mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1与乳腺癌关系的研究.docx

1、mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1与乳腺癌关系的研究mTOR及其下游分子4EBP1和S6K1与乳腺癌关系的研究马铎;闫斌;于跃利;【摘 要】mTOR信号通路已被确定为几种癌症的致癌因素。癌症生物学的一个主要领域是基因组生物标记的发展它可以测量pi3k-akt-mtor途径的活动水平。PI3K-Akt-mTOR信号通路包含许多信号蛋白,包括Ras,PTEN,PIP,PI3K,AKTand mTOR。作为部分信号通路功能的串联功能是是由生长因子结合在细胞膜上的受体酪氨酸激酶引起的。重要的是PI3K-Akt-mTOR信号通路在癌症细胞的生长,增殖,以及生存有重要的作用,在众多癌症中被过度表达包

2、括乳腺癌,卵巢癌和胰腺癌等。因此开发PI3K抑制剂不仅可以消灭肿瘤的生长,也可以协同其它的标记物治疗和化疗治疗相关的癌症。由于这条信号通路重要,已经有了几种相关基因组的方法来评估细胞系中PI3K-Akt-mTOR信号通路的活性以及原发性患者肿瘤的活动情况。【期刊名称】世界复合医学【年(卷),期】2017(003)004【总页数】4页(PP.92-94)【关键词】mTOR;4EBP1;S6K1;乳腺癌【作 者】马铎;闫斌;于跃利;【作者单位】包头医学院研究生院;包头医学院第一附属医院普外二科;包头医学院研究生院;包头医学院第一附属医院普外二科;包头医学院研究生院;包头医学院第一附属医院普外二科;

3、【正文语种】中 文【中图分类】其他【文献来源】2017 年 12 月 第 3 卷 第 4 期乳腺 癌 是 世 界 范 围 内 女 性癌 症 患 者 死 亡 的 主 要 原 因，女性癌症患者的死亡率为 14%1。 虽然，目前更深一步 的了解了乳腺癌的病理和手术、化疗、内分泌治疗的进一步提高，然而乳腺癌的 5 年生存率仍然很低。 新的乳腺癌* 综述 *mTOR 及其下游分子 4EBP1 和 S6K1 与乳腺癌关系的研究 马铎 1，闫斌 2，于跃利 21.包头医学院研究生院，内蒙古包头 014060；2.包头医学院第一附属医院普外二科，内蒙古包头 014010摘要 mTOR 信号通路已被确定为几种癌

4、症的致癌因素。 癌症生物学的一个主要领域是基因组生物标记的发展它可以测量 pi3k-akt-mtor 途径的活动水平。 PI3K-Akt-mTOR 信号通路包含许多信号蛋白，包括 Ras, PTEN, PIP, PI3K, AKTand mTOR。 作 为部分信号通路功能的串联功能是是由生长因子结合在细胞膜上的受体酪氨酸激酶引起的。 重要的是 PI3K-Akt-mTOR 信号 通路在癌症细胞的生长，增殖，以及生存有重要的作用，在众多癌症中被过度表达包括乳腺癌，卵巢癌和胰腺癌等。 因此开发 PI3K 抑制剂不仅可以消灭肿瘤的生长，也可以协同其它的标记物治疗和化疗治疗相关的癌症。 由于这条信号通路

5、重要，已经 有了几种相关基因组的方法来评估细胞系中 PI3K-Akt-mTOR 信号通路的活性以及原发性患者肿瘤的活动情况。 关键词 mTOR；4EBP1；S6K1；乳腺癌中图分类号 R34文献标志码 Adoi10.11966/j.issn.2095-994X.2017.03.04.28Studyon the Relationship between mTOR and Its Downstream Molecule of 4EBP1and S6 k1 and Breast CancerMADuo1, YAN Bin2, Yu Yue-li21.Graduate Institute, Baoto

6、u Medical College, Baotou, Inner Mongolia, 014060 China; 2.Department of General Surgery, Section Two,theFirst Affiliated Hospital of Baotou Medical College, Baotou, Inner Mongolia, 014010 ChinaAbstract The mTOR signaling pathway has been identified as a key driver of carcinogenesis in several cance

