硝酸酯类药物的应用.docx

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硝酸酯类药物的应用

硝酸酯类药物的应用

硝酸酯（organicnitrates，以下简称硝酸酯）是现代使用最泛的抗心肌缺血药物之一，尽管临床应用已长达百余年，但目存在用药方法不正确、剂型选择不合理、适应证掌握不严格以耐药性重视程度不够等问题。

为进一步规范硝酸酯在临床实践应用，中华医学会心血管病学分会和中国老年学学会心脑血管业委员会共同制定此共识。

硝酸酯的药理学特性

）作用机制

酯是非内皮依赖性的血管扩张剂，无论内皮细胞功能是否正常，发挥明确的血管平滑肌舒张效应。

硝酸酯进入血液循环后，通异性的代谢酶转化为活性的一氧化氮分子（NO），与血管平滑胞膜上NO受体结合后，激活细胞内鸟苷酸环化酶（sGC），使酸鸟苷（cGMP）浓度增加，Ca2+水平下降，引起血管平滑肌舒

酯的主要作用机制与以下环节相关：

（1）降低心肌氧耗量：

扩脉血管，使血液贮存于外周静脉血管床，从而减少回心血量，心脏前负荷和室壁张力；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和后负荷下降，从而降低心肌氧耗量。

（2）扩张心外膜狭窄的冠脉和侧枝循环血管，使冠脉血流重新分布，增加缺血区域尤其内膜下的血流供应。

在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩可避免“冠脉窃血”现象的发生。

（3）降低肺静脉压力和肺毛管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心。

（4）抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠脉内皮功能和主顺应性、降低主动脉收缩压等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血善心功能等作用中发挥协同效应。

）硝酸酯的药代动力学特点临床常用的硝酸酯包括：

短效的硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG）效的硝酸异山梨酯（Isosorbidedinitrate，ISDN）以及5-酸异山梨酯（Isosorbide5-mononitrate，ISMN）等，短效制要用于终止缺血发作，而长效制剂则主要用于预防缺血发生，代动力学特点区别显著。

硝酸甘油

酸甘油是硝酸酯的代表药物，易从口腔粘膜、胃肠道和皮肤吸有舌下含片、静脉、口腔喷剂和透皮贴片等多种剂型。

舌下含药吸收迅速完全，生物利用度可达80％，约2-3分钟起效，5达最大效应，作用持续20-30分钟，半衰期仅数分钟。

若口服，肝脏的首关清除效应强烈，生物利用度不足10％。

硝酸甘油脏迅速代谢为几乎无活性的两个中间产物1,2-二硝酸甘油和二硝酸甘油经肾脏排出，血液透析清除率低。

酸甘油含片性质不稳定，有效期约3个月，需避光保存于密闭色小玻璃瓶中，每三个月更换一瓶新药。

如舌下粘膜明显干燥水或盐水湿润，否则含化无效。

含服时应尽可能取坐位，以免低血压反应。

对心绞痛发作频繁者，可在大便或用力劳动前5-10预防性含服。

酸甘油注射液须用5％的葡萄糖注射液或生理盐水稀释混匀后滴注，不得直接静脉注射，且不能与其它药物混合。

由于普通氯乙烯输液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使药物浓度损失达-50％，因而应选用玻璃瓶或其它非吸附型的特殊输液器，否则显增大药物剂量。

静脉给药时须同时避光。

静脉滴注硝酸甘油迅速，清除代谢快，剂量易于控制和调整，加之直接进入血液，避免了肝脏首关清除效应等优点，因此在急性心肌缺血发作，心力衰竭和肺水肿等治疗中占据重要地位，但大量或连续使用致耐药，因而需小剂量、间断给药。

