益气通脉口服液医治冠心病心绞痛的多中心随机双盲临床研究.docx

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益气通脉口服液医治冠心病心绞痛的多中心随机双盲临床研究

益气通脉口服液医治冠心病心绞痛的多中心随机双盲临床研究

张硕,宋衍芹,岳旺,毛兴荣,鞠传霞,董梦久,郑琼莉,戴小华,李忠业,王莎萍

【关键词】冠心病;心绞痛;多中心研究;随机对如实验;双盲法

　　益气通脉口服液是针对中医对冠心病心绞痛的大体病机熟悉，即“以气虚血亏为本，瘀血阻滞为标”，在总结历代经方、验方的基础上研制的中药新药。

其组方凝练了国内知名心血管病中医专家李明富教授三十余年的临床心得［1］。

该方具有利气化瘀、温通止痛的功效，适用于医治冠心病心绞痛之气虚血瘀证型。

前期研究显示其能明显降低犬心肌梗死的程度和范围，增加冠脉血流量，降低灌流阻力，明显增加心输出量和心搏出量，降低外周阻力，增加左室做功，关于心肌缺血动物模型具有对抗心率减慢的作用［2~4］。

本研究采纳多中心、随机、双盲、平行对照的方式评判益气通脉口服液医治冠心病心绞痛的临床疗效及平安性。

参与研究的临床基地为湖北中医学院附属医院、武汉市中西医结合医院、安徽中医学院第一医院、广西中医学院第一医院和陕西省中医研究院附属医院。

现将研究情形报告如下。

　　1资料与方式

　　研究设计采纳多中心、随机、盲法、平行对照的实验设计［5］，评判益气通脉口服液医治冠心病心绞痛气虚血瘀证型的临床疗效和平安性。

参照《中药医治胸痹临床研究指导原那么》［6］，阳性对照药物选用舒心口服液，为一样医治冠心病心绞痛气虚血瘀证型的中药爱惜品种。

依照研究方案挑选、录取符合要求的志愿者随机编号进入4周的临床观看。

所有受试者别离在用药前后和用药期间同意有关指标的评判。

　　病例选择

　　诊断标准

（1）劳累性心绞痛诊断标准：

参照国际心脏病学会、世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》［7］。

劳累性心绞痛稳固型特点：

心绞痛性质稳固在1～3个月以上，病人休息时心电图50%以上属正常，异样心电图包括ST段和T波改变、房室传导阻滞、束支传导阻滞、左束支前分支或后分支阻滞、左心室肥大或心律失常等；疼痛发作时心电图呈现典型的缺血性ST段压低的改变；偶有陈腐性心肌梗死表现。

（2）中医诊断、辨证标准：

参照GB《中医临床诊疗术语证候部份》（19970304发布）的胸痹心痛气虚血瘀证型表现，即胸闷胸痛，心悸气短，神疲惫力，面色紫暗，舌质淡紫，脉弱而涩；西医检查有缺血性改变或运动实验阳性。

　　纳入标准

（1）患者年龄40～65岁。

（2）符合中医胸痹心痛气虚血瘀证型者。

（3）西医诊断为劳累性心绞痛稳固型。

（4）知情同意者。

凡符合以上四项者，可纳入实验病例。

　　排除标准

（1）经检查证明为冠心病急性心肌梗死、重度心绞痛及其他心脏疾病、重度神经官能症、更年期综合征、甲亢、颈椎病、胆囊病、胃及食管反流等所致的胸痛者。

（2）归并重度高血压（血压≥180mmHg/110mmHg），重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、肾和造血系统等严峻原发性疾病，神经病患者。

