ACS抗凝治疗指南临床解读.docx

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ACS抗凝治疗指南临床解读

ACS抗凝治疗指南临床解读

　 急性冠脉综合征（ACS）发生的主要病理生理机制是斑块破裂诱发急性血栓形成（闭塞性或非闭塞性）。

此外，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）手术本身也可诱发血栓形成。

抗栓治疗（包括抗血小板治疗和抗凝治疗）是ACS患者治疗策略的重要组成部分。

其中抗凝治疗有助于促进和维持冠脉再灌注，限制心肌梗死进展，降低事件再发可能性。

本文将介绍ACS抗凝治疗相关的最新指南，为广大医生在临床实践中合理选择和应用抗凝药物提供参考。

　  权威指南对STEMI抗凝治疗的推荐

　 ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的病理机制包括冠脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成。

STEMI时，冠状动脉常常发生急性完全阻塞，因此需直接行PCI或静脉溶栓，以早期、充分和持续开通血管，使心肌充分再灌注。

对于STEMI患者，无论是接受直接PCI、溶栓治疗还是保守治疗，指南均强调必须应用抗凝药物。

　  STEMI溶栓患者的抗凝治疗

　 2012年欧洲心脏病学会（ESC）的STEMI指南指出，溶栓治疗同时使用抗凝药物直至血管再通，或直至出院，最长使用8天（Ⅰ/A）。

在具体抗凝药物的选择上先静脉注射依诺肝素，之后皮下注射[优于普通肝素（UFH）]（Ⅰ/A）。

普通肝素按体重静脉推注和滴注给药（Ⅰ/C）。

使用链激酶溶栓治疗的患者，可给予磺达肝癸钠抗凝（静脉推注，24h后改为皮下注射剂量（Ⅱa/B）。

　 2010中国急性STEMI诊断和治疗指南主张对所有STEMI患者（包括溶栓患者）急性期均进行抗凝治疗（Ⅰ/A）。

指南中指出，由于低分子量肝素（LMWH）应用方便、不需监测凝血时间、肝素诱导的血小板减少症发生率低等优点，建议可用LMWH取代UFH。

LMWH由于制作工艺不同，其抗凝疗效亦有差异，因此应强调按各自说明书使用，并避免交叉使用。

EXTRACT-TIMI25为依诺肝素与多种溶栓药物的联合应用提供了证据。

　 2013年美国心血管病基金会/美国心脏学会（ACCF/AHA）的STEMI指南指出，实施溶栓再灌注的STEMI患者需接受至少48h的抗凝治疗，用至患者出院，最长使用8天或直至血运重建结束（Ⅰ/A）。

根据体重校正后静脉给予UFH，以使活化部分凝血活酶时间控制在正常参考值的1.5~2.0倍，总计应用48h或直至血运重建（Ⅰ/C）。

依诺肝素应根据年龄、体重和肌酐清除率给药，先静脉注射，之后15min内皮下注射，直至出院，最长使用8天或直至血运重建（Ⅰ/A）。

磺达肝癸钠最初静脉给药，之后24h内皮下注射（肌酐清除率＞30ml/min时），直至出院，最常用药8天或直至血运重建（Ⅰ/B）。

STEMI行PCI患者的抗凝治疗

　 2012年ESCSTEMI指南指出，行直接PCI的患者必须要使用一种注射型抗凝药物（Ⅰ/C）。

比伐芦定（与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂联用，仅限于补救）较UFH和血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂优先推荐用于STEMI患者的直接PCI抗凝（Ⅰ/B）；依诺肝素（加或不加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂）可能优于UFH（Ⅱb/B）。

在未应用比伐芦定或依诺肝素的患者，给予UFH，加或不加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（Ⅰ/C）。

直接PCI不推荐应用磺达肝癸钠（Ⅲ/B）。

　 2011年ACCF/AHA/美国心血管造影和介入学会（SCAI）的PCI指南指出，行PCI的患者应给予抗凝治疗（Ⅰ/C）。

2010年中国STEMI诊断和治疗指南中，对怀疑心肌梗死的患者，不管是否接受直接PCI，建议院前使用抗栓治疗（Ⅰ/C）。

2013年ACCF/AHA的STEMI管理指南中指出，对于接受直接PCI的STEMI患者，推荐给予UFH（可按需额外给予UFH注射），需考虑患者是否应用了GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（Ⅰ/C）；也可给予比伐芦定（无论既往是否给予UFH）（Ⅰ/B）。