7、r types.A major area of focus in cancer biology is the development of genomic biomarkers that it can measure the activity level of the pi3k-akt-mtor pathway.ThePI3K-Akt-mTOR pathway is composed of a number of proteins, including Ras, PTEN, PIP, PI3K, AKtand mTOR.The pathway functions as part of a si

8、gnaling cascade initiated by the binding of growth factors to receptor tyrosine kinases are located on the cell membrane.Importantly, the PI3K-Akt-mTOR pathway plays a central role in cancer cell growth, proliferation, and survival, and is over expressed in numerous cancers including breast, ovarian

9、, and pancreatic cancer.Consequently, there have been significant efforts indeveloping PI3K inhibitors that can abrogate tumor growth and act synergistically with other targeted therapy and chemotherapy.Due to the importance of this pathway, several genomics-based approaches have been introduced to

10、assess the activity of the PI3K-Akt-mTOR pathway in cell lines and in primary patient tumors.Key words mTOR; 4EBP1; S6Kl; Breast cancer 收稿日期：2017-09-03； 修回日期：2017-09-20 基金项目：内蒙古自治区高等学校科学研究项目（NJZY16204),包头医学院博士启动基金项目（BSJJ201605)作者简介：马铎（1991-），男，河南南阳人，在读硕士，主要从事普外科疾病的诊断与治疗工作。通讯作者：于跃利（1964-），男，内蒙古包头人，硕士

11、，主任医师，主要从事普外科疾病的相关工作,E-mail: ybacm。92乳腺 癌 是 世 界 范 围 内 女 性癌 症 患 者 死 亡 的 主 要 原因，女性癌症患者的死亡率为 14%1。 虽然，目前更深一步的了解了乳腺癌的病理和手术、化疗、内分泌治疗的进一*综述 *关系的研究马铎 1，闫斌 2，于跃利 2摘要 mTOR 信号通路已被确定为几种癌症的致癌因素。 癌症生物学的一个主要领域是基因组生物标记的发展它可以测量pi3k-akt-mtor 途径的活动水平。 PI3K-Akt-mTOR 信号通路包含许多信号蛋白，包括 Ras, PTEN, PIP, PI3K, AKTand mTOR。 作

12、为部分信号通路功能的串联功能是是由生长因子结合在细胞膜上的受体酪氨酸激酶引起的。 重要的是 PI3K-Akt-mTOR 信号通路在癌症细胞的生长，增殖，以及生存有重要的作用，在众多癌症中被过度表达包括乳腺癌，卵巢癌和胰腺癌等。 因此开发PI3K 抑制剂不仅可以消灭肿瘤的生长，也可以协同其它的标记物治疗和化疗治疗相关的癌症。 由于这条信号通路重要，已经有了几种相关基因组的方法来评估细胞系中 PI3K-Akt-mTOR 信号通路的活性以及原发性患者肿瘤的活动情况。关键词 mTOR；4EBP1；S6K1；乳腺癌onRelationship between mTOR and Its Downstrea

13、m Molecule of 4EBP1andS6k1Breast CancerAbstract The mTOR signaling pathway has been identified as a key driver of carcinogenesis in several cancer types.A major area offocus in cancer biology is the development of genomic biomarkers that it can measure the activity level of the pi3k-akt-mtor pathway

14、.ThePI3K-Akt-mTOR pathway is composed of a number of proteins, including Ras, PTEN, PIP, PI3K, AKtand mTOR.The pathwayfunctions as part of a signaling cascade initiated by the binding of growth factors to receptor tyrosine kinases are located on the cellmembrane.Importantly, the PI3K-Akt-mTOR pathwa

15、y plays a central role in cancer cell growth, proliferation, and survival, and isover expressed in numerous cancers including breast, ovarian, and pancreatic cancer.Consequently, there have been significant effortsinDuetoimportance of this pathway, several genomics-based approaches have been introdu

16、ced to assess the activity of the PI3K-Key words mTOR; 4EBP1; S6Kl; Breast cancer收稿日期：2017-09-03； 修回日期：2017-09-20基金项目：内蒙古自治区高等学校科学研究项目（NJZY16204),包头医学院博士启动基金项目（BSJJ201605)信号通路已经被证实，通过对新的途径的研究，可发现更 有效的治疗方法来提高乳腺癌的生存率2。 最近的研究发 现,PI3K/AKT/mTOR 信号通路在肿瘤细胞的生存、生长、增 殖、新陈代谢、转化、血管生成发挥着重要的作用3-4。 mTOR 信号通路的异常激活和

