第三章药物代谢动力学doc.docx
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第三章药物代谢动力学doc
第三章药物代谢动力学
一.教材精要
掌握：
药物作用与选择性，治疗作用与不良反应，量效关系，构效关系，药物作用机制，受体概念与特性，受体类型，受体调节，激动剂与拮抗剂。
熟悉：
受体占领学说，跨膜信息传递。
了解：
受体其他学说，受体药物反应动力学。
药物作用（action）：
药物与机体组织间的原发作用，构成了药物作用机制的主要方面。
药物效应（effect）：
药物作用所引起的机体原有功能的改变。
药物作用的基本表现：
药物引起机体器官原有功能水平的改变，如兴奋、亢进、抑制、麻痹、衰竭等。
药物的局部作用与全身作用。
药物作用特异性与药理效应选择性之间的关系。
药物作用的两重性：
治疗作用和不良反应。
药物的对因治疗、对症治疗及补充治疗。
药物的不良反应（untowardeffects）：
包括副反应、毒性反应、后遗效应、继发性反应、变态反应、致畸作用等。
量效关系（dose-effectrelationship）：
在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关，这种剂量与效应的关系称为量效关系。
量反应：
药理效应强度的高低或多少，可用数字或量的分级表示，这种反应类型为量反应。
质反应：
观察的药理效应是用阳性或阴性，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量，这种反应类型为质反应。
半数有效量（ED50）：
指使一群动物中半数动物产生效果的药物剂量。
半数致死量（LD50）：
指使一群动物中半数动物死亡的药物剂量。
药物的安全评价指标：
治疗指数及安全界限。
治疗指数（TI）；半数致死量（LD50）伴数有效量（ED50），数值越大越好。
安全界限：
（LD1）/ED99
构效关系：
特异性药物的化学结构与药理作用有密切的关系。
药物作用机制：
通过药物的理化性质改变细胞周围的理化条件而产生药理效应发挥非特异性作用；作用于酶和受体如对受体的激动和拮抗；影响递质的释放和激素的分泌；影响自身活性物质；影响酶活性；影响离子通道等发挥特异性作用。
药物作用和信号转导
1．配体跨膜调节基因表达：
脂溶性大的配体透过细胞膜，扩散到胞质或胞核内，作用于相应的受体，调节基因转录等。
如肾上腺皮质激素。
2．配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶：
胰岛素受体等本身具有某种酶活性，与配体结合后，胞质内的部分出现酪氨酸蛋白激酶活化，引起继发变化，调节细胞功能。
3．配体门控离子通道：
受体本身由识别部位与离子通道或其一部分构成。
4．膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶
（1）激活腺苷酸环化酶；
（2）抑制腺苷酸环化酶；
（3）调节离子通道；
（4）激活钙和肌醇磷脂代谢；
（5）激活鸟苷酸环化酶。
受体概念及受体的特性：
受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，且首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后继的生理反应或药理效应。
体内能与受体特异性结合的物质称为配体，也称第一信使。
受体的特性有：
饱和性、特异性、可逆性、高亲和力、结构专一性、立体选择性、区域分布性、亚细胞或分子特征、配体结合试验资料与药理活性相关性、生物体存在内源性配体。
受体类型：
①按受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点分为：
