断以及患者服药依从性差的问题可能导致不良临床结果，一线TKI耐受不佳的患者应及时更换TKI。
良好服药依从性教育以及严密监测对于获得最正确临床疗效非常重要。
表6—线TKI医治CML-CP患者医治调整策略
医治反响
评估
治疗方案调整
最正确医治反响
继续原方案医治
警告
1评价患者依从性
2评价药物相互作用
3BCR-ABL激酶突变分析
1更换其他TKI〔伊马替尼者可更换二代TKI,尼罗替尼医治者可更换达沙替尼）2继续原方案
3临床试验
4一线伊马替尼医治者可考虑提高剂量
医治失败
1评价患者依从性
2评价药物相互作用
3BCR-ABL激酶突变分析
1更换其他TKI〔伊马替尼者可更换二代TKI,尼罗替尼医治者可更换达沙替尼）
2SCT评估
3临床试验
不耐受
1更换其他TKI
2SCT评估
3临床试验
表7二线TKI医治CML-CP患者医治反响评价标准
时间
最正确反响
警告
失败
3月
-至少到达mCyR
（Ph+<65%）
-BCR-ABL,S<10%
-未到达mCyR
（Ph+66%-95%）
-BCR-ABL,S>10%
-无CHR
-无任何CyR（Ph+>95%）
-新发突变
6月
-至少到达PCyR,
（Ph+<35%）-BCR-ABL,S<10%
-到达mCyR但未到达
PCyR
（Ph+36%-65%）
-未到达mCyR
（Ph+>65%）
-BCR-ABL,$>10%
-新发突变
12月
-到达CCyR
-BCR-ABL,S<1%
-BCR-ABLIS1-10%
-到达PCyR（Ph+
1%-35%）
-未到达PCyR（Ph+>
35%）
-BCR-ABL,S>10%
-新发突变
任何时间
稳定或到达MMR
-Ph=0,出现一7或7q-
（CCA/Ph-）
-BCR-ABL,S>0.1%
丧失CHR或CcyR或PCyR或MMR,新发耐药性突变，出现Ph染色体根底上其他克隆性染色体异常
（附注：
CHR:
完全血液学缓解；CyR:
细胞遗传学反响；mCyR:
次要细胞遗传学反响；PCyR:
局部细胞遗传学反响；CCyR:
完全细胞遗传学反响；MMR主要分子学反响；IS：
国际标准化。
）
〔三〕新诊断CML.CP的其他医治：
因各种原因无法使用TKI医治的患者可考虑以下医治方案。
1.干扰素为根底的方案
在CML的TKI医治时代，干扰素为根底的医治方案逐渐成为二三线选择。
结合中国的实际情况，以下患者可考虑干扰素为根底的方案：
TKI耐药、不耐受且不适宜SCT的CML慢性期患者；各种原因临时无法应用TKI医治的或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。
2.异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）
异基因干细胞移植依旧是CML医治的重要手段，尤其是TKI耐药以及进展期患者。
在TKI医治时代移植不再是CML慢性期患者的一线医治选择，原则上对至少一种二代
TKI不耐受或耐药的患者考虑异基因干细胞移植。
因此Allo-SCT作为二线TKI医治失败后的三线的医治选择，目标人群包含①标准的伊马替尼医治失败的慢性期患者，可依据患者的年龄和意愿考虑行Allo-SCTo②医治任何时候出现ABL基因T315I突变的患者，首选Allo-SCTo③二代TKI医治反响欠佳、失败或不耐受的全部患者。
④更换二代TKI6个月后仍未获得主要遗传学反响者，其12个月获得MCyR以及长生存的可能性明显降低，应尽早考虑Allo-SCTo⑤加速期或急变期的患者。
〔四〕CML进展期患者医治
1.加速期医治：
参照患者既往医治史、根底疾病以及BCR-ABL激酶突变情况选择适宜的TKI,病情回复至慢性期者，可继续TKI医治，如果患者有适宜的造血干细胞供者X,可考虑行Allo-HSCTo存在T315I突变或二代TKI不敏感突变的患者应及早行Allo-SCTo有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
2.急变期医治：
参照患者既往医治史、根底疾病以及突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行Allo-SCTo有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
五、停止TKI医治
伊马替尼为代表的TKI医治显著改善了CML的预后，
是药物靶向医治人类恶性肿瘤的成功典范。
随着患者生存期的显著延长，越来越多的研究者开始关注长期TKI医治毒副反响对患者生活质量的影响，每日坚持用药对多数患者而言成为困难挑战，长期医治对国家和个人造成的经济负担。
停用TKI成为解决上述问题的最正确方法。
近年来一系列的临床研究证实局部获得延续深度分子学反响的患者能够完成相对持久的平安停药（TFRL
1.TFR可能性：
最早的停药研究是法国的pilot试验。
12例长期接受伊马替尼医治获得至少2年的完全分子学反响〔CMR）的患者尝试停药，中位随访7.5年（4.4-8.4年），50%的患者维持延续的分子学反响。
法国STIM试验入组100例伊马替尼医治获得CMR延续2年以上患者，停止伊马替尼医治12月TFR到达41%,累积60个月TFR高达39%oSTIM2临床试验显示停止伊马替尼医治24个月TFR为46%。
澳大利亚白血病与淋巴瘤协作组进行TWISTER试验24个月TFR为47.1%。
目前全球范围进行前瞻或回忆性停药试验数据显示，伊马替尼或二代TKI医治或DMR2年以上患者停止TKI医治后TFR在40-60%o
2.TFR停药标准：
目前的停药实验数据显示获得延续MR4/MR4.5以上分子学反响，并且延续超过2年是目前停药试验的前提条件，
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