17、许多类型的恶性肿瘤密切相关， 其 中 70%的 乳 腺 癌 出 现 mTOR 信 号 通 路 的 异 常 激 活 。 mTOR 及其上下游分子已成为目前乳腺治疗的新靶点和 主要预后指标之一，进一步探讨该信号传导通路的调节 机制与其他信号通路的交联， 有助于人们针对 mTOR 信 号途径来寻找新的抗肿瘤治疗药物5。 近几年来，一些报 道报道 mTOR 信号传导通路在恶性肿瘤发生发展中的作 用。但有关 mTOR 及其下游产物 4EBP1 和 S6K1 在乳腺 浸润性导管癌中的表达及其与癌浸润转移关系的报道及 分子机制的研究未见报道。 该文就 mTOR 及其下游分子 4EBP1 和 S6K1 在乳腺

18、癌中的表达及临床意义的研究现 状做一综述。1mTOR 及其下游分子 4EBP1 和 S6K1 作用机制的探讨 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of ra- pamycin，mTOR) ，一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶， 属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）蛋白家族成员,是一 种进化上十分保守的蛋白激酶，通过整合生长因子，氨基 酸和能量等环境信号发挥着重要的作用6。 是雷帕霉素的 靶分子， 通过调节分解和合成代谢功能来控制细胞生长 和新陈代谢。 蛋白质激酶 mTOR 最初是在从酵母菌中发 现了雷帕霉素 (TOR) 之后， 从其中发现并提炼出来的。 mTOR 是一

19、种细胞内激酶分子， 通过信使 RNA 翻译过程 调节蛋白质合成。 蛋白质的合成对于细胞的新陈代谢、细 胞的生长、 细胞分裂以及对细胞的应激反应的如缺氧或 DNA 损伤都是必需的。 mTOR 信号通路在细胞的增殖、细 胞周期、蛋白合成、细胞迁移起到关键作用，而该细胞功 能与肿瘤密切相关。mTOR 由 mTORC1、mTORC2 2 个独立 的功能复合体组成，mTORC1 控制蛋白质合成、细胞生长、 增殖、自食、细胞代谢和应激反应，mTORC2 调节着细胞的 生存期和极性。mTOR 信号通路的紊乱影响许多疾病的病 理生理，包括癌症，心血管，神经退行性疾病和各种各样 的肾脏疾病。mTOR 途径的过度

20、激活会导致细胞生长和增 殖，因而也可以刺激肿瘤细胞的增殖。 因此，mTOR 和其下 游分子在各种疾病中起的影响，引起大家的关注。 可以直 接被 磷 酸 化 到 p -mTOR，mTORCs 直 接 磷 酸 化 和 激 活4EBP1 和 S6k1。 mTOR 激活后，可磷酸化其下游的翻译抑 制分子 4EBP1 和 S6K1，进而增强蛋白质的合成，促进肿 瘤的生长、增殖、迁移及肿瘤血管的生成7。mTOR 在许多信号通路中起着重要作用， 如在氨基 酸、胰岛素、生长因子的激活。 PI3k/Akt 其中最重要的一条 信号通路就是 mTOR 信号通路。mTOR 激活取决于细胞生 长所需的材料的可用性，也就

21、是葡萄糖、氨基酸、能量，激素和生长因子的可用性8。 此外，它还依赖于细胞的应激 条件，也就是低氧，DNA 损害，外环境的 pH，渗透压，氧化 反应。细胞被隔离在细胞外的信号中以增加和增殖当细 胞内的营养和能量供应不足时。 4EBP1 （eukaryotic trans- lationinitiation factor 4E binding protein 1 真核细胞翻译 起始因子 4E 结合蛋白 1） 和 S6K1 （Ribosomal protein S6 kinase beta-1 核糖体 S6 蛋白激酶 1） 是激活后的 mTOR 主要调节 2 条不同的下游通路 ， 是 目 前 研 究

