奥美拉唑地合成与拆分9.docx

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奥美拉唑地合成与拆分9

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毕业论文

题目奥美拉唑的合成与拆分方法

院　（部）化学与工程学院

专业名称化学教育

姓　名宣德林学号201104021038

指导教师姓名舒燕职称讲师

奥美拉唑的合成与拆分方法

宣德林指导教师：

舒燕

（文山学院化学与工程学院化学教育专业663000）

【摘要】1.2,3,5-三甲基吡啶经氧代、硝化、在乙酐中重排、水解及氯代制得2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在甲醇钠作用下同时完成缩合、甲氧基化得到5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲硫基]-1H-苯并咪唑，最后氧化得到奥美拉唑。

综述了奥美拉唑对映体的合成及拆分方法。

【关键词】奥美拉唑；抗酸剂；溶出度；PH值；合成；

0前言

奥美拉唑是1988年问世的第一个质子泵抑制剂[1]，由瑞典AstraZeneca制药公司研制并在1988年以商品名洛赛克在瑞典首次上市，奥美拉挫的分子式为C17H19N3O3S,化学名为：

（R,S）5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶2-基-甲基氧硫基）苯并咪唑，别名洛赛克，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子抑制剂。

纯净的奥美拉唑为白色结晶或类白色结晶性粉末，溶于二甲基甲酰胺、甲醇，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，难溶于水，熔点为147～150℃奥美拉唑呈弱碱性，在水溶液中和强酸中不稳定，在pH值为7～9的条件下化学稳定性好。

应低温避光保存。

用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。

结构式如图1所示，从结构上可以看出，由苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成。

因亚砜上的硫有手性,具有光学活性,要用其外消旋体。

具有一个手性原子，存在一对对映体，即R-奥美拉唑，S-奥美拉唑。

对这两个对映体的研究发现，S-奥美拉唑，即埃索美拉唑，在药代动力学性质、抑酸活性和安全问题等方面全部超越奥美拉挫。

图1奥美拉唑结构式

1奥美拉唑的药用作用

奥美拉唑通过强大的抑制胃酸分泌作用对消化性溃疡的治疗产生划时代的影响，是迄今为止治疗胃与十二指肠溃疡最为有效的药物。

近年随着临床研究的逐步深入，其用途亦不断拓宽，目前尚可用于治疗下列疾病：

用于治疗包括消化性溃疡、消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。

食管反流病应，NSAIDs相关的上消化道疾病和幽门杆菌的根除，全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎，亦常用于预防重症疾病（如：