在接受PCI的高出血风险STEMI患者，应用比伐芦定单药较联合应用UFH和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是合理的（Ⅰ/B）。

磺达肝癸钠不应单独作为直接PCI的抗凝治疗，因为有发生导管内血栓形成的风险（Ⅲ/B）。

　 对于溶栓后PCI患者，2013ACCF/AHASTEMI指南推荐，溶栓时使用依诺肝素的患者，PCI术中继续使用依诺肝素：

距离最后一次给药时间＜8h，无需再次给药；距离最后一次给药时间8~12h，追加0.3mg/kgiv（Ⅰ/B）。

对于接受了静脉UFH后溶栓治疗后的PCI患者，应根据需要额外给予静脉UFH，需考虑患者是否应用了GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（Ⅰ/C）。

磺达肝癸钠不应作为唯一的抗凝药物，因为有发生导管内血栓形成的风险，应当额外给予有抗因子Ⅱa活性的抗凝药物。

　  接受保守治疗的STEMI患者

　 保守治疗推荐在双联抗血小板治疗基础上加用一种抗凝药物。

2012ESC的STEMI指南中指出，症状发作12h之内且无法实施再灌注策略或症状发作超过12h的STEMI患者，需立即给予阿司匹林、氯吡格雷和抗凝药物（如UFH、依诺肝素或磺达肝癸钠）。

　 综上，对于STEMI患者，美国和欧洲指南推荐应用的抗凝药物包括依诺肝素、磺达肝癸钠和比伐芦定，表1总结了对上述药物用于STEMI患者不同情况下的具体推荐级别。

可以看到，无论在欧洲还是美国指南中，依诺肝素适用范围更广泛，可用于直接PCI、溶栓治疗和保守治疗。

溶栓治疗除了依诺肝素外，也可考虑选择磺达肝癸钠，但是后者的推荐级别低于前者。

美国指南和欧洲指南均未推荐比伐芦定用于溶栓治疗。

磺达肝癸钠不被推荐单独作为直接PCI的抗凝治疗，因为有发生导管内血栓形成的风险。

根据美国指南，溶栓后PCI如应用磺达肝癸钠的话，必须加用有抗因子Ⅱa活性的抗凝药物。

美国指南和欧洲指南为STEMI患者抗凝治疗的时机、药物选择、药物剂量、用药时间提供了指导，有助于STEMI患者基于循证的抗凝治疗。

　  权威指南对UA/NSTEMI抗凝治疗的推荐

　 非ST段抬高型急性冠脉综合征[NSTE-ACS，包括不稳定性心绞痛（UA）/非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）]的病理机制包括冠脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成。

NSTE-ACS时，冠状动脉虽严重狭窄，但常常存在富含血小板的血栓性不完全阻塞。

有证据显示，在抗血小板基础上联合抗凝治疗较单一用药更为有效。

抗凝和双联抗血小板治疗被推荐为NSTE-ACS初始阶段的一线治疗。

2011年ACC/AHA的NSTEMI指南指出，所有NSTEMI患者均推荐在抗血小板药物基础上加用抗凝药物（Ⅰ/A）。

对于单纯保守治疗的患者，推荐住院期间全程使用抗凝药物直至出院（Ⅰ/A）。

各国指南对于UA/NSTEMI患者PCI术前、术中序贯使用依诺肝素辅助抗凝治疗做出了临床推荐。

　  初始抗凝治疗

　 2012年ACCF/AHAUA/NSTEMI更新指南中推荐，对于准备行侵入性治疗的UA/NSTEMI患者，初始治疗可选择的药物包括依诺肝素和普通肝素（Ⅰ/A）以及磺达肝癸钠（Ⅰ/B）。

 2012年中国NSTE-ACS诊断和治疗指南指出，所有NSTE-ACS患者在无明确禁忌证时，均推荐接受抗凝治疗（Ⅰ/A），以抑制凝血酶生成和（或）活性，减少相关心血管事件。