含离子通道型的受体、G白偶联受体、具有酪氨酸激酶活性的受体、调节基因表达的受体等。
②按受体存在标准分：
细胞膜受体、胞浆受体、胞核受体。
受体的调节：
向下调节和向上调节、同种调节和异种调节。
细胞信使：
胞内信息的转导有C-蛋白、cAMP、肌醇磷脂、钙离子等。
激动剂与拮抗剂
激动剂：
有很大的亲和力和内在活性，与受体结合产生最大效应。
部分激动剂：
具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合后只产生较弱的效应。
拮抗剂：
与受体结合后非但不产生生物效应，却使激动剂不能与受体结合发挥生物效应。
拮抗参数（pA2）：
是指使激动药剂量加倍而效应维持不变所需的竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数。
竞争性拮抗剂：
与激动剂相互竞争相同的受体的拮抗剂（其拮抗作用是可逆的）。
非竞争性拮抗剂：
与激动剂不争夺相同的受体，但与受体结合后可妨碍激动剂与特异性受体结合，即使不断提高激动剂浓度也不能达到单独使用激动剂时的最大效应。
二.测试题
（一）名词解释
1．药物作用2．药物效应3．局部作用4．全身作用5．不良反应6．药源性疾病
7．副作用8．毒性反应9.变态反应10．继发性反应11．后遗效应12．致畸作用13．受体14，配体15．激动剂16．拮抗剂17。
竞争性拮抗剂18．非竞争性拮抗剂19．剂量—效应关系20．量效曲线21．最小有效量22．半数有效量（ED50）23．半数有效浓度（EC50）24．半数致死量（LD50）25．半数中毒量26．效能
27．效价强度28．构效关系29．拮抗参数pA230．受体上调
31．agonist32．antagonist33．adversereaction34．gradedresponse35．efficacy36.potency37．dose－responserelationship
（二）选择题
[A型题]
1．药物的作用是指
A.药理效应B．药物具有的特异性作用C．对不同脏器的选择性作用
D．药物对机体细胞间的初始反应E．对机体器官兴奋或抑制作用
2．下列属于局部作用的是
A.利多卡因的抗心律失常作用B．普鲁卡因的浸润麻醉作用C．地高辛的强心作用
D．地西泮的催眠作用E．七氟醚吸人麻醉作用
3．药物产生副作用的药理学基础是
A.用药剂量过大B．药物作用选择性低C．患者肝肾功能不良
D．血药浓度过高E，用药时间过长
4．下述哪种剂量可产生副作用
A.治疗量B．极量C．中毒量
D．阈剂量E．无效量
5．不存在其他药物时，吲哚洛尔通过激动p受体致心率增高。
但在高效日受体激动剂存在情况下，吲哚洛尔引起剂量依赖性心率降低。
因此吲哚洛尔可能是
A．不可逆性拮抗剂B．生理性拮抗剂C.化学拮抗剂
D．部分激动剂E．非竞争性拮抗剂
6．药物半数致死量（LD50）是指
A．致死量的一半B．评价新药是否优于老药的指标C．杀死半数病原微生物的剂量
D。
药物的急性毒性E．引起半数动物死亡的剂量
7．竞争性拮抗药效价强度参数PA2的定义是
A．使激动药效应减弱一半时的拮抗剂浓度的负对数
B．使加倍浓度的激动药仍保持原有效价强度的拮抗剂浓度的负对数
C．使拮抗药始终保持原有效价强度的激动药浓度的负对数
D，使激动药效应减弱至零时的拮抗剂浓度的负对数
E.使激动药效应加强1倍的拮抗剂浓度的负对数
8．下述哪一个概念说明一种药物不管剂量大小所能产生的最大反应
A.效价强度B．效能C受体作用机制
D.治疗指数E．治疗窗
9．竞争性拮抗药具有的特点有
A.与受体结合后能产生效应B．能抑制激动药的最大效应
C．增加激动药剂量时，不能产生效应D．同时具有激动药的性质
E．使激动药量效曲线平行右移，最大反应不变
10．下面哪一个最确切地叙述了类固醇激素作用的跨膜信号转导过程
