拉氧头孢钠.docx

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拉氧头孢钠

拉氧头孢钠

【中文品名】拉氧头孢钠

【药效类别】抗生素>头孢霉素衍生物类

【通用药名】LATAMOXEFDISODIUM

【别　　名】氧杂头霉素二钠,Lamoxactandisodium，Moxalactamdisodium，Shiomarin，Moxam，Festamoxin，LY127935

【化学名称】5-Oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylicacid,7-[[（2R）-carboxy（4-hydroxypheynl）acetyl]amino]-7-methoxy-3-[[（1-methyl-1H-tetrazol-5-yl）thio]methyl]-8-oxo-,disodiumsalt,（6R,7R）-

【CA登记号】[64953-12-4]

【结构式】

【分子式】C20H18N6Na2O9S

【分子量】

【收录药典】JP14

【开发单位】盐野义制药株式会社（日本），ELiLilly（美国）

【首次上市】1981年，德国

【性　　状】

　　白色或淡黄色粉末，无臭。

极易溶于水、甲醇，难溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、乙酸乙酯、乙醚、三氯甲烷和己烷。

mp170℃（dec）

【用　　途】

　　本品是半合成的氧头孢烯（Oxacephem）类新型抗生素，基本结构与头霉素类接近。

但母核1位上S原子为O原子所取代，抗菌性能与第三代头孢菌素相近，抗菌谱与头孢噻肟相似。

对多种格兰氏阴性菌有良好抗菌作用。

大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌、各型变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌等对本品高度敏感。

对厌氧菌（拟杆菌）亦有良好的抗菌作用。

本品的耐β内酰胺酶的性能强，耐药性低。

肌注1g，经1小时血药浓度达峰值，为49ug/ml，到第8小时仍可维持ml。

静注1g，即时的血浓度为170ug/ml。

本品在体内分布广，可进入痰液、腹水、羊水、脑脊液中。

通过肾和肝排泄，在尿液和胆汁中浓度高。

t1/～2小时。

本品对绿脓杆菌和不动杆菌作用较差。

对革兰氏阳性菌如金葡萄菌、肺炎球菌等的作用比头孢噻吩、头孢唑啉和青霉素弱。

用于上述敏感菌所致的肺炎、气管炎、胸膜炎以及皮肤和软组织感染、骨和关节、五官、创面等感染，还可用于败血症和脑膜炎，对下呼吸道感染、腹部感染、胆道感染、泌尿生殖系统感染效果良好。

【推荐合成路线】[1~11]

　　一、对硝基苯乙腈

（2）的制备

　　在反应瓶中，加入浓硝酸125.5g、浓硫酸314.2g和水制成的混酸，冷却至5℃以下，于搅拌下缓慢滴加苯乙腈175g（反应温度控制在10℃以下），滴毕，于10℃搅拌1h，将反应物缓慢加到15℃以下的水837ml中，加毕，继续搅拌1h，析出硝基苯乙腈混合物，过滤，滤饼用水洗至pH3~4，得硝基苯乙腈混合物189.5g，向混合物中加入正丁醇375ml，加热溶解，缓慢降温至20℃，保温，趁热过滤，用正丁醇125ml、水洗，干燥，得

（2）136.3g（56%），mp112~114℃。

　　二、对氨基苯乙腈硫酸盐（3）的制备

　　在反应瓶中，加入水296g，升温至95℃，加入氯化铵12.4g，搅拌溶解，保温加入铁粉98.3g，继续搅拌，再缓慢均匀地加入

（2）95.4g，加毕，于95℃搅拌2h。

反应毕，趁热过滤，滤饼用70℃热水（50ml×2）洗涤，过滤，合并滤液和洗液，于搅拌下缓慢加入硫酸30.5g，析出固体，冷却至室温，水洗，干燥，得（3）95.4g%），mp246~248℃（dec）。

