中国来氟喹诺酮类抗菌药物的研究进展.docx

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中国来氟喹诺酮类抗菌药物的研究进展

20世纪80年代以来，氟喹诺酮类药物的发展十分迅速，现已成为一大类广泛应用于临床的广谱、高效、低毒抗感染化学合成药物。

我国2003年以前该类药物的研发概况已有综述[1]。

本文对其后的研发进展进行总结，包括新上市的莫西沙星（moxifloxacin）、巴洛沙星（balofloxacin）、普卢利沙星（prulifloxacin）等合成工艺改进，以及新氟喹诺酮类活性化合物的合成及抗菌活性评价。

12003年以来的研发概况

巴洛沙星是日本中外制药株式会社与韩国Choongwae公司共同开发的氟喹诺酮类抗菌药，2002年11月首次在韩国上市。

本品对G+菌、G–菌以及厌氧菌具有广谱抗菌活性，用于治疗由细菌引起的各系统感染。

江苏豪森药业公司等在我国研制后，2007年获准上市。

本品的水溶性较差，只有口服剂型，抗菌谱与已上市的其它氟喹诺酮类药物相比无显著特点，市场前景并不十分看好。

普卢利沙星是日本新药公司和明治制果公司共同开发的氟喹诺酮类抗菌药，2002年12月在日本上市。

本品的最大特点是对包括耐药性不断增加的铜绿假单胞菌在内的G–菌具有较好的抗菌活性，主要用于治疗呼吸道感染和尿路感染。

南京白敬宇制药、成都倍特药业和江苏正大天晴药业等7家企业于2006年获准生产，预期临床应用前景良好。

甲磺酸帕珠沙星（pazufloxacinmesilate）是日本富山化学株式会社和日本三菱制药株式会社共同开发的注射用广谱氟喹诺酮类抗菌药，对各种耐药性葡萄球菌和铜绿假单胞菌具有良好的活性，2002年5月在日本上市。

2004年由湖南华纳大药业有限公司首先获准生产。

预计本品在我国抗感染化疗领域中的使用将逐步增加，但生产成本较高，售价较贵，市场份额很难与左氧氟沙星相匹敌。

另外两个具有优秀广谱抗菌活性的新氟喹诺酮类药物莫西沙星（moxifloxacin）和吉米沙星（gemifloxacin）因有关知识产权不能仿制，国内市场销售的制剂分别由北京拜耳医药保健品有限公司和广东丽珠集团独家代理销售。

2工艺改进

2.1莫西沙星

刘明亮等[2]对莫西沙星的合成工艺进行了以下改进：

（1）文献中是用1在乙酐中脱水后经乙醚处理，直接和苄胺于180℃下搅拌反应，最后在乙酐中脱水得到2，改为在1脱水后先蒸除溶媒，不经分离直接和等当量的苄胺在二噁烷中室温搅拌反应，最后在乙酐中环合得2，收率由62.7％提高到91.8％；

（2）文献制备3时是用2在乙二醇单乙醚中先后以Ru/C和Pd/C进行催化氢化，纯化后用LiAlH4还原，改为在THF中以单一的Pd/C催化氢化，无需纯化直接用LiAlH4还原得3，收率与文献相当；（3）将文献报道的3拆分后的萃取剂叔丁基甲基醚改为环己烷，收率由78.4％提高至89.4％；

（4）将文献报道的制备莫西沙星时用4与相应的母核羧酸直接缩合后经色谱柱纯化，改为用母核螯合物5与4缩合，最后水解得到莫西沙星。

改进后的总收率为43.3％（图1）。

2.2巴洛沙星

刘明亮等[3]首次报道了以γ-丁内酯为原料，依次经胺解、水解、与溴乙酸乙酯缩合、闭环、酯水解并脱羧、还原胺化和氢解脱苄等8步反应制得3-甲胺基哌啶（6）的合成路线（总收率为11.5％）。

6与螯合物5缩合后水解制得巴洛沙星（图2）。

上法中合成6的步骤多，总收率低，难以实现工业化。

王道林等[4]和刘之恺等[5]以3-氨基吡啶经甲酰化、酰胺基还原和吡啶环还原、成盐4步反应制得6的二乙酸盐（总收率为32％[4]）或6的二盐酸盐（总收率为44％[5]）。

