动rtt物源性医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则.docx
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动rtt物源性医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则
动物源性医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则
一、概述
某些医疗器械可能含有动物来源的材料，这些材料是多种多样的，可以构成该器械的主要部件（例如牛/猪源心脏瓣膜、羊肠缝合线、止血材料等）、涂层或者浸渗剂（例如肝素、明胶、胶原等），也可成为生产过程中所用的辅助材料（例如牛脂等）。
动物组织及其衍生物的使用可能会比非动物来源的材料（例如金属、塑料以及织物等）使医疗器械具有更好的性能，但是在另一方面，它们应用到人体则又会增加病毒传播和免疫原性等方面的安全风险。
因此，对于动物源性医疗器械安全性的评价，需要考虑比常规医疗器械更多的方面的内容。
如果生产者在撰写医疗器械注册申报资料时有这方面的考虑，将有助于更加充分、科学地评价医疗器械产品的风险受益比，进而提高产品注册申报的效率。
为指导生产者对该类医疗器械的注册申报资料进行撰写，特制订本指导原则。
本指导原则适用于所有采用无生命的动物组织制成的或取材于动物组织的医疗器械（体外诊断用医疗器械除外）。
本指导原则同样适用于采用了动物组织的衍生物或由动物体自然获取的物质（例如：
牛奶、羊毛等）的医疗器械。
本指导原则仅是针对申报资料中有关技术性文件（产品技术报告、产品风险分析报告、产品标准及产品说明书）撰写时在满足一般性要求的基础上，针对动物源性医疗器械产品的特点需特别关注和增加论述的内容，对于其他注册申报资料的要求，申请者应按照《医疗器械注册管理办法》的相关要求并参照《医疗器械临床试验规定》、《医疗器械标准管理办法（试行）》、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、《关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告》（国食药监械［2006］407号）、《无源植入性医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则》等其它相关法规文件的要求，并根据所申报医疗器械的自身特点进行准备。
由于动物源性医疗器械的多样性，对于某些特定的动物源性医疗器械或材料可能需要根据具体产品的特性适当增减相关内容，此时需申报企业对涉及到的内容做出相应的说明，并具体阐述其理由及科学依据。
二、境内医疗器械注册申报资料需增加的内容
以下申报资料在满足一般性要求的基础上，还应增加下述内容：
（一）产品技术报告
对于动物源性医疗器械，这一部分的资料需要增加涉及控制病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性风险方面有关的技术内容。
鉴于不同种类和不同数量的病毒和传染性病原体感染人体的概率不尽相同，而不同动物种类易感染病毒和传染性病原体的种类和程度也千差万别，因此动物种类的确定对于动物源性医疗器械的风险起着重要作用。
此外，动物的地理来源、年龄、取材部位的不同也直接影响着动物源性材料所具有风险的高低。
对于感染病毒和传染性病原体的风险控制需至少从源头控制和病毒灭活两方面着手，仅依靠源头控制或仅依靠病毒灭活都无法确保风险降至最低。
为确保风险的可控性，企业需建立起一套追溯体系，以便在发现不良事件时能够及时查出原因并采取措施以防止类似不良事件的发生。
此外，定点饲养、定点采购、定点屠杀，以及根据国家相关规定进行动物防疫、检疫，都是降低病毒和传染性病原体传播风险的必要手段。
对于动物源性材料带来的免疫原性风险的降低，一般采用在生产工艺中降低其免疫原性的方法，包括脱细胞、去除杂蛋白，以及使蛋白质变性等物理的和/或化学的处理步骤，生产企业需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证。
然而，这些处理步骤以及灭活和去除病毒和／或传染性病原体的处理步骤有可能是以牺牲材料本身的使用性能为代价的，生产企业需充分评估其对产品的不利影响，以保证产品最终能够安全有效地使用。
因此，在产品技术报告中至少需增加以下内容：
1、动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述；
