mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1与乳腺癌关系的研究.docx
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mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1与乳腺癌关系的研究
mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1与乳腺癌关系的研究
马铎;闫斌;于跃利;;;;
【摘要】mTOR信号通路已被确定为几种癌症的致癌因素。
癌症生物学的一个主要领域是基因组生物标记的发展它可以测量pi3k-akt-mtor途径的活动水平。
PI3K-Akt-mTOR信号通路包含许多信号蛋白,包括Ras,PTEN,PIP,PI3K,AKTandmTOR。
作为部分信号通路功能的串联功能是是由生长因子结合在细胞膜上的受体酪氨酸激酶引起的。
重要的是PI3K-Akt-mTOR信号通路在癌症细胞的生长,增殖,以及生存有重要的作用,在众多癌症中被过度表达包括乳腺癌,卵巢癌和胰腺癌等。
因此开发PI3K抑制剂不仅可以消灭肿瘤的生长,也可以协同其它的标记物治疗和化疗治疗相关的癌症。
由于这条信号通路重要,已经有了几种相关基因组的方法来评估细胞系中PI3K-Akt-mTOR信号通路的活性以及原发性患者肿瘤的活动情况。
【期刊名称】《世界复合医学》
【年（卷）,期】2017（003）004
【总页数】4页（PP.92-94）
【关键词】mTOR;4EBP1;S6K1;乳腺癌
【作者】马铎;闫斌;于跃利;;;;
【作者单位】包头医学院研究生院;包头医学院第一附属医院普外二科;包头医学院研究生院;包头医学院第一附属医院普外二科;包头医学院研究生院;包头医学院第一附属医院普外二科;
【正文语种】中文
【中图分类】其他
【文献来源】
2017年12月第3卷第4期乳腺癌是世界范围内女性癌症患者死亡的主要原因，女性癌症患者的死亡率为14%[1]。
虽然，目前更深一步的了解了乳腺癌的病理和手术、化疗、内分泌治疗的进一步提高，然而乳腺癌的5年生存率仍然很低。
新的乳腺癌*综述*mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1与乳腺癌关系的研究马铎1，闫斌2，于跃利21.包头医学院研究生院，内蒙古包头014060；2.包头医学院第一附属医院普外二科，内蒙古包头014010摘要mTOR信号通路已被确定为几种癌症的致癌因素。
癌症生物学的一个主要领域是基因组生物标记的发展它可以测量pi3k-akt-mtor途径的活动水平。
PI3K-Akt-mTOR信号通路包含许多信号蛋白，包括Ras,PTEN,PIP,PI3K,AKTandmTOR。
作为部分信号通路功能的串联功能是是由生长因子结合在细胞膜上的受体酪氨酸激酶引起的。
重要的是PI3K-Akt-mTOR信号通路在癌症细胞的生长，增殖，以及生存有重要的作用，在众多癌症中被过度表达包括乳腺癌，卵巢癌和胰腺癌等。
因此开发PI3K抑制剂不仅可以消灭肿瘤的生长，也可以协同其它的标记物治疗和化疗治疗相关的癌症。
由于这条信号通路重要，已经有了几种相关基因组的方法来评估细胞系中PI3K-Akt-mTOR信号通路的活性以及原发性患者肿瘤的活动情况。
关键词mTOR；4EBP1；S6K1；乳腺癌中图分类号R34文献标志码Adoi10.11966/j.issn.2095-994X.2017.03.04.28StudyontheRelationshipbetweenmTORandItsDownstreamMoleculeof4EBP1andS6k1andBreastCancerMADuo1,YANBin2,YuYue-li21.GraduateInstitute,BaotouMedicalCollege,Baotou,InnerMongolia,014060China;2.DepartmentofGeneralSurgery,SectionTwo,theFirstAffiliatedHospitalofBaotouMedicalCollege,Baotou,InnerMongolia,014010ChinaAbstractThemTORsignalingpathwayhasbeenidentifiedasakeydriverofcarcinogenesisinseveralcancertypes.Amajorareaoffocusincancerbiologyisthedevelopmentofgenomicbiomarkersthatitcanmeasuretheactivitylevelofthepi3k-akt-mtorpathway.ThePI3K-Akt-mTORpathwayiscomposedofanumberofproteins,includingRas,PTEN,PIP,PI3K,AKtandmTOR.Thepathwayfunctionsaspartofasignalingcascadeinitiatedbythebindingofgrowthfactorstoreceptortyrosinekinasesarelocatedonthecellmembrane.Importantly,thePI3K-Akt-mTORpathwayplaysacentralroleincancercellgrowth,proliferation,andsurvival,andisoverexpressedinnumerouscancersincludingbreast,ovarian,andpancreaticcancer.Consequently,therehavebeensignificanteffortsindevelopingPI3Kinhibitorsthatcanabrogatetumorgrowthandactsynergisticallywithothertargetedtherapyandchemotherapy.Duetotheimportanceofthispathway,severalgenomics-basedapproacheshavebeenintroducedtoassesstheactivityofthePI3K-Akt-mTORpathwayincelllinesandinprimarypatienttumors.KeywordsmTOR;4EBP1;S6Kl;Breastcancer收稿日期：
2017-09-03；修回日期：
2017-09-20基金项目：
内蒙古自治区高等学校科学研究项目（NJZY16204）,包头医学院博士启动基金项目（BSJJ201605）作者简介：
马铎（1991-），男，河南南阳人，在读硕士，主要从事普外科疾病的诊断与治疗工作。
通讯作者：
于跃利（1964-），男，内蒙古包头人，硕士，主任医师，主要从事普外科疾病的相关工作,E-mail:
ybacm@。
92乳腺癌是世界范围内女性癌症患者死亡的主要原因，女性癌症患者的死亡率为14%[1]。
虽然，目前更深一步的了解了乳腺癌的病理和手术、化疗、内分泌治疗的进一*综述*关系的研究马铎1，闫斌2，于跃利2摘要mTOR信号通路已被确定为几种癌症的致癌因素。
癌症生物学的一个主要领域是基因组生物标记的发展它可以测量pi3k-akt-mtor途径的活动水平。
PI3K-Akt-mTOR信号通路包含许多信号蛋白，包括Ras,PTEN,PIP,PI3K,AKTandmTOR。
作为部分信号通路功能的串联功能是是由生长因子结合在细胞膜上的受体酪氨酸激酶引起的。
重要的是PI3K-Akt-mTOR信号通路在癌症细胞的生长，增殖，以及生存有重要的作用，在众多癌症中被过度表达包括乳腺癌，卵巢癌和胰腺癌等。
因此开发PI3K抑制剂不仅可以消灭肿瘤的生长，也可以协同其它的标记物治疗和化疗治疗相关的癌症。
由于这条信号通路重要，已经有了几种相关基因组的方法来评估细胞系中PI3K-Akt-mTOR信号通路的活性以及原发性患者肿瘤的活动情况。
关键词mTOR；4EBP1；S6K1；乳腺癌onRelationshipbetweenmTORandItsDownstreamMoleculeof4EBP1andS6k1BreastCancerAbstractThemTORsignalingpathwayhasbeenidentifiedasakeydriverofcarcinogenesisinseveralcancertypes.Amajorareaoffocusincancerbiologyisthedevelopmentofgenomicbiomarkersthatitcanmeasuretheactivitylevelofthepi3k-akt-mtorpathway.ThePI3K-Akt-mTORpathwayiscomposedofanumberofproteins,includingRas,PTEN,PIP,PI3K,AKtandmTOR.Thepathwayfunctionsaspartofasignalingcascadeinitiatedbythebindingofgrowthfactorstoreceptortyrosinekinasesarelocatedonthecellmembrane.Importantly,thePI3K-Akt-mTORpathwayplaysacentralroleincancercellgrowth,proliferation,andsurvival,andisoverexpressedinnumerouscancersincludingbreast,ovarian,andpancreaticcancer.Consequently,therehavebeensignificanteffortsinDuetoimportanceofthispathway,severalgenomics-basedapproacheshavebeenintroducedtoassesstheactivityofthePI3K-KeywordsmTOR;4EBP1;S6Kl;Breastcancer收稿日期：
2017-09-03；修回日期：
2017-09-20基金项目：
内蒙古自治区高等学校科学研究项目（NJZY16204）,包头医学院博士启动基金项目（BSJJ201605）信号通路已经被证实，通过对新的途径的研究，可发现更有效的治疗方法来提高乳腺癌的生存率[2]。
最近的研究发现,PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤细胞的生存、生长、增殖、新陈代谢、转化、血管生成发挥着重要的作用[3-4]。
mTOR信号通路的异常激活和许多类型的恶性肿瘤密切相关，其中70%的乳腺癌出现mTOR信号通路的异常激活。
mTOR及其上下游分子已成为目前乳腺治疗的新靶点和主要预后指标之一，进一步探讨该信号传导通路的调节机制与其他信号通路的交联，有助于人们针对mTOR信号途径来寻找新的抗肿瘤治疗药物[5]。
近几年来，一些报道报道mTOR信号传导通路在恶性肿瘤发生发展中的作用。
但有关mTOR及其下游产物4EBP1和S6K1在乳腺浸润性导管癌中的表达及其与癌浸润转移关系的报道及分子机制的研究未见报道。
该文就mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1在乳腺癌中的表达及临床意义的研究现状做一综述。
1mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1作用机制的探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofra-pamycin，mTOR），一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）蛋白家族成员,是一种进化上十分保守的蛋白激酶，通过整合生长因子，氨基酸和能量等环境信号发挥着重要的作用[6]。
是雷帕霉素的靶分子，通过调节分解和合成代谢功能来控制细胞生长和新陈代谢。
蛋白质激酶mTOR最初是在从酵母菌中发现了雷帕霉素（TOR）之后，从其中发现并提炼出来的。
mTOR是一种细胞内激酶分子，通过信使RNA翻译过程调节蛋白质合成。
蛋白质的合成对于细胞的新陈代谢、细胞的生长、细胞分裂以及对细胞的应激反应的如缺氧或DNA损伤都是必需的。
mTOR信号通路在细胞的增殖、细胞周期、蛋白合成、细胞迁移起到关键作用，而该细胞功能与肿瘤密切相关。
mTOR由mTORC1、mTORC22个独立的功能复合体组成，mTORC1控制蛋白质合成、细胞生长、增殖、自食、细胞代谢和应激反应，mTORC2调节着细胞的生存期和极性。
mTOR信号通路的紊乱影响许多疾病的病理生理，包括癌症，心血管，神经退行性疾病和各种各样的肾脏疾病。
mTOR途径的过度激活会导致细胞生长和增殖，因而也可以刺激肿瘤细胞的增殖。
因此，mTOR和其下游分子在各种疾病中起的影响，引起大家的关注。
可以直接被磷酸化到p-mTOR，mTORCs直接磷酸化和激活4EBP1和S6k1。
mTOR激活后，可磷酸化其下游的翻译抑制分子4EBP1和S6K1，进而增强蛋白质的合成，促进肿瘤的生长、增殖、迁移及肿瘤血管的生成[7]。
mTOR在许多信号通路中起着重要作用，如在氨基酸、胰岛素、生长因子的激活。
PI3k/Akt其中最重要的一条信号通路就是mTOR信号通路。
