硝酸酯类药物的应用.docx

1、硝酸酯类药物的应用硝酸酯类药物的应用硝酸酯（ organic nitrates ，以下简称硝酸酯）是现代使用最 泛的抗心肌缺血药物之一，尽管临床应用已长达百余年，但目 存在用药方法不正确、剂型选择不合理、适应证掌握不严格以 耐药性重视程度不够等问题。为进一步规范硝酸酯在临床实践 应用，中华医学会心血管病学分会和中国老年学学会心脑血管 业委员会共同制定此共识。硝酸酯的药理学特性）作用机制酯是非内皮依赖性的血管扩张剂， 无论内皮细胞功能是否正常， 发挥明确的血管平滑肌舒张效应。硝酸酯进入血液循环后，通 异性的代谢酶转化为活性的一氧化氮分子（ NO），与血管平滑 胞膜上 NO受体结合后，激活细胞内鸟

2、苷酸环化酶（ sGC），使 酸鸟苷（ cGMP）浓度增加， Ca2+水平下降，引起血管平滑肌舒酯的主要作用机制与以下环节相关： （1）降低心肌氧耗量：扩 脉血管，使血液贮存于外周静脉血管床，从而减少回心血量， 心脏前负荷和室壁张力；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和 后负荷下降，从而降低心肌氧耗量。 （2）扩张心外膜狭窄的冠 脉和侧枝循环血管，使冠脉血流重新分布，增加缺血区域尤其 内膜下的血流供应。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩 可避免“冠脉窃血”现象的发生。 （ 3）降低肺静脉压力和肺毛 管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心 。（4）抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠脉

3、内皮功能和主 顺应性、降低主动脉收缩压等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血 善心功能等作用中发挥协同效应。）硝酸酯的药代动力学特点 临床常用的硝酸酯包括： 短效的硝酸甘油（Nitroglycerin ，NTG） 效的硝酸异山梨酯（ Isosorbide dinitrate ， ISDN）以及 5- 酸异山梨酯（ Isosorbide 5-mononitrate ，ISMN）等，短效制 要用于终止缺血发作，而长效制剂则主要用于预防缺血发生， 代动力学特点区别显著。硝酸甘油酸甘油是硝酸酯的代表药物，易从口腔粘膜、胃肠道和皮肤吸 有舌下含片、静脉、口腔喷剂和透皮贴片等多种剂型。舌下含 药吸收迅速完全，生物

4、利用度可达 80，约 2-3 分钟起效， 5 达最大效应，作用持续 20-30 分钟，半衰期仅数分钟。若口服 ，肝脏的首关清除效应强烈，生物利用度不足 10。硝酸甘油 脏迅速代谢为几乎无活性的两个中间产物 1,2- 二硝酸甘油和 二硝酸甘油经肾脏排出，血液透析清除率低。 酸甘油含片性质不稳定，有效期约 3 个月，需避光保存于密闭 色小玻璃瓶中，每三个月更换一瓶新药。如舌下粘膜明显干燥 水或盐水湿润，否则含化无效。含服时应尽可能取坐位，以免 低血压反应。对心绞痛发作频繁者， 可在大便或用力劳动前 5-10 预防性含服。酸甘油注射液须用 5的葡萄糖注射液或生理盐水稀释混匀后 滴注，不得直接静脉注射

5、，且不能与其它药物混合。由于普通 氯乙烯输液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使药物浓度损失达 -50 ，因而应选用玻璃瓶或其它非吸附型的特殊输液器， 否则 显增大药物剂量。静脉给药时须同时避光。静脉滴注硝酸甘油 迅速，清除代谢快，剂量易于控制和调整，加之直接进入血液 ，避免了肝脏首关清除效应等优点， 因此在急性心肌缺血发作， 心力衰竭和肺水肿等治疗中占据重要地位，但大量或连续使用 致耐药，因而需小剂量、间断给药。长期使用后需停药时，应 减量， 以免发生反跳性心绞痛等。 因药物过量而导致低血压时， 高双下肢，增加静脉回流，必要时可补充血容量和 / 或加用 - 腺素受体激动药等。硝酸异山梨酯 异山梨酯的

6、常用剂型包括口服平片、缓释片，舌下含片以及静 剂等。口服吸收完全，肝脏的首关清除效应明显，生物利用度 20-25 ，平片 15-40 分钟起效，作用持续 2-6 小时；缓释 60分钟起效，作用可持续 12 小时。舌下含服生物利用度约 60， 分钟起效， 15 分钟达最大效应，作用持续 1-2 小时。硝酸异山 母药分子的半衰期约 1 小时，活性弱，主要的药理学作用源于 的活性代谢产物 5- 单硝酸异山梨酯，半衰期 4-5 小时，而另一 谢产物 2- 单硝酸异山梨酯几乎无临床意义。 代谢产物经肾排出， 经血液透析清除。其静脉注射、舌下含服和口服的半衰期分别 0 分钟、 1 小时和 4 小时。5-

