中药毒理学讲义 大纲.docx
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中药毒理学讲稿
理论课：
36学时
教学内容
学时
第1章绪论
4
第2章现代毒理学基本概念
（一）
4
第3章现代毒理学基本概念
（二）
4
第4章 中药毒性作用机制
第5章 中药一般毒性及其研究方法
4
第6章 中药致突变作用及其评价
4
第7章 中药致癌作用及其评价
3
第8章 中药生殖发育毒性及其评价
3
第9章 中药的器官毒性
3
第10章中药新药安全性评价程序
3
第11章中药毒理学研究的特点
4
合计
36
第一章中药毒理学及其基本概念
安全、有效是药物的基本属性，其中安全性是药物的首要属性。
随着中医药事业的发展，中药及其制剂的安全性已经成为医、患及社会甚至国际医学界普遍共同关注的焦点。
中医药对中药毒性很早就有比较客观的认识。
尽管早期关于“毒”含义有别于现代，一般认为，魏晋以后“毒”的含义逐渐专指那些药性强烈，服后容易出现毒副作用，甚至致人死亡者。
中药毒性的有无以及大小，在临床用药中有重要的意义；为历代医家所重视，也是药性理论的重要内容。
在一些医籍中，对一些传统的毒性药材的剂量、中毒症状和解救方法均有记载。
我国使用毒性中药治疗疾病的历史源远流长，积累了丰富的经验。
在传统中医药理论及临床实践中，对毒性中药的合理运用以及如何制毒有丰富的认知和经验。
如：
限制剂量，选择合宜剂型，必要的炮制及合理的配伍，以及“十八反”、“十九畏”、配伍禁忌均等。
现代的中药毒性是指中药对机体的损害性，即毒副作用。
近些年来，有关中药引起的严重不良反应事件仍常有发生，不仅是传统的毒性中药可引起，一些中药现代制剂，甚至传统认为没有毒性的中药材也呈现出药害事件。
如何科学认识和评价中药的毒性，是中药现代化研究的重要课题之一。
因此中药毒理学也就应运而生。
中药毒理学是专门研究中药毒性相关问题的学科。
或者说是在中医药理论的指导下，应用现代毒理学理论和技术，研究中药对人的毒性作用及其规律。
其内容包括：
研究传统中医学及其理论中关于中药毒性认知的科学内涵；发现中药的毒性作用、作用性质及特征、致毒成分、中毒的机理；评估有毒中药或中药毒性成分对人体危害的严重性、发生的机会与频率，发现中毒性的诊断指征，确定中毒的预防和救治措施等。
第二章 毒理学基本概念（I）-毒效学
第一节毒理学基本概念
毒理学（toxicology）是研究外源化学物（xenobiotics）对生物体（livingorganisms）损害作用（adverseeffects）的学科。
即研究所有外源因素对生物系统（livingsystems）的损害作用、生物学机制（biologicmechanisms）安全性评价（safetyevaluation）与危险性分析（riskanalysis）的科学。
毒物效应动力学，简称毒效学是研究环境因子引起机体的有害作用，在整体、器官、细胞和分子水平对环境因子导致有害事件的确定和测量，包括剂量-时间-有害效应（反应）关系的研究。
对中药毒理学，这里的环境因子即为中药。
机体包括实验动物和人体。
一、外源化学物与内源化学物
外源化学物：
也称外来化合物，是外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的作用的一些化学物质。
外来化合物并非人体的组成成分,也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生物学作用。
常见的外来化合物有农用化学品、工业化学品、药物、食物添加剂、日用化学品、各种环境污染物及霉菌毒素等。
中药及其成分属于外源物质。
内源化学物：
是机体内原已存在和代谢过程中所形成的产物或中间产物。
因此，中药毒理学的研究中，中药作为外源化学物，所要研究的内容包括中药及其成分、中药及其成分与体内在体内的代谢产物或代谢过程的中间产物。
这些也是中药毒理学研究中探讨毒性成分或机制时需要考虑的。
二、 毒性（toxicity）与毒效（Harmfuleffects）
毒性是一种物质对机体造成损害的能力。
毒性较高的物质，只要相对较小的数量，则可对机体造成一定的损害；而毒性较低的物质，需要较多的数量，才呈现毒性。
物质毒性的高低仅具有相对意义。
在一定意义上，只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性；在一般情况下，如果低于一定数量，任何物质都不具备毒性；关键是此种物质与机体接触的量。
除物质与机体接触的数量外，还与物质本身的理化性质以及其与机体接触的途径有关。
对中药来说，中药的毒性就是指中药或其成分引起有害作用的固有能力，取决于中药或其成分的化学结构。
毒效是指中药或其成分的毒性在某些条件引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响效应。
因此，在进行中药毒理学研究过程中，应充分考虑引起毒性反应的条件，特别是由于中药成分的复杂，并且临床应用过程中存在多种配伍可能，都是在中药毒理学研究中必须注意的。
三、 毒理学的主要研究领域
现代毒理学研究包含三方面内容：
描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。
1、 描述毒理学（descriptivetoxicology）,是通过设计并进行动物毒性试验，对中药的毒性作用、作用特征进行观察。
其目的是为安全性评价和管理法规制定提供资料。
为中药的毒性作用机制提供重要线索。
2、 机制毒理学（mechanistictoxicology）,是研究中药及其成分对机体产生损害作用的细胞、生化和分子机制。
机制毒理学研究资料主要用途有：
证实与人类应用相关的实验动物中所观察到的损害作用；验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应；设计和生产较为安全的中药方剂，以及合理治疗中毒和临床疾病；进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。
3^管理毒理学（regulatorytoxicology）,是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施.以确保中药及其制剂等进入市场足够安全，达到保护人体健康的目的。