长期使用后需停药时，应减量，以免发生反跳性心绞痛等。

因药物过量而导致低血压时，高双下肢，增加静脉回流，必要时可补充血容量和/或加用-腺素受体激动药等。

硝酸异山梨酯异山梨酯的常用剂型包括口服平片、缓释片，舌下含片以及静剂等。

口服吸收完全，肝脏的首关清除效应明显，生物利用度20％-25％，平片15-40分钟起效，作用持续2-6小时；缓释60分钟起效，作用可持续12小时。

舌下含服生物利用度约60％，分钟起效，15分钟达最大效应，作用持续1-2小时。

硝酸异山母药分子的半衰期约1小时，活性弱，主要的药理学作用源于的活性代谢产物5-单硝酸异山梨酯，半衰期4-5小时，而另一谢产物2-单硝酸异山梨酯几乎无临床意义。

代谢产物经肾排出，经血液透析清除。

其静脉注射、舌下含服和口服的半衰期分别0分钟、1小时和4小时。

5-单硝酸异山梨酯

单硝酸异山梨酯是晚近研制的新一代硝酸酯药物，临床的合理应只有口服平片和缓释片，在胃肠道吸收完全，无肝脏首关清应，生物利用度近乎100％。

母药无需经肝脏代谢，直接发挥学作用，平片约30-60分钟起效，作用持续3-6小时，缓释片0-90分钟起效，作用可持续约12小时，半衰期为4-5小时。

在经脱硝基为无活性产物，主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。

患者无药物蓄积现象，肾功能受损对本药清除亦无影响，可由透析清除。

由于5-单硝酸异山梨酯口服无肝脏首关清除效应，静脉滴起效、达峰和达稳态的时间亦明显延迟于同等剂量的口服片，式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血液动力学的急化和难以预计的后期药物蓄积效应，因此5-单硝酸异山梨酯静型缺乏合理性，应予以摈弃。

欧美国家亦无该剂型用于临床。

硝酸酯在心血管疾病中的应用推荐

）冠状动脉粥样硬化性心脏病

急性冠状动脉综合征

硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及定性心绞痛中的使用方法相似。

对无禁忌证者应立即舌下含服甘油0.3-0.6mg，每5分钟重复1次，总量不超过1.5mg，同时静脉用药的必要性。

在最初24-48小时内，进行性缺血、高血肺水肿可静脉滴注硝酸甘油，非吸附性输液器起始剂量

g/min（普通聚氯乙烯输液器25g/min），每3-5分钟以

g/min递增剂量，剂量上限一般不超过200g/min。

剂量调整依据缺血症状和体征的改善以及是否达到血压效应。

缺血症状征一旦减轻，则无须增加剂量，否则逐渐递增剂量至血压效应，血压正常者收缩压不应降至110mmHg以下，基础为高血压者，动脉压的下降幅度不应超过25％。

连续静脉滴注24小时，即生耐药，临床若需长时间用药，应小剂量间断给药，缺血一旦，即应逐渐减量，并向非耐药剂型的口服药过渡。

在应用硝酸缺血治疗的同时，应尽可能加用改善预后的-受体阻滞剂和/CEI。

当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停酸酯，为-受体阻滞剂或ACEI的使用提供空间。

溶栓未成为急性心肌梗死常规治疗前，汇总了2042名受试者的个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低

。

而GISSI-3和ISIS-4两项大规模临床研究结果显示，在溶栓础上，加用硝酸酯没有进一步显著降低急性心肌梗死的病死率。

于这两项研究院前和对照组中非研究的活性硝酸酯使用比率高0％，因此研究结果受到质疑。

而样本量超过80000名的22个心肌梗死的临床试验汇总分析显示，对照组病死率为7.7％，酯组7.4％，因此，在溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小低急性心肌梗死病死率，每治疗1000名患者可减少3-4个死亡，其抗缺血、改善心功能等作用明确，因此硝酸酯仍是目前急性梗死抗缺血治疗不可或缺的药物之一。

慢性稳定性心绞痛在慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，应首选-受体阻滞剂，存在禁忌证，药疗效欠佳时，可使用硝酸酯及或钙通道阻滞剂。

临床实践中，采用联合用药进行抗心绞痛治疗。

-受体阻滞剂与硝酸酯联合互取长补短。

硝酸酯降低血压和心脏后负荷后，可反射性增加活性，使心肌收缩力增强、心率增快，消弱其降低心肌耗氧量用，而-受体阻滞剂可抵消这一副作用；-受体阻滞剂通过抑肌收缩力、减慢心室率等，可显著降低心肌做功和耗氧量，但减慢，伴随舒张期延长，回心血量增加，使左室舒张末期容积壁张力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯扩张血管，使回心血量减少，可克服-受体阻滞剂的这一不利因素。