2、对于常规定点饲养的动物种类，提供与动物定点饲养单位签订的长期供货协议及饲养单位的资质证明；如果涉及中间商，应提供所有中间商的有关供货协议及资质证明；
3、对于常规定点屠宰的动物种类，提供生产者与屠宰单位签订的合同及屠宰单位的资格证明；
4、对所执行的检疫标准的描述，以及所取材动物的检疫/防疫证明性资料,一般包括动物检疫合格证、动物防疫合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等；
5、生产者对保存每一批动物可追溯性文件（该文件中至少需包括：
该产品所用动物的地理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况）的承诺；（注：
这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。
）
6、对生产过程中灭活和去除病毒和／或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料（具体内容可参见本指导原则第四章）；
7、对清除（或降低）动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料。
（二） 产品风险分析报告
对于动物源性医疗器械，这一部分的资料需要增加对病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性风险的分析、控制以及残余风险的分析。
鉴于使用动物源性材料所带来的潜在风险，生产者需具体说明在所申报的医疗器械中使用动物源性材料同使用非动物源性材料相比具有哪些优势，以便充分评价使用动物源性材料的风险/受益比。
对于不同的动物源性医疗器械，其免疫原性风险也会因取材动物的种类、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性风险的基础上再对其进行有效地控制。
对感染病毒和/或传染性病原体的风险分析需包括动物的饲养、运输、屠宰，动物源性材料的取材、加工处理，以及动物源性医疗器械在人体的使用等各个环节。
因此，在产品风险分析报告中需至少增加以下内容：
1、使用动物源性材料的原因，对于所用动物源性材料可否用其它材料替代，或者动物源性材料与其它材料的比较具有何种优势；
2、对动物在饲养过程中可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析（包括饲养方式、饲养条件、饲料种类、防疫情况、运输等方面）和相应的控制措施；
3、对取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；
4、对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；
5、对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产生的免疫原性方面的风险分析和相应的控制措施。
（三） 产品标准
作为产品的重要技术信息，所取材动物的种类和部位需在产品标准中予以明确。
当产品的免疫原性风险很大程度上取决于生产过程控制时，需在产品标准中规定出产品免疫原性或相关性能的控制指标。
这些控制指标可能是通过生物化学方法测定的免疫学指标，也可能是通过物理的或化学的方法测定的能够间接地反映产品免疫原性可得到有效控制的产品技术指标（例如残留细胞数量、杂蛋白含量等）。
产品标准的编制说明中需给出这些具体指标及检测方法制定的科学依据以证明产品的免疫原性可控制在可接受范围。
（四） 产品说明书
出于对患者知情权的考虑，需在产品说明书中明示出产品取材于何种动物的何种组织。
三、境外医疗器械注册申报资料增加内容
境外动物源性医疗器械应用于人体的风险同境内动物原性医疗器械相一致，因此新增的技术内容可参照境内动物源性医疗器械，但鉴于不同原产国对于动物源性医疗器械管理要求不同，导致相关技术资料的撰写格式不尽相同，因此对技术资料的撰写格式和编排顺序可以不遵循本指导原则，但对技术内容需全部涵盖，若有不适用的条款需逐条阐述不适用的理由及科学依据。
（一）动物源安全性技术资料
这一部分的资料可参照境内医疗器械产品技术报告和产品风险分析报告的内容，至少包括：
1、使用动物源性材料的原因，对于所用动物源性材料可否用其它材料替代，以及动物源性材料与其它材料的比较分析；
2、对所取材动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述；
