盐酸林可霉素工艺规程.docx

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盐酸林可霉素工艺规程

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执行日期

颁发部门：

[质量部]

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变更记载：

修订号批准日期执行日期

变更原因及目的：

新程序。

盐酸林克霉素（无菌粉）原料药生产工艺规程

目录

1、适用范围2

2、引用标准2

3、职责2

4、产品名称及剂型2

5、产品概述3

6、生产工艺流程图3

7、工艺过程4

8、物料规格、质量标准4

9、生产工艺和质量控制检查成品质量标准5

10、技术安全与防火7

11、综合利用与“三废”治理8

12、操作工时与生产周期8

13、劳动组织与岗位定员9

14、设备一览表及主要设备生产能力9

15、原材料、动力消耗定额和技术经济指标9

16、物料平衡10

1、适用范围

本规程规定了流感XXXXXXXXX生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容，经验证合格，符合GMP规范要求。

本工艺规程具有技术法规作用。

本工艺规程适用于流感XXXXXXXXX的生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。

2、引用标准

《中华人民共和国药典》2005年版（第三部）

《中国生物制品主要原辅材料质控标准》（2000年版）

《药品生产质量管理规范》（1998年修订）

《XXXXXXXXXX制造和检定规程》批准件

3、职责

起草：

生技部组织相关专业技术人员负责起草。

审批：

技术总监和质量总监审核，总经理批准。

执行：

各级生产质量管理人员及操作人员。

4、产品名称及剂型

4.1产品通用名称：

注射用盐酸林克霉素

汉语拼音：

YansuanLinkemeisu

商品名：

XXXXXXXXX

英文名称：

LincomycinHydrochloride

4.2剂型：

注射用无菌粉

5、产品概述

5.1定义、组成与用途

本品为链菌属链丝菌菌群生长时的产物，即一种林可胺类碱性抗生素。

主要通过抵制细菌的蛋白质合成而起作用。

本品适用于链球菌、肺炎球菌和金黄色葡萄球菌等敏感菌所引起的严重感染性疾病的治疗，也可用于青霉素过敏的或临床医师判定为青霉素药物不适用的感染性疾病的治疗。

本品可能导致抗生素所致的伪膜性肠炎的危险，医师在选择本药时就当考虑感染的情况是否有较低毒性药物适用的可能（如红霉素）。

林可霉素不宜用于轻微的细菌感染，也不用于病毒感染。

用于呼吸道感染、骨髓炎、胆道炎、败血症及关节软组织感染。

5.2性状：

本品为白色结晶性粉末；有微臭或特殊臭;味苦。

5.3规格：

本品规格为每瓶0.5ml。

每0.5ml含：

X1型≥15μg组分

X3型≥15μg组分

X型≥15μg组分

5.4包装规格：

0.5ml/瓶/小盒×10/中盒×10/大盒×6/件

5.5保存与效期：

保存于2～8℃暗处，严防冻结。

运输应在冷藏条件下进行。

自成品检定合格之日起有效期暂为一年。

6、生产工艺流程图

7、工艺过程

盐酸林可霉素的精制

投料：

盐酸林可霉素4kg

注射用水8kg

活性炭0.04kg

丙酮25kg

称取盐酸林克霉素原料4kg，投入到盛有60℃8L注射用水的反应缸中，开搅拌溶解，定容至10L加温至60℃，用分析纯HCL调PH4.2−±0.2，投入针用活性炭40g恒温60℃，搅拌脱色30分钟。

降至35℃，过滤脱碳，得脱碳液9.8L，再经过0.45um0.22um简式过滤器除菌，滤液经无菌管道输送到无菌室内的无菌洁净缸中，开冷却水降温，开搅拌，直至降温到10℃以下，缓慢流加30L经过0.45um0.22um简式过滤器过滤除菌的无菌丙酮，30分钟内完成。