　　三、对羟基苯乙腈（4）的制备

　　在反应瓶中，加入（3）95.4g、水1.014L，于搅拌下缓慢加入硫酸138g，升温至95~98℃，缓慢滴加%（w/w）亚硝酸钠溶液438g，继续保温搅拌~4h，反应毕，加入适量活性炭，加热搅拌回流，趁热过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液和洗液，搅拌冷却至0℃以下，析出结晶，过滤，干燥，得（4）79.7g%），mp67~69℃。

　　四、对羟基苯乙酸（5）的制备

　　在反应瓶中，加入水28ml，于搅拌下缓慢加入硫酸，冷却后，依次加入36%盐酸9lml和（4）45.3g，加热搅拌回流2h。

反应毕，加入水174ml和活性炭0.5g，回流，趁热过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液和洗液，搅拌冷却至0℃以下，保温结晶1h。

过滤，干燥，得（5）66.6g（77%），mp151~154℃。

　　五、对羟基苯乙酸甲酯（6）的制备

　　在装有索氏提取器（内含的分子筛）的反应瓶中，加入（5）15g、甲醇500ml和浓硫酸、加热回流72h，每24h换一次分子筛。

反应毕，减压回收溶剂，将油状剩余物溶于甲苯100ml中，水洗至pH7，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中加入适量活性炭，加热回流10~15min，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，得黄色油状物（6）13g（80%）。

　　六、对羟基苯乙酸对甲氧基苄酯（7）的制备

　　在反应瓶中，加入（6）333g，对甲氧基苄醇1.275kg，甲醇钠110g和甲苯740ml，在氮气保护下，加热搅拌回流（同时，加入甲苯850ml，以带出甲醇）。

反应毕，加入冰乙酸144ml和冰400ml调至pH5。

分出有机层，减压回收溶剂和过量的对甲氧基苄醇，冷却得棕色油状物（7）512g（l00%），放置缓慢结晶，得粗品（7）。

用甲苯-正己烷重结晶，得白色结晶（7），mp79~81℃。

　　七、α-（对甲氧基苄氧羰基）-α-（对羟基苯基）乙酸（8）的制备

　　在干燥反应瓶中，加入（7）10g、干燥的四氢呋喃100ml，搅拌溶解，于室温下加入80%氢化钠1.16g，搅拌3h。

得（7）的酚钠溶液（备用）。

　　在另一干燥反应瓶中，加入二异丙胺7.9g、干燥四氢呋喃50ml，于-5℃下加入15%丁基锂的正己烷溶液33ml；搅拌，于-20℃滴加上步制得的（7）酚钠溶液，20min内滴毕，于-10℃搅拌0.5m，通入干燥二氧化碳气体。

反应毕，将反应液倒入冰和过量的L盐酸溶液中，用乙醚提取数次，合并有机层，有机层用L碳酸氢钠溶液提取数次，合并水层，用5%盐酸调至pH2~3，再用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，析出固体，于燥，得（8）7.8g（66%），mp92~93℃。

　　八、α-（对甲氧基苄基羰基）-α-（对羟基苯基）乙酰氯（9）的制备

　　在干燥反应瓶中，加入（8）327mg（750mmol）、二氯甲烷，搅拌溶解，冷却至0℃，加入三乙胺和草酰氯（，搅拌15min，得（9）的二氯甲烷溶液（备用）。

　　九、二甲基-6β-苯乙酰胺青霉烷酸-3α-羧酸二苯甲酯（10）的制备

　　在反应瓶中，加入二苯重氮甲烷4g、二氯甲烷75ml，青霉素钾盐7.8g和水100ml的溶液，于10℃搅拌15min。

用磷酸调至，分出有机层，依次用水100ml，5%碳酸氢钠100ml和水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品（10）（直接用于下步反应）。

　　十、α-（4β-氯-3β-苯己酰胺-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-α-异亚丙烯乙酸二苯甲酯（11）的制备