根据缺血和（或）出血风险、疗效和（或）安全性选择抗凝药物（Ⅰ/C）。

对于准备行PCI的NSTE-ACS患者，建议开始选择依诺肝素（1mg/kg，皮下注射2次/天）或UFH（Ⅰ/A）、比伐芦定或磺达肝癸钠（Ⅰ/A）。

在选择磺达肝癸钠时，需静脉推注UFH，以减少导管内血栓形成。

　  PCI术中抗凝治疗

　 2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南中推荐了依诺肝素或UFH、比伐芦定、磺达肝癸钠。

对于依诺肝素的应用，该指南中指出，对于PCI术前依诺肝素皮下注射少于2次（剂量1mg/kg）或距最后一次给药时间8~12h的患者，需追加0.3mg/kgiv依诺肝素（Ⅰ/B）。

该指南同时指出，UA/NSTEMI患者若“上游”注射过依诺肝素或之前未接受过抗凝治疗的患者行PCI治疗时静脉注射依诺肝素是合理的（Ⅱb/B）。

磺达肝癸钠不应当单用于PCI抗凝，需额外加用具有抗Ⅱa因子活性的抗凝药物以减少导管内血栓形成（Ⅲ/C）。

　 2011年ESC的NSTE-ACS指南则指出，PCI术前使用过依诺肝素的NSTE-ACS患者，若距最后一次给药时间不足8h，则无需再次给药；若距最后一次给药时间超过8h，需额外追加0.3mg/kg（静脉推注）。

PCI术中不推荐交叉使用其他抗凝药物。

若初始抗凝药物是磺达肝癸钠，需再次静脉推注UFH（85U/kg，根据活化凝血时间调整；或应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂时，60U/kg）（Ⅰ/B）。

这一推荐是基于OASIS-8研究，这是一项在18个国家、179家医院开展的双盲、随机、平行对照研究，纳入3235例高危NSTE-ACS患者，其中有2026例患者在72h内行PCI治疗，患者入院后即给予磺达肝癸钠2.5mg/d，皮下注射。

PCI术时随机接受低剂量UFH（50U/kg）或标准剂量UFH（85U/kg，应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂时60U/kg）。

主要终点为PCI围手术期的严重出血、轻微出血或大血管并发症。

结果表明，PCI术中加用标准剂量和低剂量的UFH均能减少导管内血栓事件。

　  保守治疗的辅助抗凝治疗

　 2007年ACC/AHAUA/NSTEMI指南推荐，UA/NSTEMI患者症状发作时应立即在抗血小板治疗的同时给予抗凝治疗（Ⅰ级推荐），该指南2012年的更新版中仍然维持这一推荐。

2011年ESC的NSTE-ACS指南推荐对所有NSTE-ACS患者给予抗凝联合抗血小板治疗（Ⅰ/A）。

2012年中国非ST段抬高急性冠脉综合征诊断和治疗指南推荐，对所有NSTE-ACS患者在无明确禁忌证时，均推荐接受抗凝治疗（Ⅰ/A）。

　 图1综合现有重要国内外指南中对ACS围术期抗凝治疗策略的推荐。

在患者出现胸痛时，应在10分钟内完成心电图检查，依据胸痛时的心电图表现将ACS患者分为STEMI和NSTEMI/UA两大类，随后开始药物治疗，包括硝酸酯类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、他汀、阿司匹林和血小板P2Y12受体拮抗剂等。

抗凝治疗策略的选择则需要考虑患者的个体情况，如缺血风险、接受介入治疗的时间点等，应结合患者的指标和既往病史综合考虑。

结合上述情况，在溶栓、PCI和保守治疗时为患者选择合理的抗凝治疗策略。

病历摘要

患者男，年龄57岁，体重70kg。

主诉：

间断活动后胸闷伴心前区疼痛4年，加重半月余。

现病史：

患者自诉于入院前4年多于活动后出现胸闷，伴有心前区疼痛，呈压榨感，无放射，时伴有心悸，活动时加剧，持续约数分钟，停止活动后可缓解。

曾于外院门诊就诊发现血压高，最高可达210/110mmHg，查心电图提示“心肌缺血”，诊断为“冠心病，原发性高血压”，予降压、扩血管等药物口服治疗，症状均可缓解，但易于反复。