袁胜群[6]以3-溴吡啶经与甲胺亲核取代和催化氢化2步反应制得6（总收率78％）（图3）。

2.3普卢利沙星

陈德俊等[7]改进了普卢利沙星重要中间体7的合成工艺：

（1）文献将9粗品先溶于乙酸乙酯，过滤，滤液蒸干后用正己烷重结晶，改为9粗品直接用石油醚重结晶，收率与文献相当；

（2）将文献9氯代反应的溶剂正己烷改为石油醚，考虑到10不稳定，故反应完成后蒸除过量的磺酰氯，不经重结晶直接环合；马淑涛等[8]将文献报道的7依次与哌嗪和侧链4-溴甲基-5-甲基-1,3-二噁环戊烯-2-酮缩合后水解制备普卢利沙星，改为将后两者先制成侧链化合物，再与7水解成的酸直接缩合，避免繁琐的柱色谱处理，操作简便。

程春生等[9,10]对普卢利沙星的另一合成路线进行工艺改进时（图5）发现，反应温度是影响由11制备12的关键因素，通过考察确定–10～–4℃为最佳反应温度，收率由70％提高至91.5％，同时可避免副产物的生成。

此外，14的后处理方法由硅胶柱色谱分离改为正己烷重结晶，收率由58％提高至95.2％。

3新氟喹诺酮类化合物的合成及其抗菌活性

3.15-位的改造

刘九雨等[11]将氨基引入加替沙星和莫西沙星的5-位，得到化合物15和16。

活性测定结果表明，二者不仅体外具有广谱活性，小鼠口服后对腹腔感染肺炎链球菌03183、肠球菌02177和大肠埃希菌02125的作用也分别相当或优于先导物，值得进一步评价。

为进一步考察化合物15光学异构体的抗菌活性，刘明亮等[12]制得其R型和S型单一异构体，体外活性测定结果表明，其活性不受构型的影响。

3.27-位的改造刘明亮等[13]借鉴阿拉曲伐沙星（alatrafloxacin）的设计思路，在莫西沙星7-位侧链的氨基上引入不同的氨基酰基或二肽，以期发现体内活性较好的前药。

但结果很不理想，得到的系列化合物17的体内外活性均不如莫西沙星。

妥舒沙星（tosufloxacin）的水溶性较差，临床用其对甲苯磺酸盐（水溶度为0.65mg/ml）。

刘明亮等[14]合成了亮氨酰和缬氨酰妥舒沙星前药18。

结果表明，18a和18b的水溶度分别为>35和>10mg/ml，优于对甲苯磺酸妥舒沙星。

对小鼠腹腔感染肺炎链球菌9798、金葡菌15口服给药的体内试验结果表明，对甲苯磺酸妥舒沙星、18a和18b的ED50分别为1.09和0.66mg/kg、0.44和0.66mg/kg、1.40和1.19mg/kg。

由此可见，18a的体内活性相当于或者优于母药，具有潜在的开发价值。

王玉成等[15]设计合成了一系列7-（4,4-二甲基-3-氨甲基-1-吡咯烷基）氟喹诺酮类化合物。

体外活性测定结果表明，它们具有良好的抗G+菌活性，其中化合物19对4株G+耐药菌（2株MRSA，2株MRSE）表现突出，MIC为0.015～0.5mg/L，活性是加替沙星（MIC为0.125～16mg/L）的4～128倍；对铜绿假单胞菌03-5的MIC为0.008mg/L，是加替沙星的4倍，值得进一步评价。

陈胜昔等[16,17]制得了7-[（2S）-2-氨甲基-1-吡咯烷基]和7-[（2S）-2-羟甲基-4-氨基-1-吡咯烷基]氟喹诺酮类化合物20和21。

体外活性测定结果表明，其抗菌活性总体上不如对照药加替沙星和环丙沙星。

Jiang等[18]设计合成了一系列7-位具有环丙胺取代基的7-（2-氨甲基-1-氮杂环丙基）氟喹诺酮类化合物22。

体外活性测定结果显示其对G+菌和G–菌的活性均低于对照药环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星。

Dang等[19]设计合成了7-（3-氨基-4-肟基-1-哌啶基）和7-（3-肟基-4-氨基-1-哌啶基）两个系列的1,8-二氮杂萘氟喹诺酮类化合物23和24。

体外活性测定结果表明，均具有优秀的抗G+菌活性，例如化合物23a（R1=R2=Me）和化合物24a（R1=R2=Me）对MSSA04-4、肺炎链球菌05-9和粪肠球菌03-4的MIC均<0.001μg/ml，活性是对照药吉米沙星（MIC均为0.004μg/ml）的4倍。