　　在反应瓶中，加入（10）2.18g（4.4mmol）、三氯甲烷20ml，搅拌成悬浮液，冷却至-20℃，加入氯气，溶于四氯化碳的溶液，于-30℃搅拌。

反应毕，分出有机层，过滤，滤液依次用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液回收溶剂，得（11）2.4g（l00%）。

1H-NMR（CDCl3）:

δ（m，15H），（s，1H），（brs，J=7HZ，1H），（d，J=1HZ，1H），（dd，J=1;7HZ，1H），（s，2H），（s，3H），（s，3H）。

　　十一、α-（4β-炔丙氧基-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-α-异亚丙基乙酸二苯甲酯（12）的制备

　　在反应瓶中，加入（11）537mg、丙炔醇、四氟硼酸银500mg，于-23℃搅拌1h。

反应毕，向反应液中加入苯和碳酸氢钠水溶液适量，搅拌，过滤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤掖减压回收溶剂，得（12）。

　　十二、α-（4β-烯丙基氧-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-α-异亚丙基丁酸二苯甲酯（13）的制备

　　在反应瓶中，加入（12）12.1g、甲醇50ml，搅拌溶解，加入5%Pd-CaCO33g，于室温和常压下通氢氢化1h（吸氢量为500ml）。

反应毕，过滤，回收催化剂（备用），滤液减压回收溶剂，得粗品（13）11.8g%）。

IR（CHCl3）:

3430，1776，1720，1679，1632，1504cm-1。

　　十三、α-（4β-2，3-环氧丙氧基-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-α-异亚丙基乙酸二苯甲酯（14）的制备

　　在反应瓶中，加入（13）5.77g、三氯甲烷60ml，搅拌溶解，分次加入间氯过氧苯甲酸2.85g，于室温搅拌48h。

反应毕，依次用50%亚硫酸氢钠溶液，5%碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸氢钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得（14）4.54g%）。

IR（CHCl3）:

3433，1778，1724，1680，1632，1506cm-1。

　　十四、α-（4β-（3-（1-甲基四唑-5-基硫）-2-羟基丙氧基）-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-α-异亚丙基乙酸二苯甲酯（15）的制备

　　在反应瓶中，加入1-甲基-5-巯基-1H-四唑2.8g、四氢呋喃70ml，搅拌溶解，加入L叔丁基锂的正己烷溶液2ml，于冰浴冷却，氮气保护下，搅拌40min。

再加入（14）10.8g和四氢呋喃50ml的溶液，于室温搅拌5h，反应毕，加入适量二氧甲烷，依次用冷盐酸溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得（15）13.1g%）。

　　十五、α-（4β-（3-（1-甲基-5-四唑基）硫-2-氧代丙氧基）-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-α-异亚丙基乙酸二苯甲酯（16）的制备

　　在反应瓶中，加入（15）、丙酮150ml，搅拌溶解，加入Jones试剂13ml，于室温搅拌，于0℃，加入适量甲醇。

再加入适量乙酸乙酯，过滤，除去固体无机物，水洗，分出有机层，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得（16）12.4g%）。

　　十六、α-（4β-（3-（1-甲基-5-四唑基）硫-2-氧代丙氧基）-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-α-氧代乙酸二苯甲酯（17）的制备

　　在反应瓶中，加入（16）5.2g、二氯甲烷80ml，搅拌溶解，于-78℃通入臭氧至溶液颜色变蓝，再加入硫酸二甲酯，于-78℃搅拌，室温搅拌。

分出有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液回收溶剂，得（17）4.99g（100%）。

　　十七、α-（4β-（3-（1-甲基-5-四唑基）硫-2-氧代丙氧基-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-α-羟基乙酸二苯甲酯（18）的制备

　　在反应瓶中，加入（17）2.05g、二氯甲烷8ml，搅拌溶解，于0℃加入乙酸和锌粉3.0g，于0℃搅拌80min，反应毕，过滤，除去固体，滤液水洗，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液回收溶剂，得（18）2.05g%）。