3、对饲养、取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施（若附有国外官方或第三方出具的证明性文件，需提交原件或公证件），以及对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；（注：
该项内容可按照ISO22442进行提供）
4、对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产生的免疫原性方面的风险分析和相应的控制措施，以及清除（或降低）动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料；
5、对生产过程中灭活和去除病毒和／或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料（具体内容可参见本指导原则第四章）；
6、生产者对保存每一批动物可追溯性文件（该文件中至少需包括：
该产品所用动物的地理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况）的承诺。
（注：
这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。
）
（二）产品标准
在产品标准中需明确所取材动物的种类和部位。
必要时，在产品标准中规定出产品免疫原性或相关性能的控制指标，并在标准编制说明中给出这些具体指标及检测方法制定的科学依据。
（三）产品说明书
出于对患者知情权的考虑，需在产品说明书中明示出产品取材于何种动物的何种组织。
四、病毒灭活有效性验证资料
为了提高动物源医疗器械的安全性，生产过程中需有特定的灭活和去除病毒和／或传染性病原体工艺。
因此，在境内和境外医疗器械注册申报资料中需增加对生产过程中灭活和去除病毒和／或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料。
对这些工艺的去除/灭活病毒有效性的验证，需至少遵循以下原则：
（一）指示病毒的选择
首先，需要选择与生产过程中采用的原材料可能含有病毒种类的相关病毒，不能用相关病毒的，要选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒；第二，所选择的病毒理化性质需有代表性（病毒大小、核酸类型以及有无包膜），其中至少需包括一种对物理和/或化学处理有明显抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要尽可能高（病毒滴度一般需≥106/ml）。
表1列举了已用于病毒清除研究的病毒。
这些病毒根据生产工艺研究情况，对物理化学处理具有不同的耐受性。
病毒的耐受性与特定的处理方式有关，只有在了解病毒生物特性和生产工艺特定情况下才能使用这些病毒，而且实际结果会随着处理情况的变化而变化。
表1 已用于病毒清除研究的病毒举例
病毒
科
属
天然
宿主
基因
组
囊膜
大小
（nm）
形状
耐受性
小囊状口腔炎病毒
弹状病毒
水泡性病毒
马牛
RNA
有
70×175
子弹状
低
副流感病毒
副粘属
副粘液病毒
多种
RNA
有
100-200
多面体/球形
低
鼠白血病病毒（MulV）
逆转录
C型肿瘤病毒
小鼠
RNA
有
80-110
球形
低
辛德比斯病毒
外衣
阿尔发病毒
人
RNA
有
60－70
球形
低
牛滤过性腹泻病毒（BVDV）
黄热
疫瘟病毒
牛
RNA
有
50－70
多面体/球形
低
伪狂犬病毒
疱疹病毒
水痘病毒
猪
DNA
有
120-200
球形
中
脊髓灰质炎萨宾1型病毒
微小RNA病毒
肠道病毒
人
RNA
无
25-30
二十面体
中
脑心肌炎病毒（EMC）
微小RNA病毒
心病毒
小鼠
RNA
无
25-30
二十面体
中
呼肠病毒3
呼肠
正呼肠病毒
各种
RNA
无
60-80
球形
中
SV40
乳多孔
多瘤病毒
猴
DNA
无
40-50
二十面体
很高
人类免疫缺陷病毒
逆转录
Lentivirus
人
RNA
有
80-100
球形
低
甲型肝炎病毒
Picorna
肝病毒
人
RNA
无
25-30
二十面体
高
细小病毒（犬、猪）
细小
细小病毒
犬猪
DNA
无
18-24
二十面体
很高
（二）效果的判定
验证的目的是为了确定生产工艺去除/灭活病毒的能力，获得生产全过程中估计去除/灭活病毒的总量。