A.作用于膜酪氨酸激酶B．激活G蛋白，进而激动或抑制腺苷酸环化酶
C.扩散进入胞质，与胞内受体结合D．开放跨膜离子通道
E.以上都不是
[B型题]
11．青霉素治疗肺部感染是
12．沙丁胺醇治疗支气管哮喘是
13．胰岛素治疗糖尿病是
A．对症治疗B．对因治疗C．补充治疗
D．变态反应E．间接治疗
14．长期应用肾上腺素皮质激素后突然停药可引起
15．地西泮类药物用于催眠，早上起床后仍有可能精神萎靡、哈欠等
16．先天性葡萄糖—6—磷酸脱氢酶缺乏可引起
17．青霉素注射可能引起
18．阿托晶缓解腹痛的同时引起口干
A．后遗效应B．停药反应C．特异质反应
D．过敏反应E．副反应
19．完全激动药的特点是
20．竞争性拮抗药的特点是
21．部分激动药的特点是
A．亲和力弱，内在活性弱B．无亲和力，无内在活性C.有亲和力，无内在活性
D．有亲和力，内在活性弱E．对相应受体有较强亲和力及较强内在活性
[C型题]
22．给药剂量取决于
23．药物产生的过敏反应取决于
24．药物的选择性取决于
25．药物效应的个体差异取决于
A．药效学特性B．药动力特性
C.两者均是D．两者均不是
26．大于阀剂量而不产生毒性的量是
27．ED99／LD1之间的距离是
28．ED50/LD50表示的是
29．大于治疗量、小于最小中毒量的剂量为
30．数值越小越不安全的是
A.治疗指数B．极量
C.两者均是D．两者均不是
[X型题]
31．下面对受体的认识，哪些是正确的
A.受体是首先与药物直接结合的大分子
B．药物必须与全部受体结合后才能发挥药物的最大效应
C．受体兴奋后可能引起效应器官功能的兴奋或抑制
D．受体与激动药及拮抗药都能结合
E.一个细胞上的某种受体数目是固定不变的
32．下述关于受体的认识，哪些是正确的
A．介导细胞信号转导的功能蛋白质B．受体对相应的配体有较高的亲和力
C．受体对相应的配体有较高的识别能力D．具有高度选择性和特异性
E.一个细胞上同种受体只有一种亚型
33．下述关于药物毒性反应的叙述，正确的是
A．一次用量超过剂量B．长期用药C.病人对药物高度敏感
D．病人肝或肾功能低下E.病人对药物过敏
34．竞争性拮抗剂具有下列特点
A．使激动药量效曲线平行右移B.使激动剂的最大效应降低
C．竞争性拮抗作用是可逆的D．拮抗参数pA2越大，拮抗作用越强
E．与受体有高度亲和力，无内在活性
35．非竞争性拮抗剂的特点是
A．与受体结合非常牢固B，使激动药量效曲线降低
C．提高激动剂浓度可以对抗其作用D．双倒数作图法可以显示其特性
E．具有激动药与拮抗药两重特性
36下列关于药物作用机制的描述中，正确的是
A．参与、影响细胞物质代谢过程B。
抑制酶的活性
C．改变特定环境的理化性质D．产生新的功能
E.影响转运体的功能
37．药物所致的变态反应，其特点包括
A．以往接触史常难以确定B.反应性质与药物原有效应无关
C.反应程度与药物剂量无关D.用药理拮抗药解救无效
E.采用皮肤过敏实验，可作出准确判断
（三）填空题
1．药物不良反应包括_____、_____、_____、_____、_____和_____。
2．药物的量效曲线可分为_____和_____两种。
3．药物只对某些器官组织产生明显作用，而对其他器官组织作用很小或无作用，称为药物作用的_____。
4．激动剂的强弱以_____表示，拮抗剂的强弱以_____表示。
5．药物毒性反应中的“三致”包括_____、_____和_____。
6．难以预料的不良反应有_____、_____。
7．受体是一类大分子_____，存在于_____、_____或_____。
8．长期应用拮抗药，可使相应受体_____，这种现象称为_____，突然停药时可产_____。
（四）问答题
1．在某一药物的量效曲线上可以得到哪些信息?
2．从受体角度解释药物耐受性产生的原因。
3．半数有效量与半数最大有效量的区别是什么?