脑出血、严重创伤等）胃手术后预防再出血等。

1.1胃石症

胃石的形成系因空腹进食柿子、山楂等富含果胶、红鞣质、矢布醇等物质，在胃酸的作用下产生凝块，经胃的机械辗转形成团状滞留胃内所致，又称“毛粪石”。

轻者刺激损伤胃粘膜，引起局部糜烂发炎，进而诱发溃疡、出血或穿孔，有时还引起幽门梗阻，经急诊手术取出方可治愈。

基于奥美拉唑抑酸作用强而持久，治疗胃石症可使胃石松散，继而消失，溃疡愈合。

用法为每次20毫克，早晚各1次，口服。

快者4天内腹痛即可消失，一般用药2周胃石即可排出，溃疡愈合，经胃镜检查可证实疗效。

1.2顽固性呕吐

临床较多见，有时处理颇为棘手，其病因多为胃源性疾患和返流性食管炎。

近年发现应用各种止吐药物及对症处理后仍无效者加用或改用本剂效果较好。

用法为，晨起空腹服用，每日1次，每次20毫克。

如用2天仍无效者可增量至40-80毫克，分2次服。

难以口服者可以针剂20-40毫克肌注，每日2次。

除胃肠器质性梗阻引起者外，多数于2-4天内症状消失。

1.3重度溃疡性全结肠炎

本病以长期腹痛、粘液血便频繁发作、低热消瘦为特征，治疗十分棘手。

部分人应用肾上腺糖皮质激素有效，但不易撤除，用激素难以缓解者预后甚差。

全结肠切除虽能挽救患者的生命，但生活质量极差。

近年试用奥美拉唑静脉滴注（80毫克/天），经5-10天症状缓解后改为20毫克，每天2次口服，维持用药，效果较为满意。

1.4胃食管返流病

是指过多的胃、十二指肠内容物返流入食管引起烧心、泛酸、返食等症状，迁延发作，不易痊愈。

普通抗酸剂和西米替丁等H2受体拮抗剂对轻症有效，但前者作用短暂，需反复给药；后者久用易出现受体耐受，抑酸作用降低，使病情反复。

近年应用奥美拉唑每日1次（20毫克），服后即可迅速缓解症状并治愈食管炎。

目前国外追踪观察维持用药最长者已达11年，仍安全有效。

1.5防治非甾体抗炎药（NSAID）的胃肠道损害

标准剂量的H2受体拮抗剂常难以预防NSAID诱发的溃疡产生。

米索前列醇有效，但用后部分人有腹痛、腹泻等难以耐受的不良反应。

奥美拉唑可克服上列药物之不足，在应用NSAID的同时加用20-40毫克/天，4-8周溃疡愈合率为81%-95%。

老年病人、有溃疡病史或有严重疾病等对NSAID不能耐受者，预防性地同服本剂，可大大减轻或避免胃肠损害的发生。

1.6急性胰腺炎

急性胰腺炎是消化科最常见的急腹症，常于暴饮暴食后诱发。

近年认为，奥美拉唑可有效地、特异性地抑制基础胃酸的分泌以及应激状态和食管刺激引起的胃酸分泌，阻止胃酸引起的胰腺高分泌状态，减弱和消除胰腺的外分泌，对急性胰腺炎早期尤其是轻型病例，用后可较快痊愈。

方法为，在常规对症的基础上给予本品8毫克，每日1次，静脉滴注，疗程3-5天。

1.7Barrett食管

本病是指食管下段正常鳞状上皮被类似于胃肠柱状上皮取代易于癌变的一种病理状态。

过去一直缺乏有效的内服药物，近年以本品20毫克给药，每日2次，4周后减半维持，再用4周，100%有效，粘膜逆转率17.4%，须较久维持。

溃疡性食管炎：

据新近国外一多中心试验研究结果，奥美拉唑每日口服20毫克，对溃疡性或糜烂性食管炎4周治愈率达81%，8周时达95%，明显优于雷尼替丁等H2受体拮抗剂。

1.8急性重型颅脑损伤

本病是一种致残与致死率极高的突发性灾害性疾患，上消化道出血为其常见的并发症和致死原因，因此临床常于治疗原发病的同时积极防治并发症。

以往应用制酸剂、止血剂、H2受体拮抗剂、中药等效果欠佳，近年在综合治疗时佐用奥美拉唑40-80毫克/天，静滴，视病情给药1-3周，可使病死率由30%-50%降至1%-5%。

对高血压、脑血管疾病、烧伤、手术等引起的应激性消化道出血的防治也有十分满意的疗效。

2奥美拉唑的合成方法

2.1奥美拉唑的合成方法

奥美拉唑的合成方法较多[2]，大量合成奥美拉唑可利用Sharpless不对称氧化法来进行，以四异丙基氧钛等作为化剂，将奥美拉唑硫醚不对称氧化成埃索美拉唑，经过处理，ee值可达到100%；使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，可以得到奥美拉唑的单一对映体，但是这些方法需要专门的实验装置，过于繁琐。

常用2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酸肝中重排、碱性水解、氯化砜氯化、与2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚，最后氧化制得奥美拉唑。

对上述方法进行改进，可以在硝化制得2,3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物氧化后，不经甲氧基化反应，直接在乙酸肝中重排，在经盐酸水解得2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶（4），4与氯化砜反应得2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐（5），5和-2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑在甲醇钠参与下缩合成硫醚，同时4-硝基被甲氧基取代，得5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲硫基]-1H-苯并咪唑（6），优化反应条件为用28%甲醇钠为甲氧基取代剂，与5得摩尔比为4:

1，反应回流最后经氧化得奥美拉唑。

经改进后得其合成路线见图2。

图2奥美拉唑的合成路线图

2.2具体方法：

2.2.12,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物

（2）的合成

2,3,5-三甲基吡啶、磷钨酸加至250ml三颈瓶中，搅拌加热到90℃，缓慢滴加30％H2O2，滴加完毕，保温反应16h。

加入少量水合肼分解过量的H2O2，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液浓缩，得白色固体2[4]。

2.2.22,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物（3）的合成

向化合物2中缓慢加入浓硫酸，搅拌加热至90℃，滴加由浓硫酸与65％硝酸组成的混酸，1.5h滴毕，保温反应5h。

冷却至0℃，用乙酸乙酯萃取。

乙酸乙酯相倒入冰水中，加5％碳酸钠溶液调至中性，静置分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色固体3。

[5,6]