（3）怀胎或哺乳期妇女。

（4）过敏体质及对实验用药过敏者。

　　剔除标准不符合纳入标准者；受试者依从性不行，未按规定用药，无法判定疗效者；自行退出者；有其他并发症不能坚持者；盲法中破盲者。

　　实验方式

　　病例来源及分派为5个中心的门诊和住院病例，均严格操纵可变因素，保证严格依如实验方案用药和观看。

实验病例数共227例，各中心入选病例数别离为：

湖北中医学院附属医院48例、武汉市中西医结合医院48例、安徽中医学院第一医院40例、广西中医学院第一医院48例、陕西省中医研究院附属医院43例。

入选病例随机进入实验组和阳性对照组，其中实验组114例，阳性对照组113例。

　　随机方式采纳1∶1完全随机原那么。

观看病例从1～227编号，应用SAS软件由运算机随机分为两组，随机选取实验组和阳性对照组，按就医前后顺序分派盲号。

病例随机分派到5个中心。

　　用药方案实验药品为益气通脉口服液，由四川奇力制药提供，20ml/支，批号001201，要紧药物组成为黄芪、黄精、莪术、丹参、延胡索和乌药等。

阳性对照药为舒心口服液，由湖北民康制药厂生产，20ml/支，批号001103，国药准字Z，要紧药物组成为党参、红花、当归、川芎、三棱和蒲黄等。

上述实验和阳性对照药品，制成外观、形态、大小、色泽、规格、包装和标签等完全一致，统一按随机数编号。

实验药和阳性对照药均为口服给药，20ml/次，3次/d。

疗程4周，疗程终止后，停药随访4周。

实验期间，所有病例均停止利用有类似功效的益气活血中药，抗凝、纤溶药物和其他防治冠心病心绞痛药物；如显现心绞痛急性发作可含服硝酸甘油，但不常规应用。

　　盲法设置采纳双盲法，两次揭盲。

依照随机表分派药品。

研究人员、发药人员及统计人员各自独立。

　　观看项目

　　疗效性指标

（1）临床显效、有效、无效的疗效判定。

（2）医治前后48h内心绞痛发作次数和持续时刻。

（3）冠状动脉造影阳性率。

（4）平板运动实验阳性率。

（5）心电图疗效判定。

（6）医治前后血脂指标：

血清胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。

（7）医治前后血液流变学指标：

全血黏度、高切还原黏度、低切还原黏度、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数、纤维蛋白原、血沉和红细胞压积。

（8）于第0、一、二、3、4周按期观看气虚血瘀证型中医症候指征，包括胸痛、胸闷、气短、心悸、倦怠乏力、面色紫黯、自汗和舌苔、舌质、脉象，并严格依据中医症候指征记分法给予各项症候指征积分。

中医症候指征积分评分标准如下。

（1）胸痛指征：

无疼痛，0分；有较典型的心绞痛发作，每次持续时刻数分钟，每周疼痛至少发作2～3次，或每日发作1～3次，但疼痛不重，有时需口含硝酸甘油，2分；天天有数次较典型的心绞痛发作，每次持续数分钟到10min左右，绞痛较重，一样都需要口含硝酸甘油，4分；天天有多次典型心绞痛发作，因此阻碍日常生活活动，每次发作持续时刻较长，需多次口含硝酸甘油，6分。