4．简述药理学中的信号转导理论。
5．从药物与受体作用角度简述激动剂与拮抗剂的特点。
6．效价强度与效能在临床用药上有何意义？
7．由停药引起的不良反应有哪些？
参考答案：
A型题
1、D2、B3、B4、A5、D6、E7、B8、C9、E10、C
B型题
11、A12、D13、B14、B15、A16、C17、D18、E19、E
20、C21、D
C型题
22、B23、D24、B25、C26、D27、B28、D29、D30、C
X型题
31、CD32、ABCD33、ABCDE34、CDE35、ABDE36、ABCE37、AB
填空题
1、副反应，毒性反应，过敏反应，后遗效应，停药综合症
2、量反应，质反应
3、选择性
4、pD2,pA2
5、致癌，致突变，致畸形
6、变态反应和特异质反应
7、蛋白质，细胞膜，胞浆，细胞核
8、增敏，受体增敏，反跳现象，
第二章药物代谢动力学
一．教材要点
（一）药物分子的跨膜转运
药物分子的跨膜转运是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，多数药物经被动转运跨过细胞膜，其特点是药物依赖膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧转运，该转运方式不需要载体，不额外消耗能量，无饱和性，各药物之间无竞争性抑制现象．分子量小、脂溶性大、极性小的药物较易通过．药物的离子化程度因其pKa值及所在溶液的pH值而定，这是影响药物跨膜被动转运进而影响药物吸收分布排泄的一个可变因素．
简单扩散的通透量与膜两侧药物浓度差、通透面积、药物分子通透系数成正比，与膜厚度成反比。
（二）药物的体内过程
吸收是指药物自用药部位转运进人血液循环的过程，多数药物通过被动转运吸收，少数药物经主动转运吸收。
1．口服给药：
是最常用的给药途径。
有些药物首次通过肝脏，若肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量较大，从而减少进人体循环的药量，称为首关消除。
舌下及直肠给药不经过肝门静脉，避免首关消除，吸收也较迅速。
2．舌下给药：
可避免口服后被肝脏迅速代谢。
3．注射给药：
静脉注射和静脉滴注可使药物迅速而准确地进人体循环，没有吸收过程。
肌内注射以简单扩散方式通过毛细血管上皮细胞膜的脂质层；或以滤过方式进入血上皮细胞间隙，故吸收快，皮下注射药物吸收较慢，有刺激性的药物可引起疼痛。
4．呼吸道吸人给药：
由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。
吸收的药物通过循环迅速向全身组织器官转运的过程称为分布。
影响分布的因素：
血浆蛋白结合率、组织亲和力、体液pH值和药物解离度、器官血流量以及特殊的屏障作用．
药物与血浆蛋白结合及其意义（略），
结合型药物的特点：
①暂时失去药理活性；②结合型药物为大分子化合物，不易透过血管壁、血脑屏障及肾小球，因而影响被动转运。
但不影响主动转运：
③结合是可逆性的；④结合具有饱和性和竞争性．
血脑屏障是脑组织内的特殊结构形成的血浆与脑脊液间的屏障，能阻碍许多大分子、水溶性及解离药物通过的屏障．胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，几乎所有的药物均可通过此屏障进入胚胎循环。
代谢又称为生物转化，代谢是药物在体内消除的重要途径。
代谢分两相进行，?