2.2.32-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶（4）的合成

化合物3和冰乙酸搅拌加热至90℃，缓慢滴加乙酸酐，滴完后，同温继续反应2h左右。

减压回收溶剂，剩余物冷却至60℃，加入15％盐酸（150ml），保温反应2h，加10％碳酸钠溶液调至pH=8，水层用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得白色粉末4[6]。

2.2.42-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐（5）的合成

化合物4和氯仿于室温缓慢滴加氯化亚砜，滴毕升温至50℃搅拌反应2h，减压回收过量的氯化亚砜及氯仿，加入甲苯，冷却至0℃，抽滤，滤饼用少量甲苯洗涤，烘干，得白色粉末5[5]。

2.2.55-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲硫基]-1H-苯并咪唑（6）的合成

适量的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑加至250ml三颈瓶中，再加入无水甲醇，搅拌加热至回流，缓慢加入28％甲醇钠，加毕继续回流反应4h，回收溶剂，剩余物中加入水，加盐酸调至pH为8～9，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，剩余物中加入丙酮,冷冻抽滤，得白色固体6[5]。

2.2.6奥美拉唑

（1）

化合物6和二氯甲烷用干冰冷却至–20℃以下，缓慢滴加间氯过氧苯甲酸和二氯甲烷的混合液，滴完后，在25～20℃条件下反应，加入碳酸钠的水溶液，搅拌3分钟后，让其静置分层，有机层用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物中加入乙腈，冰箱静置析晶，抽滤，得白色粉末状晶体1[5]。

3奥美拉唑的拆分方法

对于手性药物的拆分方法具有多样性，如结晶拆分、复合拆分和包和拆分、动力学拆分、动态拆分、色谱拆分等方法，对于不同的手性药物应选择不同的拆分方法和不同的拆分试剂。

但手性药物拆分研究中应用较多的气相色谱法（GC）、高效液相色谱法（HPLC）、高效毛细管电泳法（HPCE）和超临界流体色谱法（SFC）等。

对于奥美拉唑的拆分也有不同方法：

3.1包结拆分法

可以使用S-（-）-1,1'-联萘-2,2'-二酚的包结拆分法来拆分奥美拉唑得到埃索美拉唑及其镁盐，在奥美拉唑的拆分时，氨水可以换成其他的碱，如三乙胺，作用是使溶液保持一定的碱性，防止奥美拉唑在酸性条件下外消旋化。

林国强等人在<<手性药物研究与评价>>中曾表明道邓金根[7]等曾利用双羟基化合物成功的拆分了亚砜类化合物，但当用该双羟基化合物来拆分同样含有亚砜基团的奥美拉唑时，却未成功，后改用手性化合物联萘酚时才分别得到（S）-（-）和（R）-（+）奥美拉唑的对映体结构，结晶X射线衍射研究表明，结构中的亚砜基团上的氧原子和拆分剂中的游离羟基通过氢键的作用以1:

1的分子比例形成包结物结晶，而奥美拉唑分子结构中的亚砜上的氧原子易和另一个奥美拉唑分子中的苯并咪唑的N-H形成分子间氢键N-H…O=S,以二聚体的形式存在。

3.2高效液相色谱法（HPLC）

奥美拉唑其分子由苯并咪唑通过亚砜基连接吡啶环组成,内含手性硫原子,故存在S-（-）型和R-（+）型对映异构体,由于每个对映体分子与血浆蛋白的结合程度存在差异[9],（S）-奥美拉唑的疗效优于消旋体奥美拉唑[10]。

不少作者对奥美拉唑的高效液相色谱法拆分进行了研究。

将具有手性识别能力的大分子化合物,如牛血清蛋白[11]、纤维素酶、糖蛋白、卵粘蛋白[11]、纤维素三苯基氨基甲酸酯、多糖衍生物[8,11]等固定到硅胶担体上,拆分奥美拉唑及其相关的苯并咪唑类手性物质。

也有作者在流动相中添加各种血清蛋白[12],用手性流动相法拆分奥美拉唑。

这些方法中以直链淀粉三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）涂敷型固定相[10]（ChiralpakAD）分离效果最佳,分离因子达1.80。

Erlandsson等[13]用纤维素三苯基氨基甲酸酯（CTPC）涂敷型固定相,以异丙醇/正己烷/二乙胺（20/80/0.1,V/V/V）为流动相,对奥美拉唑有一定拆分效果,但保留时间长,分离度低。