mTOR激活取决于细胞生长所需的材料的可用性，也就是葡萄糖、氨基酸、能量，激素和生长因子的可用性[8]。
此外，它还依赖于细胞的应激条件，也就是低氧，DNA损害，外环境的pH，渗透压，氧化反应。
细胞被隔离在细胞外的信号中以增加和增殖当细胞内的营养和能量供应不足时。
4EBP1（eukaryotictrans-lationinitiationfactor4Ebindingprotein1真核细胞翻译起始因子4E结合蛋白1）和S6K1（RibosomalproteinS6kinasebeta-1核糖体S6蛋白激酶1）是激活后的mTOR主要调节2条不同的下游通路，是目前研究最广泛的mTOR的底物[9]。
2mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1促进乳腺癌的发生近年来，很多报道关于mTOR信号通路异常调节影响乳腺癌患者生存期。
然后，mTOR在乳腺癌中的预后任然存在争议。
mTOR信号通路是在进化上高度保守的细胞内信号通路，参与多条信号通路的传导[10]。
mTORCs直接磷酸化并激活核糖体激酶1（S6K1）和真核转译起始因子4e-绑定蛋白1（4EBP1）。
研究表明，许多与原癌基因相关的信号通路都汇聚在mTOR上，mTOR作为一个关键点整合了细胞的营养和能量状态的信号，控制细胞合成蛋白质的能力。
mTOR信号已被证实在一些癌症中被激活，如乳腺癌、甲状腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌等，mTOR信号通路的异常激活，通过激活抑癌基因致肿瘤细胞生长，转移和血管的生长。
它们激活4EBP1的抑制物真核起始因子4E（eIF4E）抑制mRNA结合蛋白的能力。
因此，mTORc介导的信号通路的主要功能是通过激活核糖体的生物起源和蛋白质合成来调节细胞增殖。
mTOR基因的突变在某些人类癌症中发现，即使在营养不足的情况下，也会出现mTOR信号通路的激活。
并且上游和下游的mtorc1组成部分经常在人类癌细胞中变化[11]。
mTOR上游的PI3K/AKT信号通过许多机制解除管制，包括过度表达或激活GFRs（growthfactorreceptors），her-2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2）和IGFR（insulin-likegrowthfactor），PI3K的突变和AKT的突变/放大。
PTEN是PI3K信号的负调节剂，通过各种机制调节，包括突变、杂合性缺失、调控微RNA的异常表达和蛋白质不稳定性。
mTOR的下游效应分子，如S6K1、4EBP1和eIF4E，在细胞转化中被暗示，它们的过度表达与癌症诊断有关。
mTOR信号在细胞增殖失控和各种不同的癌的条件下被激活。
mTOR信号通路的多个因子的失控已经在许多癌症中被发现，如乳腺癌，卵巢癌，肾癌，结肠癌，头颈癌。
mTOR在乳腺癌中的表达及临床意义的研究现状，在国内外文献中已经有关于此方面的相关报道，显示p-mTOR的表达部位主要定位于细胞浆，在癌组织和癌旁组织没有明显的统计学意义。
而p-4EBP1和p-S6K1主要共同表达于细胞核和细胞浆，与癌旁组织相比，癌组织中单独在细胞浆表达的几率明显大于癌旁组织，且差别有统计学意义。
说明mTOR、4EBP1的异常表达可能与乳腺马铎等：
mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1与乳腺癌关系的研究93信号通路已经被证实，通过对新的途径的研究，可发现更有效的治疗方法来提高乳腺癌的生存率[2]。
最近的研究发现,PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤细胞的生存、生长、增殖、新陈代谢、转化、血管生成发挥着重要的作用[3-4]。
mTOR信号通路的异常激活和许多类型的恶性肿瘤密切相关，其中70%的乳腺癌出现mTOR信号通路的异常激活。
mTOR及其上下游分子已成为目前乳腺治疗的新靶点和主要预后指标之一，进一步探讨该信号传导通路的调节机制与其他信号通路的交联，有助于人们针对mTOR信号途径来寻找新的抗肿瘤治疗药物[5]。
近几年来，一些报道报道mTOR信号传导通路在恶性肿瘤发生发展中的作用。
但有关mTOR及其下游产物4EBP1和S6K1在乳腺浸润性导管癌中的表达及其与癌浸润转移关系的报道及分子机制的研究未见报道。
该文就mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1在乳腺癌中的表达及临床意义的研究现状做一综述。
mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1作用机制的探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofra-pamycin，mTOR），一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）蛋白家族成员,是一种进化上十分保守的蛋白激酶，通过整合生长因子，氨基酸和能量等环境信号发挥着重要的作用[6]。
是雷帕霉素的靶分子，通过调节分解和合成代谢功能来控制细胞生长和新陈代谢。
蛋白质激酶mTOR最初是在从酵母菌中发现了雷帕霉素（TOR）之后，从其中发现并提炼出来的。
mTOR是一种细胞内激酶分子，通过信使RNA翻译过程调节蛋白质合成。
蛋白质的合成对于细胞的新陈代谢、细胞的生长、细胞分裂以及对细胞的应激反应的如缺氧或DNA损伤都是必需的。
mTOR信号通路在细胞的增殖、细胞周期、蛋白合成、细胞迁移起到关键作用，而该细胞功能与肿瘤密切相关。
mTOR由mTORC1、mTORC22个独立的功能复合体组成，mTORC1控制蛋白质合成、细胞生长、增殖、自食、细胞代谢和应激反应，mTORC2调节着细胞的生存期和极性。
mTOR信号通路的紊乱影响许多疾病的病理生理，包括癌症，心血管，神经退行性疾病和各种各样的肾脏疾病。
mTOR途径的过度激活会导致细胞生长和增殖，因而也可以刺激肿瘤细胞的增殖。
因此，mTOR和其下游分子在各种疾病中起的影响，引起大家的关注。
可以直接被磷酸化到p-mTOR，mTORCs直接磷酸化和激活4EBP1和S6k1。
mTOR激活后，可磷酸化其下游的翻译抑制分子4EBP1和S6K1，进而增强蛋白质的合成，促进肿瘤的生长、增殖、迁移及肿瘤血管的生成[7]。
mTOR在许多信号通路中起着重要作用，如在氨基酸、胰岛素、生长因子的激活。
PI3k/Akt其中最重要的一条信号通路就是mTOR信号通路。
mTOR激活取决于细胞生长所需的材料的可用性，也就是葡萄糖、氨基酸、能量，激素和生长因子的可用性[8]。
此外，它还依赖于细胞的应激条件，也就是低氧，DNA损害，外环境的pH，渗透压，氧化反应。
细胞被隔离在细胞外的信号中以增加和增殖当细胞内的营养和能量供应不足时。
4EBP1（eukaryotictrans-lationinitiationfactor4Ebindingprotein1真核细胞翻译起始因子4E结合蛋白1）和S6K1（RibosomalproteinS6kinasebeta-1核糖体S6蛋白激酶1）是激活后的mTOR主要调节2条不同的下游通路，是目前研究最广泛的mTOR的底物[9]。
近年来，很多报道关于mTOR信号通路异常调节影响乳腺癌患者生存期。
然后，mTOR在乳腺癌中的预后任然存在争议。
mTOR信号通路是在进化上高度保守的细胞内信号通路，参与多条信号通路的传导[10]。
mTORCs直接磷酸化并激活核糖体激酶1（S6K1）和真核转译起始因子4e-绑定蛋白1（4EBP1）。
研究表明，许多与原癌基因相关的信号通路都汇聚在mTOR上，mTOR作为一个关键点整合了细胞的营养和能量状态的信号，控制细胞合成蛋白质的能力。
mTOR信号已被证实在一些癌症中被激活，如乳腺癌、甲状腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌等，mTOR信号通路的异常激活，通过激活抑癌基因致肿瘤细胞生长，转移和血管的生长。
它们激活4EBP1的抑制物真核起始因子4E（eIF4E）抑制mRNA结合蛋白的能力。
因此，mTORc介导的信号通路的主要功能是通过激活核糖体的生物起源和蛋白质合成来调节细胞增殖。
mTOR基因的突变在某些人类癌症中发现，即使在营养不足的情况下，也会出现mTOR信号通路的激活。
并且上游和下游的mtorc1组成部分经常在人类癌细胞中变化[11]。
mTOR上游的PI3K/AKT信号通过许多机制解除管制，包括过度表达或激活GFRs（growthfactorreceptors），her-2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2）和IGFR（insulin-likegrowthfactor），PI3K的突变和AKT的突变/放大。
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