相反应通过引人或脱去功能基因（-OH，
-NH2，-SH）使原形药物生成极性较高的代谢产物。
氧化、还原、水解均为I相反应，Ⅱ相反应为结合。
若I相反应产物具有足够的极性，则易被肾脏排泄。
经Ⅱ相反应所生成的结合物为极性分子，易经肾脏排出，且多无活性。
但Ⅱ相结合反应的产物不都是无活性的。
肝脏是最主要的药物代谢器官。
肝微粒体细胞色素P450酶系统是代谢的主要酶系统，其特性是易受药物的诱导和抑制。
肝药酶诱导剂可使P450酶系统活性增加，如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、奥美拉唑等；肝药酶抑制剂可使P450酶系统活性降低，如氯霉素、红霉素、奎尼丁、异烟肼、西咪替丁等。
（三）药物的时量关系或时效关系
药物代谢动力学基本参数：
峰值浓度（Cmax）、达峰时间（Tpeak）、曲线下面积（AUC）、表观分布容积（Vd）、消除半衰期（t1/2）、血浆清除率（CL）。
一级消除动力学、零级消除动力学的基本概念及特点（略）。
生物利用度是指经肝脏首关消除过程后能被吸收进人体循环的药物相对量和速度。
掌握绝对生物利用度、相对生物利用度的定义和意义．
生物等效性是指对于含同一有效成分，且剂型、剂量和给药途径相同的两种不同的药品，它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别．
了解连续恒速给药时的血浆药物稳态浓度（Css）及多次给药的特点和房室模型的意义。
二.测试题
（一）名词解释
1.首关消除（firstpasselimination）
2.细胞色素P450（cytochromeP450）
3.肝肠循环（hepatoenteral circulation）
4.开放性二室模型（two-compartmentopenmodel）
5.一级消除动力学（first-ordereliminationkinetics）
6.零级消除动力学（zero-ordereliminationkinetics）
7.曲线下面积（areaundercurve）
8.血浆清除率（plasmaclearance）
9.稳态浓度（steady-stateconcentration）
10.表观分布容积（apparentvoIuneofdistribution）
11.生物利用度（bioavailability）
12.半衰期（halflife）
（二）选择题
[A型题]
1．阿司匹林的pKa值为3.5，它在pH值为7.5的肠液中可吸收约（）。
A．1％B．0.1％C.0.01％ D．10％E.99％
2．在酸性尿液中弱碱性药物（）。
A．解离少，再吸收多，排泄慢
B．解离多，再吸收少，排泄快
C.解离少，再吸收少，排泄快
D.解离多，再吸收多，排泄慢
E。
排泄速度不变
3．促进药物生物转化的主要酶系统是（）。
A．细胞色素P450酶系统
B．葡萄糖醛酸转移酶
C．单胺氧化酶
D.辅酶II
E.水解酶
4．pKa值是指（）。
A．药物90％解离时的pH值
B．药物99%解离时的pH值
C．药物50％解离时的pH值
D．药物不解离时的pH值
E．药物全部解离时的pH值
5．药物在血浆中与血浆蛋白结合后可使（）。
A．药物作用增强
B．药物代谢加快
C.药物转运加快
D.药物排泄加快
E．暂时失去药理活性
6．临床上可用丙磺舒增加青霉素的疗效，原因是（）．
A．在杀菌作用上有协同作用
B．两者竞争肾小管的分泌通道
C．对细菌代谢有双重阻断作用
D．延缓抗药性产生
E．以上都不对
7．使肝药酶活性增加的药物是（）．
A．氯霉素B．利福平C.异烟肼D．奎尼丁E．西咪替丁
8．某药半衰期为10小时，一次给药后，药物在体内基本消除时间为（）．
A．10小时左右B．20小时左右C．1天左右D．2天左右E．5天左右
9．口服多次给药，如何能使血药浓度迅速达到稳态浓度?