如：
某一中药或成药的上市批准，某些中药材药用标准的撤销等。
四、 基于毒理学的中药毒理学的研究内容及方法
中药毒性所需进行的工作是对中药及其成分的毒理学评价和危险性分析，一般是借助于动物模型，即模拟临床应用的条件，并将动物实验结果外推到人。
在这一研究过程中，实验动物能否显示毒效应，关键在于剂量。
毒理学研究总是要以高剂量进行实验，以充分显示受试物的毒性，在此基础上才能进行安全性评价。
中药毒性外推到人的方法：
通常采用平行程序法（parallelogram）,具体包括:
观察啮齿类动物体内外毒效应；观察人细胞或组织体外对中药的反应；比较啮齿类和人体外试验反应与机制；啮齿类体内效应外推到人；临床中药致病的病因探索---应用流行病学方法。
在这一过程中，涉及中药毒性的物质基础，即引起毒性作用的成分，中药毒性作用机制和影响因素，还应包括传统中医药理论中关于中药毒性相关理论的阐述的科学内涵。
具体的研究方法通常包括：
1、体内试验：
主要用于检测一般毒性，如急、慢性毒性的观察。
多采用哺乳类动物，结果原则上可外推到人。
体内实验可严格控制给药的条件，测定多种类型毒性作用，但体内实验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。
2、 体外试验：
一般采用游离器官、细胞、细胞器、生物模拟系统，可以用作急性毒性作用初筛，进行机制和代谢的深入研究。
但由于缺乏整体毒物动力学过程，难以研究慢性毒性的观察。
3、 人体观察：
大多通过中毒事故的处理治疗，获取相关的资料。
也有进行不损害人体健康的临床毒理学研究，但需严格控制条件，并且只能进行那些毒性比较低、毒性作用霎时间较短，毒性作用可逆中药或其成分的观察研究。
4、 流行病学研究：
通过流行病学研究，总结临床应用的中药导致的病人异常反应。
由于接触条件真实，可获得制订和修订应用标准的资料。
但流行病学研究中干扰因素多，测定毒效应不深，生物标志物缺乏。
因此，全面的中药毒性评价应该是：
毒性评价和危险性评定==体内+体外+人体+流行病学
五、损害作用与非损害作用
损害作用（adverseeffect）：
是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或降低对外加应激的反应能力。
包括功能紊乱、损伤、疾病或死亡。
损害作用应具有下列特点：
1）机体的正常形态、生长发育过程受到严重影响，寿命亦将缩短。
2）机体功能容量或额外应激状态代偿能力降低。
3）机体维持稳定能力下降。
4）机体对其它某些因素不利影响的易感性增高。
非损害作用（non-adverseeffect）：
机体发生的一切生物化学改变在机体适应代偿能力范围之内，当停止暴露后，机体对其它外界不利因素影响的易感性不增高。
一般认为非损害作用不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体某种功能容量的降低，也不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。
机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外毒化合物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。
稳态是机体保持内在环境稳定不变的一种倾向或能力。
应该指出，损害作用与非损害作用都属于药物等在机体内引起的生物学作用，而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以损害作用与非损害作用仅具有一定的相对意义。
因此，在研究试验中所观察到的效应，是否有害，依赖于该效应的性质。
损害作用与非损害作用没有绝对的分界，具有相对性与发展性。
如何进行判断？
一般可借助正常值。
损害作用和非损害作用的确定，往往涉及机体许多指标的正常值范围，有时需要对正常值进行测定。
首先必须明确“正常值”仅具有相对意义。
在实际工作中，按目前认识水平，认为“健康”或“正常”的个体，对其进行某项观察指标测定，以其平均值±2个标准差作为正常值范围。
可采用统计学方法，确定此项指标变化是否偏离正常值范围，凡某种观察指标符合下列情况之一者，即可认为已偏离正常值范围，属于损害作用或非损害作用。
1） 与对照组相比，具有统计学显著性差异（P<0.05）,并且其数值不在正常值范围内。
2） 与对照组相比，具有统计学显著性差异（P<0.05）,而其数值却在一般公认“正常值”范围内；但如在停止接触后，此种差异仍然持续一段时间，则属于损害作用。
3） 与对照组相比，具有统计学显著性差异（P<0.05）,而其数值却在一般公认的“正常值”范围内；但如机体处于功能或生物化学应激状态下，此种差异更为明显，则属于损害作用。
六、 毒效应谱
机体给予中药后，基于所给中药及其成分的性质和剂量，可引起多种变化，这种变化称为毒效应谱（spectrumoftoxiceffects）o可能包括下列情形：
1） 机体对中药的负荷增加（量及分布量），
2） 意义不明的生理、生化改变
3） 亚临床改变［
4） 临床中毒 卜损害作用（毒效应）
5） 甚至死亡」
在研究中了解毒效应谱，可有助于帮助损害作用的判断。
在实验研究中通常可通过设置不同的剂量组，获得类似的剂量-效应关系。
七、 （中药）毒性作用分类
1、 速发或迟发性作用
速发作用：
是指一次接触后短时间内所引起的即刻毒性作用。
通常反映所给中药的吸收快、分布快，作用比较直接。
迟发性作用：
是指一次或多次接触后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。
通常反映所给中药在体内吸收缓慢或在作用前需经代谢转化。
2、 局部或全身作用
局部作用：
是指中药在机体给药部位直接造成的损害。
如生半夏所引起的皮肤或粘膜损伤。
全身作用：
是指中药被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害。
如含马兜铃酸的中药。
有些药物的毒性作用可能两者兼有，既有给药部位的损害，又可通
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