22、 最 广 泛 的 mTOR 的底物9。2mTOR 及其下游分子 4EBP1 和 S6K1 促进乳腺癌的发生近年来， 很多报道关于 mTOR 信号通路异常调节影 响乳腺癌患者生存期。 然后，mTOR 在乳腺癌中的预后任 然存在争议。mTOR 信号通路是在进化上高度保守的细胞 内信号通路，参与多条信号通路的传导10。 mTORCs 直接 磷酸化并激活核糖体激酶 1 (S6K1) 和真核转译起始因子 4e-绑定蛋白 1(4EBP1)。 研究表明，许多与原癌基因相关 的信号通路都汇聚在 mTOR 上，mTOR 作为一个关键点整 合了细胞的营养和能量状态的信号， 控制细胞合成蛋白 质的能力。 mTOR

23、信号已被证实在一些癌症中被激活，如 乳腺癌、甲状腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌等，mTOR 信号通路 的异常激活，通过激活抑癌基因致肿瘤细胞生长，转移和 血管的生长。 它们激活 4EBP1 的抑制物真核起始因子 4E (eIF4E)抑制 mRNA 结合蛋白的能力。因此，mTORc 介导的 信号通路的主要功能是通过激活核糖体的生物起源和蛋 白质合成来调节细胞增殖。mTOR 基因的突变在某些人类 癌症中发现，即使在营养不足的情况下，也会出现 mTOR 信号通路的激活。 并且上游和下游的 mtorc1 组成部分经 常在人类癌细胞中变化11。 mTOR 上游的 PI3K/AKT 信号 通 过 许 多 机 制

24、 解 除 管 制 ， 包 括 过 度 表 达 或 激 活 GFRs (growth factor receptors )，her -2 (human epidermal growth factor receptor 2) 和 IGFR (insulin-like growth factor)，PI3K 的突变和 AKT 的突变/放大。 PTEN 是 PI3K 信号的负调节 剂，通过各种机制调节，包括突变、杂合性缺失、调控微 RNA 的异常表达和蛋白质不稳定性。 mTOR 的下游效应 分子，如 S6K1、4EBP1 和 eIF4E，在细胞转化中被暗示，它 们的过度表达与癌症诊断有关。mTOR 信

25、号在细胞增殖失 控和各种不同的癌的条件下被激活。 mTOR 信号通路的多 个因子的失控已经在许多癌症中被发现，如乳腺癌，卵巢 癌，肾癌，结肠癌，头颈癌。mTOR 在乳腺癌中的表达及临床意义的研究现状，在 国内外文献中已经有关于此方面的相关报道， 显示 p- mTOR 的表达部位主要定位于细胞浆，在癌组织和癌旁组 织没有明显的统计学意义。 而 p-4EBP1 和 p-S6K1 主要 共同表达于细胞核和细胞浆，与癌旁组织相比，癌组织中 单独在细胞浆表达的几率明显大于癌旁组织， 且差别有 统计学意义。 说明 mTOR、4EBP1 的异常表达可能与乳腺马铎等：mTOR 及其下游分子 4EBP1 和 S

26、6K1 与乳腺癌关系的研究93信号通路已经被证实，通过对新的途径的研究，可发现更有效的治疗方法来提高乳腺癌的生存率2。 最近的研究发现,PI3K/AKT/mTOR 信号通路在肿瘤细胞的生存、生长、增殖、新陈代谢、转化、血管生成发挥着重要的作用3-4。 mTOR信号通路的异常激活和许多类型的恶性肿瘤密切相关，其 中 70%的 乳 腺 癌 出 现 mTOR 信 号 通 路 的 异 常 激 活 。mTOR 及其上下游分子已成为目前乳腺治疗的新靶点和主要预后指标之一，进一步探讨该信号传导通路的调节机制与其他信号通路的交联， 有助于人们针对 mTOR 信号途径来寻找新的抗肿瘤治疗药物5。 近几年来，一些

27、报道报道 mTOR 信号传导通路在恶性肿瘤发生发展中的作用。但有关 mTOR 及其下游产物 4EBP1 和 S6K1 在乳腺浸润性导管癌中的表达及其与癌浸润转移关系的报道及分子机制的研究未见报道。 该文就 mTOR 及其下游分子4EBP1 和 S6K1 在乳腺癌中的表达及临床意义的研究现状做一综述。mTOR 及其下游分子 4EBP1 和 S6K1 作用机制的探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of ra-pamycin，mTOR) ，一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）蛋白家族成员,是一种进化上十分保守的蛋白激酶，通过整合生长因