，两者合用较单独使用其中的任何一种可发挥更大的抗缺血效表1列出了用于心绞痛治疗的常用硝酸酯药物及剂量。

无症状性心肌缺血状性心肌缺血（silentmyocardialischemia，SMI），亦称性心肌缺血，是指患者存在明确的缺血客观依据而无相应的临状，广泛存在于各类冠心病中，如研究表明，接近80-100％的梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血，因此，有心绞痛症状的心肌缺血仅是临床缺血事件的一小部分，大部分事件均为隐匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭见。

大量研究证明，频繁发作的一过性缺血（大部分为隐匿性）性冠脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，死亡、再梗和再次血管重建术的危险增加3-5倍。

因而，在临践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及背景治疗情况，如患者已实施了溶栓或经皮冠状动脉成形术（PCI）等血管重建术，要缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用-受滞剂、硝酸酯和或钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治疗。

预防和控制缺血发作是各类冠心病治疗的重要目标，硝酸其中的重要组成部分，与改善生活方式，积极控制危险因素，使用抗血小板药、他汀、-受体阻滞剂和ACEI或ARB等药物，在高危患者中实施血管重建手术等综合措施联合应用，可明确

冠心病患者的生活质量和预后

表1.

常用硝酸酯的抗心绞痛剂量

物名称常用剂量（mg）起效时

间

（min）

作用

续时

酸甘油

舌下

0.3-0.6mg

2-3

服

0.4mg

2-3

喷剂

5-10mg

30-60

透皮

片

2.5-15mg

2-5

酸异山梨

5-40mg,2-3次/日

15-40

40-80mg,1-2次/日

60-90

舌下

服

10-20mg,2次/日

30-60

口服

60-120mg,1次/日

60-90

片

口服

或50-100mg,1次/日

同上

释制剂

单硝酸异

梨酯

20-3min

20-3min

8-12

1-2h

4-6

10-1

3-6

10-1

同上

口服

平片

口服

缓释制剂

二）心力衰竭

1.慢性心力衰竭

在-受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量。

大规模随机临床试验业已证实了硝酸异山梨酯与肼苯哒嗪联合应用（H-ISDN）可降低非洲裔美国慢性收缩性心力衰竭患者的病死率。

因而目前指南推荐，左心室射血分数40％的中重度非洲裔美国心力衰竭患者，在-受体阻滞剂、ACEI或ARB和利尿剂等标准治疗的基础上，如仍然存在明显临床症状，可加用H-ISDN可改善预后。

对于因低血压或肾功能不全无法耐受ACEI或ARB的有症状性心力衰竭患者，可选用H-ISDN作为替代治疗。

但对于既往未使用过ACEI或ARB，或对其可良好耐受者，不应以H-ISDN取而代之。

硝酸酯亦可减轻左心室射血分数正常的舒张性心功能不全患者

的呼吸困难症状等。

2.急性心力衰竭

静脉硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺瘀血，是治疗急性心力衰竭最为广泛的血管扩张药物之一，尤其适宜于合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者。

常以10-20μg/min作为起始剂量，最高可增至200μg/min。

（三）高血压危象和围手术期高血压静脉硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治疗高血压危象的静脉制剂之一，从5μg/min起始，用药过程中持续严密监测血压，逐渐递增剂量，上限一般为100μg/min，尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者，切忌使血压急剧过度下降。

静脉硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。

硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法

（一）定义、分类和发生机制硝酸酯的耐药性是困扰临床使用的最主要问题。

任何剂型的硝酸酯使用不正确均可导致耐药，如连续24小时静脉滴注硝酸甘油，或不撤除透皮贴剂，以非耐药方式口服几个剂量的硝酸异山梨酯或5-单硝

酸异山梨酯等。

早在1888年这一现象即被报告，随着硝酸酯的广泛

应用，这一问题日益突出，但确切机理目前仍未明确。

硝酸酯的耐药性（tolerance）是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。

可分为假性耐药（pseudotolerance）、真性耐药亦称血管性耐药（vasculartolerance）以及交叉性耐药（cross-tolerance）三类。