　　十八、α-（4β-（3-（1-甲基-5-四唑基）硫-2-氧代丙氧基）-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-α-氯代乙酸二苯甲酯（19）的制备

　　在反应瓶中，加入（18）3.8g、二氯甲烷35ml，搅拌溶解，于0℃、加入氯化亚砜和吡啶，在氮气保护下，于0℃搅拌45min。

反应毕，将反应液倒入适量冰水中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，得（19）3.9g（100%）。

　　十九、α-（4β-（3-（1-甲基-5-四唑基）硫-2-氧代丙氧基）-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-α-三苯基膦亚基乙酸二苯甲酯（20）的制备

　　在反应瓶中，加入（19）4.95g、二氯甲烷40ml，搅拌溶解，加入三苯膦6.0g，在氮气保护下，回流3h。

反应毕，冷却，将反应液倒入2%碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得（20）5.03g%）。

　　二十、7β-苯乙酰胺-3-（l-甲基-5-四唑基）硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（21）的制备

　　在反应瓶中，加入（20）5.03g、二氯甲烷50ml，在氮气保护下，加热搅拌回流。

反应毕，减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得（21）2.27g%）。

　　二十一、7β-氨基-3-（1-甲基-5-四唑基）-硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（22）的制备

　　在反应瓶中，加入（21）955mg（）、二氯甲烷24ml，搅拌溶解，于-20℃下加入五氯化磷666mg和吡啶，在氮气保护下，保温搅拌，室温搅拌。

于-20℃加入甲醇12ml，再于室温搅拌，加入水，搅拌，减压回收溶剂，于冰浴冷却下，于剩余物中加入适量5%碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，析出固体，用乙醚洗涤，干燥，得（22）661mg%），mp151~156℃。

[α]°±°（C=;DMSO）。

IR（CHCl3）:

3420，3345，1790，1718，1630cm-1。

1H-NMR（CDCl3）:

δ~（m，10H），（s，1H），（d，J=4HZ，1H），（brs，2H），（d，1H，J=4HZ），（brs，2H），（s，3H），（brs，2H）。

　　二十二、7β-氨基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-5-四唑基）硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（26）的制备

　　在反应瓶中，加入（22）600mg、3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛353mg、苯15ml、二氯甲烷和适量分子筛，加热回流共沸lh，得7β-（3,5-二叔丁基-4-羟亚苄基）氨基-3-（1-甲基-5-四唑基）-硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸-二苯甲酯（23）的苯和二氯甲烷溶液，冷却至-10℃~-15℃，加入无水硫酸镁1.0g，于搅拌下加入过氧化镍0.69g，保温继续搅拌，室温搅拌15min。

反应毕，过滤，用苯洗，得7β-（3,5-二叔丁基-4-氧-2,5-亚环己二烯基甲基）亚氨基-3-（1-甲基-5-四唑基）硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（24）的溶液，向溶液中加入甲醇l0ml，于室温放置lh，减压浓缩析出固体。

剩余固体物经含水10%硅胶柱〔洗脱剂:

苯-乙酸乙酯（4:

1）〕纯化，收集所需洗脱液，减压浓缩。

得7β-（3,5-二叔丁基-4-羟苄叉）亚氨基-7α-甲氧基-3-（l-甲基-5-四唑基）-硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（25）906mg。

向其中加入甲醇l0ml和四氢呋喃，搅拌溶解，再加入GirardsT试剂（即，氯化三甲基铵乙酰肼）315mg，于室温搅拌1h，加入适量水，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液回收溶液至干。

剩余固体经含水10%硅胶柱〔洗脱剂:

乙酸乙酯-苯-二氯甲烷（1:

1:

1）〕纯化，收集所需洗脱液，减压浓缩，得（26）469mg（由22→26收集%），mp160~162℃（dec）。

　　二十三、7β-（α-对甲氧苄氧甲酰-α-对羟基乙酰胺基）-7α-甲氧基-3-（1-甲基-5-四唑基）硫甲基-1-氧杂去硫-3-头孢烯-4-羧酸-二苯甲酯（27）制备