如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上病毒去除/灭活步骤，需要分别进行病毒灭活效果验证。
一般降低的总量是各步降低病毒量的总和。
但是由于病毒验证的局限性，如分步骤中病毒降低量≤1log则不需将其计算在总量中。
原则上病毒降低量（log10）≥4logs表示该工艺去除/灭活病毒有效。
如因检测方法造成病毒降低量＜4logs时，需盲传三代，如无病毒检出,才可认定是有效的灭活病毒工艺。
（三）关于朊蛋白
由于目前尚没有朊蛋白（如疯牛病因子）的指示病毒/因子，而且对去除朊蛋白的工艺还很难验证，因此对牛、羊源性材料制品的安全性还主要是对源头进行控制。
基于目前对朊蛋白灭活工艺验证的认知程度，对于牛、羊源性医疗器械，我们可以接受按照四
（一）、
（二）规定的原则所进行的病毒灭活有效性验证资料。
随着对朊蛋白研究水平的不断提高，我们的要求也将随时调整。
五、其它需要注意的问题
（一）对于由无脊椎动物的组织及其衍生物或天然获取的物质（如壳聚糖、蚕丝、蜂蜡等）制成的医疗器械，也需参照此指导原则。
对于一些可能不直接适用的条款，申报企业需作相应说明，阐述不适用的理由。
（二）利用具有药品注册证的动物源性药品作为医疗器械的原料投入生产的，可提供药品生产企业的相关资质证明文件（如药品生产许可证、药品注册证、GMP证书等），若能证明已经达到了以上提到的对动物源性医疗器械的要求，则可不提交相应的资料。
（三）对于某些组成成分中不含动物组织或其衍生物，但在生产过程中使用或接触了本指导原则所包括的动物源性材料的医疗器械（如在采用微生物发酵法制备透明质酸钠的过程中使用了含动物源成分的培养基），原则上也需提交相应的风险分析和控制措施（若附有国外官方具体的证明性文件，需提交原件或公证件），以及相关的验证数据或资料，并提供所使用的原料可用于生产人用制品的证明资料。
（四）对于通常情况下不用于医疗器械方面的动物种类需提供该物种适合用于人体使用的相关研究资料。
（五）对于ISO22442-1:
2007附录C中提到的动物油脂衍生物、兽炭和氨基酸，若证明其处理过程符合ISO22442-1:
2007附录C，则可不提交其处理过程的病毒灭活有效性验证试验资料，但其它部分资料仍需符合相关法规和本指导原则的要求。
六、名词解释
动物：
任何脊椎或无脊椎动物[包括两栖动物、节肢动物（如甲壳纲动物）、鸟、珊瑚、鱼、爬行动物、软体动物和哺乳动物]，不包括人（智人）。
无生命的：
无新陈代谢或者繁殖功能的。
医疗器械：
同《医疗器械监督管理条例》中的定义。
衍生物：
通过制造工艺从动物材料中获得的物质。
例如：
透明质酸、胶原、明胶、单克隆抗体、壳聚糖、白蛋白。
组织性质：
指所取材动物组织的健康状况。
传染性病原体：
未被分类的病原体、朊蛋白以及类似的实体，如疯牛病因子、羊痒病因子等。
去除：
使病毒和传播性病原体的数量减少的过程。
灭活：
降低病毒和/或者可传播病原体引起感染或者致病反应的能力的过程。
七、参考文献
1.ISO22442-1:
2007,Medicaldevicesutilizinganimaltissuesandtheirderivatives
2.国家药品监督管理局，血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则（国药监注[2002]160号），2002.5
核心提示：
在生活中，长相平凡的我们总是羡慕那些“白富美”，觉得那是女人的骄傲，魔鬼身材天使样貌。
而长得逊色的我们总会自卑，样子不好身材不好。
但是，上帝给你关了一扇门,必然会为你开启一扇窗。
有研究表明，女性8大部位越丑越健康，现在小编和大家一起来看看为我们健康自豪的8大部位吧。
在生活中，我们会质疑上帝为什么那么不公平，把所有好的一切都给了“白富美”，而长相平凡的我们只能其貌不扬，在人群中都会被淹没。
其实，上帝是公平的，有研究表明，丑也是一种健康，身体有些部位越丑表示我们的身体越健康。
1、乳房小——脊柱更挺拔
研究发现，乳房越大，尤其是D罩杯以上的人，越容易出现上背痛及脊柱弯曲，乳房小的人则不会。
2、屁股大——心脑血管好
多项研究显示，臀部大的人体内“坏胆固醇”水平更低，“好胆固醇”水平更高，因而心脑血管硬化的几率较小。
而且大屁股的人患糖尿病的风险也很低。
3、耳朵大——老了不失聪
生物医学指出，人的外耳越大，耳道获得的声音就越清晰，因此大耳朵的人很少因衰老而失聪。
4、长痣多——老得慢
身上痣多不仅难看，而且会使患皮肤癌风险增加10倍。