近半月余无明显诱因感症状较前加重，持续时间较前延长，伴心悸气短，尤以活动后明显，但无头晕、头痛、恶心、呕吐、呼吸困难、腹痛、腹胀、咳嗽、咳痰等症状，口服硝酸甘油可缓解，于我院门诊拟“冠心病、不稳定性冠心病、原发性高血压”收住入院。

既往史：

否认“肝炎、结核、伤寒”等传染病病史，无外伤手术及输血史，否认有药物食物过敏史，预防接种史不详。

体格检查：

体温36.5℃，脉搏72次/分钟，呼吸20次/分，血压150/95mmHg。

神志清晰，发育正常，胸廓无畸形，双肺呼吸运动平稳，触觉语颤无异常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，呼吸音清晰，双肺未闻及干湿性音；心前区无隆起，心尖搏动位于左侧第Ⅴ肋间锁骨中线内0.5cm，未触及震颤，心界无扩大，心率72次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，全腹无压痛和反跳痛，肝脾肋下未触及，无移动性浊音，双下肢无浮肿。

辅助检查：

①心电图：

窦律，Ⅲ/aVF可见T波倒置，ST-T段异常；②X线：

肺纹理增粗，心影无著变；③超声心动图（UCG）显示，射血分数56％。

初步诊断：

冠心病，不稳定型冠心病，心功能Ⅱ级（NYHA分级），原发性高血压3级。

治疗方案：

①单硝酸异山梨酯片60mgqd；②阿司匹林肠溶片100mgqd；③氯吡格雷75mgqd；④美托洛尔12.5mgbid；⑤阿托伐他汀片20mgqn；⑥泮托拉唑片40mgqn；⑦依诺肝素钠皮下注射q12h。

入院时间：

2013年5月12日11：

35。

手术时间：

2013年5月14日13：

40。

PCI术前抗凝方案：

依诺肝素（0.6ml/支）0.7ml/次（患者体重70kg），皮下注射q12h。

第一次注射时间：

入院当天20：

00；术前最后一次注射时间：

手术当天8:

00。

术前总共注射4次。

手术过程由于最后一次给药在球囊扩张前＜8h，因此术中未再追加依诺肝素。

术中冲管用UFH，按以往使用剂量给予。

造影结果显示，右冠状动脉（RCA）近中段长病变，最窄处95％狭窄，病变属于denovo病变。

左前降支（LAD）近端局限狭窄40％，病变属于denovo病变。

于RCA近端行PCI，置入BuMA3.5*35mm支架1枚。

术后用药：

阿司匹林肠溶片300mgqd，其余药物不改变。

术后情况：

心电图无显著变化，伤口恢复良好，术后未再诉心绞痛发作，两天后患者出院。

对于ACS患者来说，依诺肝素给药方案是：

①择期PCI患者，入院即刻进行抗凝治疗：

UA/NSTEMI患者，1mg/kgq12hsc；②对于肾功能不全患者[肌酐清除率（CrCl）＜30ml/min]，1mg/kgq24hsc；③术前接受过至少2次治疗剂量（1mg/kg）sc，且最后一次给药在球囊扩张前＜8h，无须给药；④最后一次给药8~12h或接受不足2次治疗剂量（1mg/kg），静脉追加0.3mg/kgiv；⑤最后一次给药超过12h，可予以全剂量。

术前的规范抗凝是关键，请广大临床医生严格按公斤体重给药，术中冲管用UFH可以按以往使用剂量给予。

小结

　 冠心病是目前我国最常见的心血管疾病。

抗凝治疗是冠心病患者管理策略的重要组成部分。

无论是接受直接PCI、溶栓治疗还是保守治疗的ACS患者，指南均强调了抗凝药物的应用。

当前重要指南中推荐的抗凝药物主要包括依诺肝素、普通肝素、磺达肝癸钠和比伐芦定等。

在具体抗凝药物的选择上，除依据指南做出的临床推荐之外，还应充分考虑到患者的个体情况，以达到预防血栓和减少出血的最佳平衡。