但是用自制的纤维素三苯基氨基甲酸酯涂敷型固定相拆分奥美拉唑,采用乙醇/正己烷作为流动相,以得到最佳的拆分条件。

Erlandsson等[13]以异丙醇/正己烷/二乙胺（20/80/0.1,V/V/V）为流动相,流速为0.5mL/min,在200mm×4.6mmI.D.的CTPC手性柱上拆分奥美拉唑,两对映体的容量因子分别为8.3和10.0,分离因子和分离度分别为1.2和0.67。

但是王来来等[15]认为醇不仅与固定相的氨基甲酸酯基形成氢键,而且还会改变固定相手性空穴的立体环境,醇的结构不同,造成手性空穴的立体环境不同,从而影响对映体的分离。

异丙醇的支链结构对拆分效果可能有不利影响。

任其龙等[14]在相同的流动相组成和流速下,得出的结果与Erlandsson有一定差别，两对映体的容量因子kc1和kc2相对较大,分离因子和分辨率较好,色谱峰重叠较多。

当改用乙醇/正己烷为流动相时,kc1和kc2可减小至10以下,同时分离度可达1.60-2.0,两对映体分离良好，经实验总结得出:

流动相中的乙醇含量明显地影响着分离效果。

当乙醇含量从20%增至40%时,两对映体的容量因子急剧减小；当乙醇含量大于60%时,这种降低的趋势逐渐减缓;当流动相中极性组分乙醇含量增加时,流动相的极性也随之增加,表现为流动相的极性参数增大,流动相洗脱能力增强，溶质的容量因子因而下降。

另外极性参数对拆分效果也有一定的影响。

因两对映体的容量因子的相对变化不大,故分离因子变化不大。

但分离度随流动相极性增加而减小。

他们又经色谱谱图的分析,发现两对映体的洗脱时间和峰宽的差值均随流动相极性参数增加而减小,但洗脱时间的差值的减小幅度更大,故而表现为分离度降低。

将容量因子和分离度综合考虑,最终以乙醇/正己烷为40/60的流动相组成为最优。

不过Grieb等[16]曾报道,对碱性溶质,往流动相中添加适量二乙胺,可抑制氨丙基硅胶担体表面残存的硅羟基的非立体选择性吸附而增强固定相的手性识别能力。

加入二乙胺对拆分奥美拉唑有一定的影响。

其容量因子会随二乙胺加入量的增加而减小,但减小幅度不大,不能将手性物分离。

同时任其龙、杨亦文等人也考察过流动相流速对拆分效果的影响，当流动相为乙醇/正己烷（40/60,V/V）时,流动相流速对奥美拉唑拆分效果的影响。

当流速降低时,理论塔板数增加,理论塔板高度（HETP）减小,因而分离度增加。

在一般的实验条件下的流速可能均大于VanDeemter方程的最佳流速,但流速在0.4mL/min时已达到基线分离。

进一步降低流速,虽可增加分离度,但分析时间也同时增加。

综上述分析,采用乙醇/正己烷作流动相,涂敷型纤维素三苯基氨基甲酸酯固定相对奥美拉唑的拆分效果,优于异丙醇/正己烷体系,降低了溶质的容量因子的同时,也提高了分离因子和分离度。

当流动相为乙醇/正己烷（40/60,V/V）,流速为0.4mL/min时,拆分效果较为理想。

尽管流速小于0.4mL/min或乙醇含量进一步降低为20%时,分离度更大,但溶质保留时间长,分析速度慢。

4结语不是写致谢，是概括你论文的内容、总结，以及对相关技术的展望等

本设计在舒燕老师的悉心指导和严格要求下业已完成，根据奥美拉唑的结构与相关理化性质，及其药用作用，综述了其合成与拆分方法，参考文献后经改进得出奥美拉唑的合成路线，从课题选择奥美拉唑的合成与拆分方法，到奥美拉唑的药用作用、合成和拆分方法的综述、具体的版面设计和排版调试，都凝聚着舒老师的心血和汗水，在三年的学习和生活期间，也始终感受着导师的精心指导和无私的关怀，我受益匪浅。

在此向老师表示深的感谢和崇高的敬意。

不积跬步何以至千里，本设计能够顺利的完成，也归功于各位任课老师的认真负责，使我能够很好的掌握和运用专业知识，并在设计中得以体现。

正是有了他们的悉心帮助和支持，才使我的毕业论文工作顺利完成，在此向文山学院，化学与工程学院的全体老师表示由衷的谢意。

感谢他们三年来的辛勤栽培。

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指导教师评语：

指导教师（签名）：

2014年　月　日

院（部）审核意见：

院领导（印章）：

2014年　月　　日

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指导教师（签名）：

2014年　　月　　日