7、单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯是晚近研制的新一代硝酸酯药物，临床的合理 应只有口服平片和缓释片，在胃肠道吸收完全，无肝脏首关清 应，生物利用度近乎 100。母药无需经肝脏代谢，直接发挥 学作用，平片约 30-60 分钟起效，作用持续 3-6 小时，缓释片 0-90 分钟起效，作用可持续约 12 小时，半衰期为 4-5 小时。在 经脱硝基为无活性产物，主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。 患者无药物蓄积现象，肾功能受损对本药清除亦无影响，可由 透析清除。由于 5- 单硝酸异山梨酯口服无肝脏首关清除效应，静脉滴 起效、达峰和达稳态的时间亦明显延迟于同等剂量的口服片， 式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可

8、造成血液动力学的急 化和难以预计的后期药物蓄积效应，因此 5- 单硝酸异山梨酯静 型缺乏合理性，应予以摈弃。欧美国家亦无该剂型用于临床。硝酸酯在心血管疾病中的应用推荐）冠状动脉粥样硬化性心脏病急性冠状动脉综合征硝酸酯在急性 ST 段抬高型、非 ST段抬高型心肌梗死以及 定性心绞痛中的使用方法相似。对无禁忌证者应立即舌下含服 甘油 0.3-0.6mg ，每 5 分钟重复 1 次，总量不超过 1.5mg，同时 静脉用药的必要性。在最初 24-48 小时内，进行性缺血、高血 肺水肿可静脉滴注硝酸甘油，非吸附性输液器起始剂量g/min （普通聚氯乙烯输液器 25 g/min ），每 3-5 分钟以g/

9、min 递增剂量，剂量上限一般不超过 200 g/min 。剂量调整 依据缺血症状和体征的改善以及是否达到血压效应。缺血症状 征一旦减轻，则无须增加剂量， 否则逐渐递增剂量至血压效应， 血压正常者收缩压不应降至 110mmHg以下，基础为高血压者， 动脉压的下降幅度不应超过 25。连续静脉滴注 24 小时，即 生耐药，临床若需长时间用药，应小剂量间断给药，缺血一旦 ，即应逐渐减量，并向非耐药剂型的口服药过渡。在应用硝酸 缺血治疗的同时，应尽可能加用改善预后的 - 受体阻滞剂和 / CEI。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停 酸酯，为 - 受体阻滞剂或 ACEI的使用提供空间。

10、溶栓未成为急性心肌梗死常规治疗前， 汇总了 2042 名受试者的 个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低。而 GISSI-3 和 ISIS-4 两项大规模临床研究结果显示， 在溶栓 础上，加用硝酸酯没有进一步显著降低急性心肌梗死的病死率。 于这两项研究院前和对照组中非研究的活性硝酸酯使用比率高 0，因此研究结果受到质疑。而样本量超过 80000名的 22 个 心肌梗死的临床试验汇总分析显示，对照组病死率为 7.7 ， 酯组 7.4 ，因此，在溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小 低急性心肌梗死病死率， 每治疗 1000 名患者可减少 3-4 个死亡， 其抗缺血、改善心功能等作用

11、明确，因此硝酸酯仍是目前急性 梗死抗缺血治疗不可或缺的药物之一。慢性稳定性心绞痛 在慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，应首选 -受体阻滞剂 ， 存在禁忌证， 药疗效欠佳时， 可使用硝酸酯及或钙通道阻滞剂。 临床实践中， 采用联合用药进行抗心绞痛治疗。 - 受体阻滞剂与硝酸酯联合 互取长补短。硝酸酯降低血压和心脏后负荷后，可反射性增加 活性，使心肌收缩力增强、心率增快，消弱其降低心肌耗氧量 用，而 - 受体阻滞剂可抵消这一副作用； - 受体阻滞剂通过抑 肌收缩力、减慢心室率等，可显著降低心肌做功和耗氧量，但 减慢，伴随舒张期延长，回心血量增加，使左室舒张末期容积 壁张力增加，部分抵消了其降低心肌氧