（2）胸闷指征：

无病症，0分；轻微胸闷，2分；胸闷明显，有时叹息样呼吸，4分；胸闷如窒，叹息不止，6分。

（3）气短指征：

无病症，0分；一样活动后气短，1分；稍活动后气短，2分；平素不活动亦感气短喘促，3分。

（4）心悸指征：

无病症，0分；偶然发生，不适感轻微，1分；时有发生，持续时刻较长，不适感较明显，2分；常常发生，惕惕而动，难以安静，甚那么阻碍生活，3分。

（5）倦怠乏力指征：

无病症，0分；精神不振，气力较差，可坚持日常工作及活动，1分；精神疲惫，全身无力，勉强坚持工作，2分；精神气力严峻疲惫，难以坚持日常活动，3分。

（6）面色紫暗指征：

正常，0分；面色灰滞，1分；轻度紫暗，2分；重度紫暗，3分。

（7）自汗指征：

无病症，0分；平素皮肤微潮，稍动那么愈甚，1分；平素皮肤潮湿，稍动那么汗出，2分；平素即汗出，动那么汗出如水渍状，3分。

（8）舌象指征：

舌淡红苔薄，0分；舌暗、边有瘀点或舌紫暗、有瘀斑，1分。

（9）脉象指征：

正常，0分；脉细弱或脉涩，1分。

　　平安性指标一样体魄检查项目，即体温、脉搏、呼吸、血压、心率；血、尿、大便常规化验；肝、肾功能检查；不良反映监测，如过敏反映、消化道反映等。

　　观看与记录要求

（1）参加临床观看的人员须为具有临床专业背景和科研知识的中级职称以上专业技术人员，并通过本研究的实验方案培训，把握方案执行的要领和细节。

（2）临床观看人员必需同时把握西医诊断和中医辨证标准。

（3）关于每一个病例的中医症候指征积分判定，须由2名临床观看人员一起确认，详尽记录。

（4）各项实验室检测确信专人、专门仪器和专用试剂。

　　资料总结实验终止后，所有原始资料和数据交由统计学专家进行统计学分析处置，完成统计分析报告。

　　疗效判定

　　疗效、心电图疗效判定标准参照国际心脏病学会和协会、世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》［7］和1979年中西医结合医治冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》［8］。

　　冠状动脉造影阳性判定标准冠状动脉管腔直径狭小≥50%。

　　平板运动实验阳性判定标准采纳BRUCE方案，终点判定：

（1）运动中或运动后显现ST段缺血性下降≥mV，或ST段指数异样，即ST段下降≥mV，ST段下降值与ST段倾斜值之和≤0；

（2）运动中显现心绞痛；（3）显现严峻心律失常。

　　不良反映事件评判标准事件强度的分级如下：

轻度，不阻碍受试者的正常功能；中度，必然程度上阻碍到受试者的正常功能；重度，明显阻碍受试者的正常功能。

　　统计学方式

　　数据输入所有的病历报告形式表都经要紧研究者反复查对并确认填写正确无误后，交统计学家成立数据库，并利用EpiData软件进行双输录入。

　　盲态检查数据录入后，由统计学家核查，数据锁定后第一次揭盲（明确A组和B组）。

　　统计分析由统计学家和研究者按研究方案制订统计分析打算，利用SAS统计软件包进行统计分析。

依如实验目的和资料的类型选用t查验，χ2查验、确切概率法、秩和查验、χ2CMH查验进行假设查验。

为综合评判不同组间的不同有无统计学意义，同时还考虑到中心效应付结果的阻碍和重复测量资料的特点，采纳广义估量方程进行建模以操纵中心效应。

　　第二次揭盲统计分析完成后，发布各组的具体药物。

　　2结果

　　观看病例的一样情形

　　病例入选和临床病例完成情形依如实验方案，入组病例227例；其中，由于违抗医治方案，阳性对照组剔除1例，实验组剔除2例；由于失访，阳性对照组退出3例，实验组退出2例。

删失8例，实际完成病例数219例，删失率为%。

　　两组医治前一样资料比较对两组病例在年龄、性别、病程和既往抗心绞痛用药史等方面进行比较，不同均无统计学意义（P＞），说明两组病例资料具有可比性。

见表1。

　　疗效性指标比较

　　心绞痛临床疗效操纵中心效应后，实验组和阳性对照组操纵心绞痛的总有效率别离为%和%，不同无统计学意义（P＞）；从达到的显效、有效、无效例数的散布看，实验组的疗效明显优于对照组（P＜），即实验组的总有效率中，显效率占有更明显的比重。

见表2。

　　表1两组医治前一样情形（略）

　　Table1Generalinformationbeforetreatmentforcontrolandtrialgroups

　　表2两组心绞痛疗效及其散布（略）

　　Table2Therapeuticeffectsonanginapectorisforcontrolandtrialgroups

　　心绞痛发作次数和持续时刻转变操纵中心效应后，组内比较说明：

实验药和阳性对照药都可明显降低心绞痛发作次数和发作持续时刻（P＜）；组间比较说明：

实验药物降低心绞痛发作次数和发作持续时刻的成效优于阳性对照药（P＜）。

见表3。

　　表3两组医治前后48h内心绞痛发作次数和发作持续时刻转变（略）

　　Table3Frequencyanddurationofanginaattackwithin48hbeforeandaftertreatmentincontrolandtrialgroups

　　**P＜,vsaftertreatment;△P＜,vscontrolgroup.

　　冠状动脉造影阳性率转变实验组医治前冠状动脉造影阳性率为％（87例），医治后为％（68例）；阳性对照组医治前冠状动脉造影阳性率为％（85例），医治后为％（66例）。

组内比较说明：

实验药和阳性对照药具有降低冠状动脉造影阳性率的作用和趋势（P＜）；组间比较说明：

实验药物与阳性对照药降低冠状动脉造影阳性率的成效无明显不同（P＞）。

　　平板运动实验阳性率转变实验组医治前平板运动实验阳性率为％（82例），医治后为％（39例）；阳性对照组医治前平板运动实验阳性率为％（79例），医治后为％（47例）。

组内比较说明：

实验药和阳性对照药都可明显降低平板运动实验阳性率（P＜）；组间比较说明：

实验药物与阳性对照药降低平板运动实验阳性率的成效无明显不同（P＞）。

　　心电图疗效阳性对照组和实验组改善心电图的显效率别离为%和%，有效率别离为%和%。

经查验，两组间心电图疗效显效率、有效率的不同无统计学意义（P＞）；从达到的显效、有效、无效例数的散布看，两组间的不同也无统计学意义（P＞）。

见表4。

　　血脂指标转变操纵中心效应后，组内比较说明：

实验药和阳性对照药都可明显降低血清胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平（P＜或P＜），但对高密度脂蛋白无阻碍（P＜）；组间比较说明：

实验药物操纵血清胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的成效优于阳性对照药（P＜）。

见表5。

　　血液流变学指标转变操纵中心效应后，组内比较说明：

实验药和阳性对照药均明显降低全血黏度、高切还原黏度、低切还原黏度、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数、纤维蛋白原、血沉（P＜或P＜）；组间比较说明：

实验药物降低全血黏度、高切还原黏度、低切还原黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原的作用优于阳性对照药（P＜或P＜）。

见表6。

　　中医症候指征积分转变为评判实验药和阳性对照药在用药期间对各中医症候指征的进程操纵作用，别离统计两组病例于第0、一、二、3、4周按期观看评估的症候指征积分。

经操纵中心效应后，分析结果说明：

关于胸痛、胸闷、气短、心悸、倦怠乏力、面色紫黯和自汗等中医症候，实验组和阳性对照组均表现出明显的改善作用和趋势。

其中，关于改善胸闷、心悸、倦怠乏力和自汗等病症，实验组的成效明显优于阳性对照组（P＜或P＜）；实验药比阳性对照药更明显降低中医症候总积分（P＜）。

见表7和表8。

　　表4两组心电图疗效及其散布（略）

　　Table4ECGeffectsforcontrolandtrialgroups

　　表5两组血脂指标转变（略）

　　Table5Effectsonbloodlipidindexesforcontrolandtrialgroups

　　*P＜,**P＜,vsaftertreatment;△P＜,vscontrolgroup.

　　表6两组血液流变学指标转变（略）

　　Table6Effectsonhemodynamicindexesforcontrolandtrialgroups

　　*P＜,**P＜,vsaftertreatment;△P＜,△△P＜,vscontrolgroup.

　　表7两组中医症候指征积分转变（略）

　　Table7IndicatedscoresofTCMsymptomsandsignsincontrolandtrialgroups

　　表8两组中医症候总积分转变（略）

　　Table8TotalintegrationscoresofTCMsymptomsandsignsforcontrolandtrialgroups

　　**P＜,vscontrolgroup.

　　平安性指标阳性对照组与实验组医治前后生命体征都在正常范围内，血、尿、大便常规化验及肝（丙氨酸氨基转移酶）、肾（血尿素氮、肌酐）功能等实验指标医治前后的不同无统计学意义（P＞）；两组间的不同也无统计学意义（P＞）。

实验组有1例服药后第5天显现轻度胃脘不舒，未停药，2d后病症消失。

　　3讨论

　　冠心病心绞痛属中医“胸痹”范围。

在中医看来，其病因病机非止一端，但以气虚血瘀、本虚标实为大体病机，中老年罹患者尤多。

中老年人，正气渐衰，心气不足，推动无力，可致使血行不顺畅，日久那么致心血瘀阻。

心血瘀阻既是病理产物，又可作为病因进一步阻碍气血的正常运行，加重心脉不通。

基于此熟悉，李明富教授结合医治冠心病的临床体会，合理汲取现代药理学研究功效，针对冠心病以气虚血亏为本，瘀血阻滞为标的要紧病机特点，组成了以益气、活血，兼顾温通止痛为治那么的处方，慢慢形成了医治冠心病的比较固定的处方。