28、子，氨基酸和能量等环境信号发挥着重要的作用6。 是雷帕霉素的靶分子， 通过调节分解和合成代谢功能来控制细胞生长和新陈代谢。 蛋白质激酶 mTOR 最初是在从酵母菌中发现了雷帕霉素 (TOR) 之后， 从其中发现并提炼出来的。mTOR 是一种细胞内激酶分子， 通过信使 RNA 翻译过程调节蛋白质合成。 蛋白质的合成对于细胞的新陈代谢、细胞的生长、 细胞分裂以及对细胞的应激反应的如缺氧或DNA 损伤都是必需的。 mTOR 信号通路在细胞的增殖、细胞周期、蛋白合成、细胞迁移起到关键作用，而该细胞功能与肿瘤密切相关。mTOR 由 mTORC1、mTORC2 2 个独立的功能复合体组成，mTORC1 控

29、制蛋白质合成、细胞生长、增殖、自食、细胞代谢和应激反应，mTORC2 调节着细胞的生存期和极性。mTOR 信号通路的紊乱影响许多疾病的病理生理，包括癌症，心血管，神经退行性疾病和各种各样的肾脏疾病。mTOR 途径的过度激活会导致细胞生长和增殖，因而也可以刺激肿瘤细胞的增殖。 因此，mTOR 和其下游分子在各种疾病中起的影响，引起大家的关注。 可以直接被磷酸化到p-mTOR，mTORCs 直 接 磷 酸 化 和 激 活4EBP1 和 S6k1。 mTOR 激活后，可磷酸化其下游的翻译抑制分子 4EBP1 和 S6K1，进而增强蛋白质的合成，促进肿瘤的生长、增殖、迁移及肿瘤血管的生成7。mTOR

30、在许多信号通路中起着重要作用， 如在氨基酸、胰岛素、生长因子的激活。 PI3k/Akt 其中最重要的一条信号通路就是 mTOR 信号通路。mTOR 激活取决于细胞生长所需的材料的可用性，也就是葡萄糖、氨基酸、能量，激素和生长因子的可用性8。 此外，它还依赖于细胞的应激条件，也就是低氧，DNA 损害，外环境的 pH，渗透压，氧化反应。细胞被隔离在细胞外的信号中以增加和增殖当细胞内的营养和能量供应不足时。 4EBP1 （eukaryotic trans-lationinitiation factor 4E binding protein 1 真核细胞翻译起始因子 4E 结合蛋白 1） 和 S6K1

31、 （Ribosomal protein S6kinase beta-1 核糖体 S6 蛋白激酶 1） 是激活后的 mTOR主要调节 2 条不同的下游通路 ， 是 目 前 研 究 最 广 泛 的mTOR 的底物9。近年来， 很多报道关于 mTOR 信号通路异常调节影响乳腺癌患者生存期。 然后，mTOR 在乳腺癌中的预后任然存在争议。mTOR 信号通路是在进化上高度保守的细胞内信号通路，参与多条信号通路的传导10。 mTORCs 直接磷酸化并激活核糖体激酶 1 (S6K1) 和真核转译起始因子4e-绑定蛋白 1(4EBP1)。 研究表明，许多与原癌基因相关的信号通路都汇聚在 mTOR 上，mTOR

32、 作为一个关键点整合了细胞的营养和能量状态的信号， 控制细胞合成蛋白质的能力。 mTOR 信号已被证实在一些癌症中被激活，如乳腺癌、甲状腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌等，mTOR 信号通路的异常激活，通过激活抑癌基因致肿瘤细胞生长，转移和血管的生长。 它们激活 4EBP1 的抑制物真核起始因子 4E(eIF4E)抑制 mRNA 结合蛋白的能力。因此，mTORc 介导的信号通路的主要功能是通过激活核糖体的生物起源和蛋白质合成来调节细胞增殖。mTOR 基因的突变在某些人类癌症中发现，即使在营养不足的情况下，也会出现 mTOR信号通路的激活。 并且上游和下游的 mtorc1 组成部分经常在人类癌细胞中变化11。 mTOR 上游的 PI3K/AKT 信号通 过 许 多 机 制 解 除 管 制 ， 包 括 过 度 表 达 或 激 活 GFRs(growth factor receptors )，her -2 (human epidermal growthfactor receptor 2) 和 IGFR (insulin-like growth factor)，PI3K的突变和 AKT 的突变/放大。 PTEN 是 PI3