12、耗的作用，硝酸酯扩张 血管，使回心血量减少， 可克服 - 受体阻滞剂的这一不利因素。，两者合用较单独使用其中的任何一种可发挥更大的抗缺血效 表 1 列出了用于心绞痛治疗的常用硝酸酯药物及剂量。无症状性心肌缺血 状性心肌缺血（ silent myocardial ischemia ，SMI），亦称 性心肌缺血，是指患者存在明确的缺血客观依据而无相应的临 状，广泛存在于各类冠心病中，如研究表明， 接近 80-100 的 梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血 ，因此，有 心绞痛症状的心肌缺血仅是临床缺血事件的一小部分，大部分 事件均为隐匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭 见。大量研

13、究证明，频繁发作的一过性缺血（大部分为隐匿性） 性冠脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素， 死亡、再梗和再次血管重建术的危险增加 3-5 倍。因而，在临 践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应 重点考虑 是否存在缺血的客观依据而非临床症状 以及背景治疗情况，如 患者已实施了溶栓或经皮冠状动脉成形术 （PCI）等血管重建术， 要缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应 使用 - 受 滞剂、硝酸酯和或钙通道阻滞剂 等进行长期的抗缺血治疗。预防和控制缺血发作是各类冠心病治疗的重要目标，硝酸 其中的重要组成部分，与改善生活方式，积极控制危险因素， 使用抗血小板药、他汀、 -受体

14、阻滞剂和 ACEI或 ARB等药物， 在高危患者中实施血管重建手术等综合措施联合应用，可明确冠心病患者的生活质量和预后表 1.常用硝酸酯的抗心绞痛剂量物名称 常用剂量 (mg) 起效时间(min)作用续时酸甘油舌下0.3-0.6mg2-3服0.4mg2-3喷剂5-10mg30-60透皮片2.5-15mg2-5酸异山梨5-40mg, 2-3 次/ 日15-4040-80mg, 1-2 次/ 日60-90舌下服10-20mg, 2 次/ 日30-60口服60-120mg, 1 次 / 日60-90片口服或 50-100 mg, 1 次/ 日同上释制剂单硝酸异梨酯20-3 min20-3 min8-

15、121-2h4-610-13-610-1同上口服平片口服缓释制剂二）心力衰竭1. 慢性心力衰竭在 - 受体阻滞剂、 ACEI 或 ARB及利尿剂等标准治疗的基础 上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸 酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量。 大规模随机临床试验业已证实了硝酸异山梨酯与肼苯哒嗪联合应用 （ H-ISDN）可降低非洲裔美国慢性收缩性心力衰竭患者的病死率。 因 而目前指南推荐，左心室射血分数 40的中重度非洲裔美国心力衰 竭患者，在 -受体阻滞剂、 ACEI或 ARB和利尿剂等标准治疗的基础 上，如仍然存在明显临床症状，可加用 H-ISDN可改善预后

16、。对于因 低血压或肾功能不全无法耐受 ACEI或 ARB的有症状性心力衰竭患者， 可选用 H-ISDN作为替代治疗。但对于既往未使用过 ACEI或 ARB，或 对其可良好耐受者，不应以 H-ISDN取而代之。硝酸酯亦可减轻左心室射血分数正常的舒张性心功能不全患者的呼吸困难症状等。2. 急性心力衰竭静脉硝酸甘油主要通过扩张静脉血管， 降低心脏前负荷而迅速减 轻肺瘀血，是治 疗急性心力衰竭最为广泛的血管扩张药物之一， 尤其适宜于合并高血 压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者。常以 10-20 g/min 作 为起始剂量，最高可增至 200g/min 。（三）高血压危象和围手术期高血压 静脉硝酸甘

17、油是指南推荐的为数不多的治疗高血压危象的 静脉制剂之一，从 5g/min 起始，用药过程中持续严密监测血压， 逐渐递增剂量，上限一般为 100g/min ，尤其适用于冠状动脉缺血 伴高血压危象者， 切忌使血压急剧过度下降。 静脉硝酸甘油亦常用于 围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法（一）定义、分类和发生机制 硝酸酯的耐药性是困扰临床使用的最主要问题。 任何剂型的硝酸酯使 用不正确均可导致耐药，如连续 24 小时静脉滴注硝酸甘油，或不撤 除透皮贴剂，以非耐药方式口服几个剂量的硝酸异山梨酯或 5- 单硝酸异山梨酯等。早在 1888 年这一现象

18、即被报告，随着硝酸酯的广泛应用，这一问题日益突出，但确切机理目前仍未明确。 硝酸酯的耐药性( tolerance )是指连续使用硝酸酯后血流动力学和 抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。可分为假性耐药( pseudot olerance )、真性耐药亦称血管性耐药( vascular tolerance )以 及交叉性耐药( cross-tolerance )三类。假性耐药发生于短期( 1 天)连续使用后，可能与交感 -肾素-血管紧张素 -醛固酮系统等神经 激素的反向调节和血管容量增加有关。 血管性耐药最为普遍， 发生于 长期(3 天以上)连续使用后引起血管结构和功能的改变，交叉性耐 药是指使