杨玉社等[20]设计合成了7-（3-氨甲基-3-取代-4-肟基-1-哌啶基）-1,8-二氮杂萘氟喹诺酮类化合物25。

其中25a（R=CH3,R1=H,R2=苄基）对G+菌具有很好的活性，例如对肺炎链球菌（4株）的MIC90为0.008μg/ml，活性是吉米沙星（MIC90为0.25μg/ml）的32倍，而对金葡菌和肠球菌的活性与吉米沙星大体相当。

郭慧元等[21]设计合成了一系列新的7-（3-氨基-4-肟基-1-哌啶基）氟喹诺酮类化合物。

活性测定结果表明，化合物26（R1=H,R2=Me）对MRSA0511、MRSE05-01、酿脓链球菌9119、粪肠球菌9427和肺炎链球菌9757的MIC分别为0.5、0.5、0.5、2和0.06μg/ml，而吉米沙星和巴洛沙星分别是2和2、2和2、4和16、4和32、0.125和1μg/ml，活性是吉米沙星的2～8倍、巴洛沙星的4～128倍。

基于7-位侧链与喹诺酮母核以碳-碳键相连的帕珠沙星和佳诺沙星（garonoxacin，T-3811）具有优良的抗菌活性，Zhang等[22]设计合成了一系列7-（取代氨甲基）氟喹诺酮类化合物，其中27（R=4-氯苯基或3-氯-4-氟苯基）对金葡菌26003、表葡菌26069和肺炎链球菌31002的活性优于帕珠沙星和洛美沙星，而对鲍氏志贺菌51313、肺炎克雷伯菌46101的活性稍弱于前二药物。

李英俊等[23]将具有杀菌和抗肿瘤活性的芳氧乙酸与环丙沙星缩合得到一系列7-（4-芳烷酰基-1-哌嗪基）环丙沙星类似物28。

体外活性测定结果表明，大部分化合物对大肠埃希菌具有一定活性（MIC为0.312～20μg/ml），但均弱于对照药环丙沙星和氧氟沙星。

凌波等[24]利用拼合原理，将酰胺基硫代异氰酸酯与诺氟沙星或环丙沙星缩合得到一系列7-（4-取代氨基硫代甲酰基-1-哌嗪基）诺氟沙星或环丙沙星衍生物29和30。

体外活性测定结果表明，其中一些化合物对大肠埃希菌、枯草杆菌和变形杆菌的活性优于对照药诺氟沙星。

于慧杰等[25]设计合成了一系列噁唑烷酮取代的喹诺酮类化合物，均有较好的体外抗菌活性，如31对金葡菌26003和表葡菌26069的MIC分别是0.78和0.39μg/ml，活性与诺氟沙星基本相当，是利奈唑胺的4～8倍。

对粪肠球菌32220的MIC为0.098μg/ml，是利奈唑胺（limezolid）的16倍、诺氟沙星的64倍。

3.38-位的改造刘九雨等[26]受佳诺沙星体外抗肺炎链球菌活性增强的启示，设计合成了8-二氟甲氧基莫西沙星类似物32。

活性测定结果表明，32具有优秀的广谱活性，活性与莫西沙星相当。

例如，小鼠腹腔感染肺炎链球菌29074、肠球菌031、大肠埃希菌0331和肺炎克雷伯菌033，口服本品（或莫西沙星）的ED50分别为4.80（5.30）、25.37（22.11）、9.85（10.55）和6.94（7.81）mg/kg。

Jiang等[27]设计合成了一系列7-（4-氨甲基-3-烷氧亚氨基-1-吡咯烷）-8-二氟甲氧基吉米沙星类似物33。

体外活性测定结果显示，对G+菌和G–菌的活性普遍弱于吉米沙星和左氧氟沙星。

4结语

我国化学工作者近年成功仿制了若干新氟喹诺酮类抗菌药，改进某些合成工艺，提高了产品的市场竞争力，基本满足了我国临床抗感染药的需要。

在氟喹诺酮研究领域的创新力度不断加大，根据已知构效关系，设计合成了若干系列的数百个新化合物，通过初步筛选，已经获得值得深入开发研究的几个新活性化合物，有的已进入临床前全面评价阶段。

应有理由相信，拥有我国自主知识产权的新氟喹诺酮类抗菌药将会研发成功。

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