该固定方正是益气通脉口服液的组方基础。

该药集中表现了“益气化瘀，温通止痛”的治那么，适用于医治胸痹心痛之气虚血瘀型。

前期研究显示该药关于气虚血瘀证冠心病心绞痛具有必然的医治作用。

急性和长期毒理实验未发觉明显的毒副作用。

本研究采纳多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照的方式，进一步评判益气通脉口服液的临床疗效和平安性。

经5个中心219例受试者的临床实验，结果说明：

益气通脉口服液不仅能有效降低心绞痛发作次数和持续时刻，改善冠状动脉管径狭小和心脏血供，降低血脂和血液黏度，且能较好地改善冠心病心绞痛气虚血瘀证型的病症体征，并在医治前后，各项平安指标无异样，无明显不良反映。

与阳性对照药舒心口服液相较，益气通脉口服液降低心绞痛发作次数和持续时刻的成效更优；显效率更高；操纵血清胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白等血脂指标更好；关于全血黏度、高切还原黏度、低切还原黏度、红细胞聚集指数和纤维蛋白原等关键血液流变学指标，具有更明显的降低作用；关于胸闷、心悸、倦怠乏力和自汗等冠心病心绞痛基础中医症候，有更明显的改善作用。

以上研究结果不仅说明该药医治冠心病心绞痛的有效性和平安性，也显示了中药医治冠心病心绞痛在改善疾病伴发病症、提高患者生存质量方面的优势。

这些优势也正是许多抗冠心病心绞痛西药的“盲点”。

随着疾病医治思路日趋走向人性化，咱们再也不能仅仅注重病因学的医治，轻忽患者的生存质量，而须兼顾健康生活质量和疾病医治质量。

在这方面，中药是大有作为的［9~11］。

但是，需要警戒的是，在评判中药临床疗效的进程中，若是仅仅停留于关于病症改善的个案报导和临床观看上，将无益于提高中药疗效的可信度；若是完全利用西医指标衡量疗效，又会舍弃对中医精华辨证论治中对“证”的熟悉和疗效评判；此两种研究思路均不能对中药疗效形成全面、客观、科学的熟悉［10］。

因此，在实验设计中，咱们坚持在采纳客观的西医检测指标进行评判的同时，利用中医症候指征积分对中医症候转变进行半定量化的观看［11］，通过严格的临床研究方式学设计和实施［12,13］，呈现出了中药不仅能减轻冠状动脉狭小，也能改善冠心病心绞痛患者生存质量的综合价值。

益气通脉口服液对冠心病心绞痛的明显疗效，验证了前期药效学研究的结论。

从中药和方剂学理论的角度看，这与中药配伍的综合作用是密不可分的。

组方中的药味按功能主治分为三组，黄芪、黄精补益正气，莪术、丹参活血化瘀，延胡索、乌药温通止痛。

按君臣佐使的组方原那么，以黄芪、莪术为君，以黄精、丹参为臣药，以延胡索、乌药为佐药。

全方补益正气之时兼用理气行气之品，活血化瘀当中兼寓养血生新之功，在针对要紧病因病机的同时，并兼温通止痛、化瘀止痛、行气止痛以减缓要紧病症，攻补兼施，标本同治，补而无壅滞之弊，通而无伤正之虞，组合有序，为有制之师。

方中单味药的相关研究显示，黄芪对心肌细胞缺糖缺氧性损伤有直接的爱惜作用，可抑制钙调蛋白的活性作用，还具有强心、增强机体免疫功能和增进机体代谢的作用；莪术能明显增加动脉血量；丹参能增强心肌收缩而不增加心肌耗氧量，扩张冠脉，改善微循环，增进组织的修复与再生，改善缺血心肌能量和腺苷代谢状况；延胡索能增加冠脉流量，改善心肌供氧，并有必然的镇痛和镇定催眠作用［14］。

这些作用，有助于阐释益气通脉口服液医治冠心病心绞痛的药理基础。

致谢：

专门感激给予本研究帮忙与支持的成都中医药大学李明富教授、李胜涛教授和四川奇力药物研究所的同仁们。

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