　　在干燥反应瓶中，加入已制备的（9）的二氯甲烷溶液，冷却至0℃，加入含（26）254mg、吡啶和二氯甲烷的溶液，于0℃搅拌20min。

反应毕，加入适量乙酸乙酯，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、5%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶液，剩余物经含水10%硅胶柱〔洗脱剂:

苯-乙酸乙酯（2:

1）〕纯化，收集所用洗脱液，减压浓缩，得（27）339mg（84%）。

　　二十四、7β-（α-对羟苯基-α-羧乙酰胺基）-7α-甲氧基-3-（1-甲基-5-四唑基）硫甲基-1-氧杂去硫-3-头孢烯-4-羧酸（28）制备

　　在干燥反应瓶中，加入（27）640mg，无水三氧化铝504mg的苯甲醚的溶液，搅拌溶解，于-20℃搅拌1h。

反应毕，反应液中加入适量甲基乙基酮，搅拌5min，倒入适量冰水中，分出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水层用甲基乙基酮提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，得（28）361mg%）。

　　二十五、拉氧头孢钠

（1）的合成

　　在反应瓶中，加入（28）359mg、甲醇，于室温下加入L的2-乙基己酸钠的甲醇溶液，搅拌l0min。

反应物中加入适量乙酸乙酯，搅拌5min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色粉末

（1）342mg%）。

【光谱数据】

【其它合成路线】

　　详见参考文献。

【参考文献】

　　〔1〕US1983，4388250（CA，1983，99:

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　　〔2〕石毓尊等.化学学报，1956，22:

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　　〔3〕KoessierKKetBiolChem，1919，39:

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　　〔4〕盛伟诚.中国医药工业杂志，1993，24:

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　　〔5〕EP1982，53435（CA，1982，97:

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　　〔6〕EP1982，6129（CA，1983，98:

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　　〔7〕DE1975，2436772（CA，1975，83:

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　　〔8〕DE1978，2735854（CA，1978，88:

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　　〔14〕DEl978，2800860（CA，1978，89:

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　　〔15〕DE1978，2806457（CA，1979，90:

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　　〔16〕DOF4,667（1979）

　　〔17〕26:

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　　〔18〕Heterocycles7,839（1977）

　　〔19〕EP4418058（1983）

　　〔20〕US4138486（1979）;4180571（1979）;4504658（1985）

　一、对硝基苯乙腈

（2）的制备

　　在反应瓶中，加入浓硝酸、浓硫酸和水制成的混酸，冷却至5℃以下，于搅拌下缓慢滴加苯乙腈175g（反应温度控制在10℃以下），滴毕，于10℃搅拌1h，将反应物缓慢加到15℃以下的水837ml中，加毕，继续搅拌1h，析出硝基苯乙腈混合物，过滤，滤饼用水洗至pH3~4，得硝基苯乙腈混合物，向混合物中加入正丁醇375ml，加热溶解，缓慢降温至20℃，保温，趁热过滤，用正丁醇125ml、水洗，干燥，得

（2）（56%），mp112~114℃。

　　二、对氨基苯乙腈硫酸盐（3）的制备

　　在反应瓶中，加入水296g，升温至95℃，加入氯化铵，搅拌溶解，保温加入铁粉，继续搅拌，再缓慢均匀地加入

（2），加毕，于95℃搅拌2h。

反应毕，趁热过滤，滤饼用70℃热水（50ml×2）洗涤，过滤，合并滤液和洗液，于搅拌下缓慢加入硫酸，析出固体，冷却至室温，水洗，干燥，得（3）%），mp246~248℃（dec）。

　　三、对羟基苯乙腈（4）的制备

　　在反应瓶中，加入（3）、水，于搅拌下缓慢加入硫酸138g，升温至95~98℃，缓慢滴加%（w/w）亚硝酸钠溶液438g，继续保温搅拌~4h，反应毕，加入适量活性炭，加热搅拌回流，趁热过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液和洗液，搅拌冷却至0℃以下，析出结晶，过滤，干燥，得（4）%），mp67~69℃。