10℃以下结晶10小时。

开搅拌，将结晶物搅匀，放入无菌抽滤缸过滤，真空度0.08−0.09Mpa。

待滤液被抽干，停真空，分两次加入2L无菌丙酮洗晶，再开真空抽30分钟，至抽干。

在无菌室取出林可霉素湿品，将湿品装入无菌室无菌双锥真空干燥机中进行烘干，控制条件40±2℃，真空度0.08−0.09Mpa，烘干时间10小时左右。

烘干后，在无菌室取出粉碎过筛（60目）混匀，得无菌成品约3.6kg,成品收率90%左右。

取样全检，成品采用复合膜包装，成品检查合格方供生产。

8、物料规格、质量标准

原辅材料质量标准表

原材料名称

质量标准及依据

企业标准编号

盐酸林可霉素

中国药典2005版

TS-QS-368-00

95%乙醇

中国药典2005版

TS-QS-316-02

丙酮

中国药典2005版

TS-QS-333-00

活性炭

中国药典2005版

TS-QS-304-01

工艺指标控制项目及质量指标控制项目

工艺指标控制项目

质量指标控制项目

合成

工艺

控制点

控制

项目

指标

监测

频率

工艺

控制点

控制项目

指标

监测频率

原辅料

品名、数量、厂家、及批号、外观

检验

报告单

投料前

审核

筒式滤芯

起泡点

合格

过滤前后

炭粉吸附

搅拌时间

30分钟

一次/批

筒式滤芯

起泡点试验

0.45μm≥0.25μm

0.22μm≥0.35μm

二次/批

脱炭粗滤

钛棒规格

1.0μm

一次/批

9、生产工艺和质量控制检查成品质量标准

9.1成品质量标准

成品质量标准表

项目

标准规定

性状

本品为白色或类白色结晶性粉末；微臭，味苦。

鉴别

（1）本品的红外光吸收图谱应与盐酸林可霉素对照品的图谱一致（糊法）；

（2）应与对照品溶液主峰的保留时间一致；

（3）应呈正反应。

检查

结晶性

应符合规定

酸度

3.0～5.5

澄清度与颜色

应符合规定

水分

≤6.0%

炽灼残渣

≤0.5%

细菌内毒素

应小于0.5Eu/mg

林可霉素B

应符合规定

有关物质

应符合规定

异常毒性

应符合规定

降压物质

应符合规定

无菌

应符合规定

可见异物

应符合规定

含量测定

按无水物计，含林可霉素（C18H34N2O6S）不得少于82.5%

9.2盐酸林可霉素成品质量检验方法

9.2.1性状

取少量于洁净的烧杯中在自然光下观察本品为白色结晶性粉末；有微臭或特殊臭；味苦。

本品在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶。

9.2.2鉴别

9.2.2.1本品依法检查（SOP-QC-008-00）所得的红外光吸收图谱应与对照品图谱一致。

9.2.2.2在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

9.2.2.3本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。

9.2.2.3.1取试品溶液，加稀硝酸使成酸性后，滴加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀；分离，沉淀加氨试液即溶解，再加稀硝酸酸化后，沉淀复生成。

9.2.2.3.2取供试品少量，置试管中，加等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓加热，即发生氯气，能使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色。

9.3检查

9.3.1结晶性：

取本品少许依法检查，应符合规定。

9.3.2酸度：

取本品0.10g，加水制成每1ml中含0.1g的溶液，依法测定（SOP-QC-011-01），pH值应为9.0～5.5。

9.3.3溶液的澄清度与颜色：

取本品5份，各2g，分别加水5ml使溶解，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液（SOP-QC-019-00）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色1号标准比色液（SOP-QC-020-01）比较，均不得更深。

9.3.4水分：

取本品，照水分测定法（SOP-QC-021-01）测定，含水分不得过6.0%。

9.3.5炽灼残渣：

依法检查（SOP-QC-018-01），不得过0.5%。

9.3.6细菌内毒素：

取本品，依法检查（SOP-QC-026-01），每1mg盐酸林可霉素含内毒素的量应小于0.5EU。

9.3.7林可霉素B：

照含量测定项下的方法测定，林可霉素B的峰面积不得过林可霉素与林可霉素B峰面积之和的5.0%。

9.3.8有关物质：

取本品，加流动相制成每1ml中含盐酸林可霉素12.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取5ml置100ml量瓶中，用水稀释到至刻度，摇匀，作为对照液。

照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20µl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%～25%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（5%）。

9.3.9异常毒性：

取本品，加氯化钠注射液制成每1ml含5mg的溶液，照异常毒性检查法（SOP-QC-041-01）检查，按静脉注射法给药，应符合规定。

9.3.10降压物质：

取本品，依法（SOP-QC-028-01）检查，剂量按猫体重每kg注射5mg，应符合规定。

9.3.11无菌：

取本品适量，依法检查（SOP-QC-025-01），应符合规定。

（无菌粉）

9.3.12可见异物：

取本品1g，加灭菌注射用水5ml，照（SOP-QC-084-01）检查，应符合规定。

9.4含量测定：

照高效液相色谱法（SOP-QC-007-01）测定。

9.4.1色谱条件与系统适用性试验：

用十八烷基键合硅胶为填充剂；0.05mol/L硼砂溶液（用85%磷酸溶液调节pH值至6.0）-甲醇（4：

6）为流动相；检测波长为214nm。

理论板数按林可霉素峰计算应不低于1500，林可霉素峰与林可霉素B峰的分离度不小于2.6。

林可霉素B峰为林可霉素峰的相对保留时间的0.5～0.7。

9.4.2测定法：

取本品约50mg，精密称定，置25ml量瓶中，用适量流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取盐酸林可霉素对照品适量，同法测定。

按外标法以峰面积计算供试品中C18H34N2O6S的含量。

9.4.3含量限度：

本品为6-（1-甲基－反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-6，8-二脱氧-D-赤式-a-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐一水合物。