19、用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或 NO供体性血管 扩张剂及内源性 NO等的作用，两者发生机制相似，可能与血管内过 氧化物生成过多以及生物活化 / 转化过程异常等有关，如巯基耗竭可 导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而引发耐药。 硝酸酯一旦发生耐药不仅影响临床疗效，而且可能加剧内皮功能损 害，对预后产生不利影响， 因此长期使用硝酸酯时必须采用非耐药方 法给药。(二)预防耐药性的常用方法 预防硝酸酯耐药性的常用方法包括：( 1)小剂量、间断使 用静脉硝酸甘油及硝酸异山梨酯， 每天提供 10-12 小时的无药期。( 2) 每天使用 12 小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。 (3)偏心方法口服 硝酸

20、酯，保证 10-12 小时的无硝酸酯浓度期( nitrate free inte rval )或低硝酸酯浓度期( nitrate low interval )，给药方法可 参考表 2。上述方法疗效确切，在临床中使用最为广泛。（ 4）有研 究表明，巯基供体类药物、 -受体阻滞剂、他汀、 ACEI或 ARB以及 肼苯哒嗪等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益， 同时这些又多是改 善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。在无硝酸酯覆盖的时段可加用 - 受体阻滞剂，Ca2+拮抗剂 等预防心绞痛和血管效应， 心绞痛一旦发作可临时舌下含服硝酸甘油 等终止发作。表 2. 避免硝酸酯耐药性的偏心给药方

21、法药物名称给药方法硝酸甘油静脉点滴连续点滴 10-12 小时后停药， 空出 10-12 小时的药期透皮贴片帖敷 10-12 小时后撤除， 空出 10-12 小时的无药硝酸异山梨酯静脉点滴连续点滴 10-12 小时后停药， 空出 10-12 小时的药期口服平片一天三次给药，每次给药间隔 5小时：如 8AM，1*AM：上午， PM：下午硝酸酯的不良反应头痛：是硝酸酯最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性，减小初始剂 如将缓释 5- 单硝酸异山梨酯片沿刻痕掰开，剂量减半后可明显减少头痛 生率。阿司匹林亦可使之有效缓解。头痛的消失并不意味着抗心肌缺血 的减弱或缺失。（ 2）面部潮红。（ 3）低血压：可伴

22、随出现头晕、恶心、 等。（ 4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。（ 5）少见皮疹。（ 6）长期大 使用可罕见高铁血红蛋白血症。硝酸酯的禁忌症（1）对硝酸酯过敏。（ 2）急性下壁合并右室心肌梗死。（ 3）收缩压 g 的严重低血压状态。（ 4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固 阻。（ 5）重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄。（ 6）心脏压塞或缩窄性心包。已使用磷酸二酯酶抑制剂者。（ 8）颅内压增高。 下列情况亦应慎用：（ 1）循环低灌注状态。（ 2）心室率50次/ 分， 0 次/ 分。（ 3）青光眼。（ 4）肺心病合并动脉低氧血症。（ 5 ）重度贫综上所述，有关硝酸酯的主要共识如下：（ 1）尽管在国内使用广

23、泛， 在用药方法不正确、剂型选择不合理、适应证掌握不严格以及对耐药性 程度不够等问题，需要规范。（ 2）任何剂型的硝酸酯如果方法不正确， 使用 24 小时后耐药必然发生， 一旦发生不仅疗效减弱或缺失， 而且可能 内皮功能损害，对预后产生不良影响，因此长期使用必须采用非耐药方 保证提供每天 10-12 小时的无硝酸酯或低硝酸浓度期，期间加用 - 受体 剂等防止反跳性心绞痛的发生。 （ 3）硝酸酯是冠心病抗缺血治疗不可或 重要药物之一。频繁发作的一过性缺血是急性冠脉综合征不良预后的一 著独立预测因素，因此只要存在明确的缺血客观依据，无论是否存在临 状以及是否已经实施了 PCI 等血管重建术，都应长期使用硝酸酯等进行 血治疗。（4）短效制剂硝酸甘油主要用于控制缺血发作，长效制剂硝酸 梨酯和 5- 单硝酸异山梨酯主要用于预防缺血发生。 5- 单硝酸异山梨酯口 收完全，生物利用度近乎 100，因此静脉剂型无临床价值。缓释 5- 单 异山梨酯的药代动力学特点决定了一天一次给药可提供 10-12 小时的低 期，既可预防耐药又可避免反跳性心绞痛， 适宜用于长期的抗缺血治疗。