　　四、对羟基苯乙酸（5）的制备

　　在反应瓶中，加入水28ml，于搅拌下缓慢加入硫酸，冷却后，依次加入36%盐酸9lml和（4），加热搅拌回流2h。

反应毕，加入水174ml和活性炭，回流，趁热过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液和洗液，搅拌冷却至0℃以下，保温结晶1h。

过滤，干燥，得（5）（77%），mp151~154℃。

　　五、对羟基苯乙酸甲酯（6）的制备

　　在装有索氏提取器（内含的分子筛）的反应瓶中，加入（5）15g、甲醇500ml和浓硫酸、加热回流72h，每24h换一次分子筛。

反应毕，减压回收溶剂，将油状剩余物溶于甲苯100ml中，水洗至pH7，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中加入适量活性炭，加热回流10~15min，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，得黄色油状物（6）13g（80%）。

　　六、对羟基苯乙酸对甲氧基苄酯（7）的制备

　　在反应瓶中，加入（6）333g，对甲氧基苄醇，甲醇钠110g和甲苯740ml，在氮气保护下，加热搅拌回流（同时，加入甲苯850ml，以带出甲醇）。

反应毕，加入冰乙酸144ml和冰400ml调至pH5。

分出有机层，减压回收溶剂和过量的对甲氧基苄醇，冷却得棕色油状物（7）512g（l00%），放置缓慢结晶，得粗品（7）。

用甲苯-正己烷重结晶，得白色结晶（7），mp79~81℃。

　　七、α-（对甲氧基苄氧羰基）-α-（对羟基苯基）乙酸（8）的制备

　　在干燥反应瓶中，加入（7）10g、干燥的四氢呋喃100ml，搅拌溶解，于室温下加入80%氢化钠，搅拌3h。

得（7）的酚钠溶液（备用）。

　　在另一干燥反应瓶中，加入二异丙胺、干燥四氢呋喃50ml，于-5℃下加入15%丁基锂的正己烷溶液33ml；搅拌，于-20℃滴加上步制得的（7）酚钠溶液，20min内滴毕，于-10℃搅拌，通入干燥二氧化碳气体。

反应毕，将反应液倒入冰和过量的L盐酸溶液中，用乙醚提取数次，合并有机层，有机层用L碳酸氢钠溶液提取数次，合并水层，用5%盐酸调至pH2~3，再用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，析出固体，于燥，得（8）（66%），mp92~93℃。

　　八、α-（对甲氧基苄基羰基）-α-（对羟基苯基）乙酰氯（9）的制备

　　在干燥反应瓶中，加入（8）327mg（750mmol）、二氯甲烷，搅拌溶解，冷却至0℃，加入三乙胺和草酰氯（，搅拌15min，得（9）的二氯甲烷溶液（备用）。

　　九、二甲基-6β-苯乙酰胺青霉烷酸-3α-羧酸二苯甲酯（10）的制备

　　在反应瓶中，加入二苯重氮甲烷4g、二氯甲烷75ml，青霉素钾盐和水100ml的溶液，于10℃搅拌15min。

用磷酸调至，分出有机层，依次用水100ml，5%碳酸氢钠100ml和水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品（10）（直接用于下步反应）。

　　十、α-（4β-氯-3β-苯己酰胺-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-α-异亚丙烯乙酸二苯甲酯（11）的制备

　　在反应瓶中，加入（10）mol）、三氯甲烷20ml，搅拌成悬浮液，冷却至-20℃，加入氯气，溶于四氯化碳的溶液，于-30℃搅拌。

反应毕，分出有机层，过滤，滤液依次用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液回收溶剂，得（11）（l00%）。

1H-NMR（CDCl3）:

δ（m，15H），（s，1H），（brs，