按无水物计算，含林可可霉素（C18H34N2O6S）不得少于82.5%。

9.4.4计算公式

含量（%）=

，式中：

：

供试品峰面积；

：

对照品峰面积；

：

供试品称样量；

：

对照品称样量。

9.4.5相对误差范围：

两份平行试验结果的相对偏差不得超过0.5%。

相对偏差（%）=

10、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）

10.1技术安全

10.1.1必须坚持“安全第一、预防为主”的方针。

原料药安全生产包括防火安全（因为原料药生产所用的溶剂均为易燃品）、设备安全、用电安全、药品生产安全、用气安全等。

10.1.2凡装有电器、电源开关、闸刀、插座等地方，不得用水冲洗，以防漏电事故的发

生，原料药生产车间任何地方不得私自接电源。

10.1.3车间应建立安全生产制度，应配备专职安全员。

10.1.4车间一切酸碱溶液应有妥善存放区，溅于地面的酸碱及洗液等，应及时用水冲洗。

10.1.5非生产人员不得擅自开动设备，新工人应经过培训合格后方可上岗。

10.2防火安全

本工艺规程在生产中，处于溶剂挥发区内，劳动保护与安全防火十分重要，结合生产实际，严格按照所制定的相应SOP操作规程，从事生产。

10.3劳动保护

10.3.1劳动保护是生产所必备的防护措施，操作人员不得留长发，进入工序前应穿戴好工鞋、工衣、工帽及手套。

10.3.2配制和使用清洁液时要穿戴好防护眼镜、耐酸手套，以免烧伤手、眼睛、皮肤及衣服。

10.3.3各工序操作人员均应认真仔细操作，接近运行中的机械设备应保持一定距离，以免伤手及身体其他部位。

10.3.4各工序应按GMP要求，操作工每年应体检一次。

10.4环境工艺卫生

10.4.1原料药生产区除一般生产区外，生产过程中门窗应关闭，每周应用药物喷洒灭菌或药物熏蒸灭菌一次。

10.4.2原料药生产车间，每周应将所药物管道及器具用洗液浸泡后，再用纯化水或注射用水清洗干净，外包装材料应彻底清洁后才能进入原料药生产车间。

11、综合利用（包括辅助品回收的处理）与“三废”治理（包括“三废”排和标准）

11.1本产品溶剂可回收利用，主要是丙酮、乙醇，工艺过程中无废气产生，少量生产废水集中到污水处理场处理。

11.2丙酮、乙醇的回收

生产过程中的丙酮乙醇混合液，其回收方法是采用通用的回收塔回收，其结构为蒸馏釜、分馏塔、冷凝器及接收罐。

首先回收丙酮，控制条件是：

68℃左右，冷凝器的用饮用水温作冷却水，回收时间2—5小时（依据具体情况定），回收的丙酮应是无色澄明液体，纯度可达90%以上；其次回收乙醇，控制条件是：

76℃左右，回收的乙醇应是无色澄明液体，浓度可达90%以上。

11.3废水处理

生产过程中的废水集中到污水处理场进行处理，处理方法：

静止沉渣→分离沉淀的废渣→瀑气处理两天→厌氧发酵制沼气（5～7天）→沉淀去污泥→排放合格的水。

污水处理过程中产生的沼气可作绿色生态能源，污泥可作为有机肥料。

12、操作工时与生产周期

12.1精制工序：

10小时/批次；

12.2烘干工序：

10小/批次；

12.3粉碎分筛工序：

1小时/批次；

12.4包装工序：

1小时/批次；

以上合计总生产周期：

22小时/批次

13、劳动组织与岗位定员

13.1盐酸林可霉素生产线共8人

13.1.1合成工段（含溶剂回收）4人（轮班）

13.1.2精制、烘干、包装各2人

13.1.3机修1人

13.2车间人员共4人

13.2.1主任1人（兼设备管理员）

13.2.2工艺员1人（兼质量管理员）

13.2.3检验1人

13.2.4工衣清洗及卫生1人

合计定员：

共12名/班

14、设备一览表及主要设备生产能力

设备一览表及主要设备生产能力

设备名称

数量（台/套）

规格及型号

设备材质

反应罐

1

200升

不锈钢316

精制罐

1

200升

不锈钢316

真空浓缩罐

1

100升

不锈钢316

溶剂贮罐

2

100升

不锈钢316

脱热原罐

1

200升

不锈钢316

回收罐

2

100升

不锈钢316

双锥真空干燥器

1

100L

不锈钢316

真空泵

1

W-3

普通钢材

离心机

1

不锈钢316

15、原材料、动力消耗定额和技术经济指标：

（kg/kg产品）。

15.1原材料消耗定额

原材料消耗定额表

原材料名称

消耗定额

盐酸林可霉素

1.0kg

95%乙醇

2.06kg

丙酮

3.75kg

活性炭

45g

15.2动力消耗定额

动力消耗定额表

能耗名称

消耗定额

消耗总量

自来水

1.0M3/kg

200M3/月

电

52度/kg

6000度/月

蒸汽

0.2吨/kg

50吨/月

15.3技术经济指标

15.3.1 精制收率：

70-80%

15.3.2总收率：

70-80%

16、物料平衡（包括原料利用率的计算）

16.1优级品率=

16.2精制收率=

16.3总收率=