但另一方面，研究表明，与无痣者相比，多痣的人一般比实际年龄年轻6-7岁，而且患心脏病及骨质疏松症等衰老性疾病的几率也比较低。
5、平足——腿部受伤少
最新研究发现，平足的人脚和腿部受伤少，20%足弓高的人受伤危险比平足者高6倍。
6、鼻子大——不易得感冒
研究发现，鼻子越大，吸入灰尘等污染物的几率越小，其抵御有害病菌的能力也更强，因此鼻子大的人很少得感冒或流感。
7、大腿粗——心脏好
国外一项为期12年、涉及3000名男子的研究显示，大腿周长60厘米以上、腿部肌肉强壮者，早亡和患心脏病风险大大降低。
春季万物复苏，这个季节里的一切都是一个新的开始，所以春季蔬菜也是最新鲜的。
都说春季宜吃比较清淡的食物，那在春季应该吃哪些好吃又有营养的菜呢？
1.春笋
笋有“蔬中第一珍”的美誉，春笋味道清淡鲜嫩，民间也有“无笋不成席”之说。
春笋可“利九窍、通血脉、化痰涎、消食胀”的功效，现代医学证实，吃笋有滋阴、益血、化痰、消食、利便、明目等作用。
春笋营养丰富，水分充足、含有丰富的植物蛋白以及钙、磷、铁等人体必需的营养成分和微量元素，特别是纤维素含量很高，吃笋有帮助消化、防止便秘等功能。
春笋是高蛋白、低脂肪、低淀粉、多纤维素的营养美食。
春食鲜笋炒、烧、煮、煨、炖均可，素有“荤素百搭”的盛誉，春笋可荤可素，可汤可菜，做法不同，风味各异，皆成佳肴。
小贴士：
春笋虽然营养价值高，但春笋性寒味甘，又含较多粗纤维素，大量食用后，很难消化，容易对胃肠造成负担，尤其是本身已经患有胃肠道疾病的人更不可大量食用。
患有尿道结石、肾结石、严重的胃及十二指肠溃疡、胃出血、肝硬化、食道静脉曲张、慢性肠炎、脾胃虚弱等疾病的患者都不宜多吃笋。
2.春饼
春饼除口味好以外，可搭配的食物种类齐全，营养搭配也合理，老北京吃春饼时，习惯配上一小碗米粥，即养胃，又安神，干、稀搭配也有了，实在是妙
3.春韭（韭菜）
春季的韭菜菜质柔嫩味香辛，也有很好的温中行气、散血解毒、保暖、健胃的功效;韭菜含有丰富的钙和铁元素，这两种元素分别对于骨骼、牙齿的形成和预防缺铁性贫血有很大意义。
韭菜含有丰富的粗纤维、钙、磷、胡萝卜素、维生素B1、B2、维生素C等营养成分，韭菜的含水量高，热量较低，含有较多的纤素维，能增进胃肠蠕动，有效地预防习惯性便秘和肠癌。
韭菜含有挥发性精油，及含硫化合物，具有一定杀菌消炎的作用，有促进食欲和降低血脂的作用，对高血压、冠心病、高血脂等有一定的疗效。
根据中医“四季侧重”的养生原则，春季补五脏应以补肝为先，而韭菜正是温补肝肾之物。
韭菜能温补肝肾，温中行气、散血解毒、还有保暖、健胃的功效。
出春时节的韭菜品质最佳，晚秋的次之，夏季的最差。
4.春荠（荠菜）
“时绕麦田求野菜”这里的野菜就包括荠菜，荠菜遍布全世界，是一种人们喜爱的可食用野菜，初春采其嫩苗作野菜食用，清香可口。
荠菜历来是药食同源的佳蔬，荠菜性味甘平，具有和脾、利水、止血、明目的功效。
常吃荠菜可利肝气，能够名目，吃荠菜对脾气暴躁、血压增高的高血压患者有好处;有凉血止血的作用荠菜能唤起人的食欲，消化积食瘀滞。
荠菜所含营养素平衡，并含丰富的维生素C和胡萝卜素，春吃荠菜有助于增强机体免疫功能，降低血压、健胃消食。
荠菜食用方法很多，可拌、可炒，还可用来做馅或做汤，荠菜馅馄饨是老人、儿童不错的选择。
5.春鲫（鲫鱼）
春季食鲫鱼既鲜嫩又不肥腻，是一年当中吃鲫鱼的最好季节。
鲫鱼营养价值高，蛋白质含量丰富且质量高，容易被人体消化吸收，鲫鱼是慢病患者良好的蛋白质来源;鲫鱼含有少量的脂肪，多由多不饱和脂肪酸组成，如EPA和DHA组成，是人体必需脂肪酸，具有重要的生理作用;鲫鱼含有丰富的微量元素，尤其钙、磷、钾、镁含量较高，鲫鱼配豆腐让补钙做的更好。
祖国医学认为：
鲫鱼有健脾利湿、和中开胃、活血通络、温中下气之功效。
鲫鱼对脾胃虚弱、水肿、溃疡、气管炎、哮喘、糖尿病有很好的滋补食疗作用。
民间常给产后妇女炖食鲫鱼汤，既可以补虚，又有通乳催奶的作用。
春季多吃鲫鱼，即可补充营养，又可增强抗病能力。
鲫鱼清蒸或煮汤营养效果最佳;过油煎炸机遇的保健功效会降低很多。
6.香椿
香椿发的嫩芽可做成各种菜肴，春季香椿新枝嫩叶口感最好，香椿不仅香味浓郁营养丰富，而且有较高的药用价值。
中医认为：
香椿味苦，性寒，有清热解毒、利湿、利尿、健胃理气的功效;香椿独特的味道，还有醒脾开胃、增加食欲的作用。
香椿有两类，一是紫香椿，幼芽绛红色，香味浓郁，品质佳;二是绿香椿，香味稍淡，品质稍次，无论如何两类香椿都属菜中佳品。
香椿不宜生食，即使凉拌食前也应用开水烫一下。
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