（）
A．每隔两个半衰期给一个剂量
B．首剂加倍
C．每隔一个半衰期给一个剂量
D.增加给药剂量
E．每隔半个半衰期给一个剂量
10．药物在体内开始作用的快慢取决于（）。
A．吸收B．分布C．转化D．消除E．排泄
11．有关生物利用度，下列叙述正确的是（）。
A．药物吸收进入血液循环的量
B．达到峰浓度时体内的总药量
C.达到稳态浓度时体内的总药量
D．药物吸收进入体循环的量和速度
E．药物通过胃肠道进入肝门静脉的量；
12．对药物生物利用度影响最大的因素是（）
A．给药间隔B．给药剂量C.给药途径D．给药时间E．给药速度
13．t1/2的长短取决于（）。
A．吸收速度B．消除速度C.转化速度D．转运速度E．表现分布容积
14．某药物与肝药酶抑制剂合用后其效应（）。
A．减弱B．增强C．不变D．消失E．以上都不是
15．临床所用的药物治疗量是指（）。
A．有效量B．最小有效量C.半数有效量D．阈剂量E.1/2LD50
16．反映药物体内消除特点的药物代谢动力学参数是（）。
A.Ka、TpeakB.VdC.K、CL、t1/2D.CmaxE.AUC、F
17．多次给药方案中，缩短给药间隔可（）。
A．使达到CSS的时间缩
B．提高CSS的水平
C.减少血药浓度的波动
D．延长半衰期
E.提高生物利用度
[B型题]
A．立即B．1个C．2个D．5个E．10个
18．每次剂量减1/2需经（）t1/2达到新的稳态浓度。
19．每次剂量加倍需经（）t1/2达到新的稳态浓度。
20．给药间隔缩短一半时需经（）t1/2达到新的稳态浓度。
A．给药剂量B．给药间隔C.半衰期的长短D．给药途径E．给药时间
21．达到稳态浓度Css的时间取决于（）。
22．稳态浓度Css的水平取决于（）。
[X型题]
23．有关药物血浆半衰期的叙述中，正确的是
A．血浆半衰期是血浆药物浓度下降一半的时间
B．血浆半衰期能反映体内药量的消除度
C．可依据血浆半衰期调节给药的间隔时间
D．血浆半衰期长短与原血浆药物浓度有关E．一次给药后，经过4—5个半衰期已基本消除
24．关于药物的排泄，叙述正确的是
A．药物经肾小球滤过，经肾小管排出
B．有肝肠循环的药物影响排除时间
C．极性高的水溶性药物可由胆汁排出
D.弱酸性药物在酸性尿液中排出多
E．极性高、水溶性大的药物易排出
25．关于一级动力学的叙述，正确的是
A．与血浆中药物浓度成正比
B．半衰期为定值
c.每隔1个t1／2给药1次，经5个t1／2血药浓度大稳态
D．是药物的主要消除方式
E．多次给药消除时间延长
26．关于生物利用度的叙述，正确的是
A．指药物被吸收利用的程度
B．指药物被机体吸收和消除的程度
C．生物利用度高表明药物吸收良好
D．是检验药品质量的指标之一
E．包括绝对生物利用度和相对生物利用度
27．关于肝药酶诱导剂的叙述，正确的是
A．能增强肝药酶的活性
B．加速其他药物的代谢
c.减慢其他药物的代谢
D．是药物产生自身耐受性的原因
E．使其他药物血药浓度降低
28．消除半衰期对临床用药的意义
A．可确定给药剂量
B．可确定给药间隔时间
C．可预测药物在体内消除的时间
D．可预计多次给药达到稳态浓度的时间
E．可确定一次给药后效应的维持时间
29．药物的消除包括以下哪几项
A．药物在体内的生物转化
B．药物与血浆蛋白结合
C．肝肠循环
D.药物经肾排泄
E．首关消除
30．舌下给药的优点在于
A．避免胃肠道刺激
B．避免首关消除
C．避免胃肠道破坏
D．吸收较迅速
E.吸收量大
31．药物经生物转化后，可出现的情况有
A．多数药物被灭活
B．少数药物可被活化
C．极性增加
D．脂溶性增加
E．形成代谢产物
32．影响药物从肾脏排泄速度的因素有
A．药物极性
B．尿液pH
C．肾功能状况
D．给药剂量
E．同类药物的竞争性抑制
33．影响药物在体内分布的因素有
A．药物的理化性质
B．给药性质
C.给药剂量
D．体液pH及药物解离度
E．器官血流量
34．药物按零级消除动力学消除的特点是
A．血浆半衰期不是固定数值
B．药物自体内按恒定速度消除
C.消除速度与Co（初始血药浓度）高低有关
D．时量曲线在普通坐标上为直线，其斜率为K
E．进人体内的药量少，机体消除药物的能力有余
（三）问答题
1．影响药物分布的因素有哪些?
2．不同药物竞争同一血浆蛋白而发生置换现象，其后果是什么?
3．举例说明pH值与血浆蛋白对药物相互作
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