假性耐药发生于短期（1天）连续使用后，可能与交感-肾素-血管紧张素-醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。

血管性耐药最为普遍，发生于长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变，交叉性耐药是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用，两者发生机制相似，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活化/转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而引发耐药。

硝酸酯一旦发生耐药不仅影响临床疗效，而且可能加剧内皮功能损害，对预后产生不利影响，因此长期使用硝酸酯时必须采用非耐药方法给药。

（二）预防耐药性的常用方法预防硝酸酯耐药性的常用方法包括：

（1）小剂量、间断使用静脉硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供10-12小时的无药期。

（2）每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。

（3）偏心方法口服硝酸酯，保证10-12小时的无硝酸酯浓度期（nitratefreeinterval）或低硝酸酯浓度期（nitratelowinterval），给药方法可参考表2。

上述方法疗效确切，在临床中使用最为广泛。

（4）有研究表明，巯基供体类药物、-受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB以及肼苯哒嗪等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时这些又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。

在无硝酸酯覆盖的时段可加用-受体阻滞剂，Ca2+拮抗剂等预防心绞痛和血管效应，心绞痛一旦发作可临时舌下含服硝酸甘油等终止发作。

表2.避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法

药物名称

给药方法

硝酸甘油

静脉点滴

连续点滴10-12小时后停药，空出10-12小时的

药期

透皮贴片

帖敷10-12小时后撤除，空出10-12小时的无药

硝酸异山梨酯

静脉点滴

连续点滴10-12小时后停药，空出10-12小时的

药期

口服平片

一天三次给药，每次给药间隔5小时：

如8AM，1

*AM：

上午，PM：

下午

硝酸酯的不良反应

头痛：

是硝酸酯最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性，减小初始剂如将缓释5-单硝酸异山梨酯片沿刻痕掰开，剂量减半后可明显减少头痛生率。

阿司匹林亦可使之有效缓解。

头痛的消失并不意味着抗心肌缺血的减弱或缺失。

（2）面部潮红。

（3）低血压：

可伴随出现头晕、恶心、等。

（4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。

（5）少见皮疹。

（6）长期大使用可罕见高铁血红蛋白血症。

硝酸酯的禁忌症

（1）对硝酸酯过敏。

（2）急性下壁合并右室心肌梗死。

（3）收缩压

（4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固阻。

（5）重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄。

（6）心脏压塞或缩窄性心包。

已使用磷酸二酯酶抑制剂者。

（8）颅内压增高。

下列情况亦应慎用：

（1）循环低灌注状态。

（2）心室率＜50次/分，0次/分。

（3）青光眼。

（4）肺心病合并动脉低氧血症。

（5）重度贫

综上所述，有关硝酸酯的主要共识如下：

（1）尽管在国内使用广泛，在用药方法不正确、剂型选择不合理、适应证掌握不严格以及对耐药性程度不够等问题，需要规范。

（2）任何剂型的硝酸酯如果方法不正确，使用24小时后耐药必然发生，一旦发生不仅疗效减弱或缺失，而且可能内皮功能损害，对预后产生不良影响，因此长期使用必须采用非耐药方保证提供每天10-12小时的无硝酸酯或低硝酸浓度期，期间加用-受体剂等防止反跳性心绞痛的发生。

（3）硝酸酯是冠心病抗缺血治疗不可或重要药物之一。

频繁发作的一过性缺血是急性冠脉综合征不良预后的一著独立预测因素，因此只要存在明确的缺血客观依据，无论是否存在临状以及是否已经实施了PCI等血管重建术，都应长期使用硝酸酯等进行血治疗。

（4）短效制剂硝酸甘油主要用于控制缺血发作，长效制剂硝酸梨酯和5-单硝酸异山梨酯主要用于预防缺血发生。

5-单硝酸异山梨酯口收完全，生物利用度近乎100％，因此静脉剂型无临床价值。

缓释5-单异山梨酯的药代动力学特点决定了一天一次给药可提供10-12小时的低期，既可预防耐药又可避免反跳性心绞痛，适宜用于长期的抗缺血治疗。