托吡酯治疗结节性硬化症合并癫痫患儿的临床观察.docx
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托吡酯治疗结节性硬化症合并癫痫患儿的临床观察
托吡酯治疗结节性硬化症合并癫痫患儿的临床观察
【摘要】目的：
观察托吡酯治疗结节性硬化症合并癫痫患儿的临床疗效。
方法：
将诊断明确的7例结节性硬化症合并癫痫患儿用托吡酯治疗，用药24周后评价其疗效。
结果：
接受托吡酯治疗的最小剂量是mg/（kg·d），最大剂量mg/（kg·d），平均剂量是mg/（kg·d）。
用药24周后6例患儿癫痫发作均得到不同程度的控制，其中2例完全控制，显效3例，有效2例；治疗后半年所有病例脑电图有不同程度的改善，2例面部血管纤维瘤逐渐消退。
结论：
托吡酯对结节性硬化症合并癫痫患儿有较好的疗效，且有助于改善结节性硬化症的面部血管纤维瘤等症状。
【关键词】托吡酯；结节性硬化症；癫痫
结节性硬化症为常染色体显性遗传病，是40多种神经皮肤综合征的一种类型，临床表现以癫痫发作、智能障碍、皮肤色素脱失斑和面部血管纤维瘤为特征，病初缺乏特异性表现。
本病的发病率约为1/6000～1/10000［1］。
结节性硬化症患儿常以癫痫发作为首发症状，且癫痫发作形式多样，症状不易控制，传统的抗癫痫药效果较差。
我们对儿科门诊及住院的结节性硬化症合并癫痫患儿用托吡酯治疗，收到一定效果，现将治疗和随访结果报道如下。
1资料和方法
一般资料
结节性硬化症合并癫痫患儿7例，年龄6个月～11岁，平均岁，其中男3例，女4例。
结节型硬化症采用1998年美国TS诊断标准［2］，癫痫根据患儿病史及脑电图检查符合1995年全国第七届小儿神经学术会议的小儿癫痫及综合征分类的建议［3］。
其中3例患儿曾用苯巴比妥、卡马西平及丙戊酸钠中的一种或两种抗癫痫药治疗2月至1年，效果不佳，另4例未曾服用其他抗癫痫药。
7例患儿均以癫痫为首发症状就诊，其中婴儿痉挛症2例，全身性发作1例，复杂部分性发作3例；全身大小不等皮肤脱失斑7例，面部皮脂腺瘤4例。
方法
托吡酯起始剂量为～mg/（kg·d），分2次口服，每周增加～mg/（kg·d），经过6～8周增量期，直至最佳剂量，然后维持治疗。
原先所服抗癫痫药物，每2周减量1/4量直至减完。
服药后的12周、半年、一年门诊或电话随访，以了解服药情况、发作次数及不良反应。
疗效评价
全部病例用药24周后评定疗效及不良反应等，统计治疗前12周的发作情况，取每4周的平均发作频率作为比较基数，与治疗后每4周的发作频率比较，以发作频率减少的百分率为标准。
控制：
临床无发作；显效：
发作频率减少75%；有效：
发作频率减少50%；无效：
发作频率减少50%；恶化：
发作频率增加25%。
2结果
疗效观察
托吡酯最小剂量mg/（kg·d），最大剂量mg/（kg·d），平均剂量mg/（kg·d）。
癫痫发作频率均有不同程度减少，其中完全控制2例，显效3例，有效2例。
用药后半年4例面部皮脂腺瘤中的1例皮脂腺瘤颜色由红褐色变淡，1年后与正常皮肤色泽相近；另1例与皮肤色泽一致的面部皮脂腺瘤基本消失。
脑电图改变
治疗前脑电图示高幅失律2例，散在棘慢、尖慢综合波3例，局灶性痫性放电2例；治疗24周后复查脑电图示EEG转正常2例，2例慢波轻度增多，另3例癫痫波比原先有所减少，但不明显。
影像学检查
治疗前5例行头颅CT检查示皮质、皮质下及室管膜周围等处可见数目不等、大小不一、位置不同的斑片状、条索状或蜡滴样高密度影；2例行头颅MRI检查显示双侧侧脑室室管膜下多发小结节影2例。
治疗24周后复查头颅CT或MRI，与用药前无明显改变。
实验室检查
用药后24周检查血常规、肝肾功能均正常。
不良反应
食欲减退5例，多在服药1～2周出现，随后逐渐消失。
夏季用药4例泌汗障碍，服药4周出现2例构词障碍、语言减少，1例嗜睡。
上述轻度反应4例，中度反应2例，无重度反应病例。
经缓慢加药和随着药物浓度达稳态后上述不良反应逐渐缓解能忍受，无停药病例。
3讨论
结节性硬化症是一种少见的源于外胚层组织和器官发育异常的神经皮肤综合征，本病可累及中枢神经系统、皮肤、视网膜、肾脏和心脏等多个器官［4］。
儿科结节性硬化症患儿中合并癫痫的高达%［5］，通常1岁以内起病。
婴儿期表现为婴儿痉挛症，较大儿可表现为复杂部分性发作、其他局限性发作、全身强直阵挛发作、LennoxGastaut综合征等，同一患儿可表现为一种或几种表现形式。
癫痫的发生主要是由于大脑皮层结节、室管膜下结节所致，而反复的癫痫发作导致患儿智力迟钝，认知和行为能力受损。
结节性硬化症患者病情与癫痫有密切关系，癫痫发生越早，病情越严重，患儿智能损害亦越明显，且癫痫多为难治性［6］，故早期有效控制癫痫的发作有助于改善TS患儿的生活质量。
托吡酯是一种新型抗癫痫药物，具有多种抗癫痫机制：
阻滞钠通道、加强γ氨基丁酸活性、阻断谷氨酸受体、阻滞钙离子通道和轻度抑制碳酸酐酶同工酶的作用。
托吡酯以上的多重作用机制决定了它可以对各型癫痫有效。
本文托吡酯治疗结节性硬化症合并癫痫患儿，完全控制2例，显效3例，有效2例，且经治疗后脑电图有不同程度的改善，证实托吡酯治疗结节性硬化症合并的各型癫痫初期疗效较好。
治疗后复查头颅CT或MRI无改变，推测托吡酯对已钙化的颅内结节无效。
面部皮脂腺瘤是TS患者的特征性表现，往往出生后不明显，随着年龄的增长逐渐增多，而本组病例经TPM治疗1年后观察1例皮脂腺瘤由红褐色变淡，1例与皮肤色泽一致的面部皮脂腺瘤基本消失。
国内外文献未见TPM治疗血管纤维瘤的相关报道，但ShapiraNA等［7］报道用托吡酯治疗10例成人脱色或带色的伤疤，托吡酯初始剂量15mg/d，治疗1周，若无效增加到30mg/d；用药3个月后，6例疗效明显，伤疤色泽减弱或消失，厚度减薄，4例有不同程度的改善，均无明显不良反应。
血管纤维瘤与伤疤的组织成分相似，故托吡酯对其可能有同样的治疗作用，但目前机制不明，有人推测是否与托吡酯的轻度抑制碳酸酐酶作用有关，尚未定论。
本组病例的治疗初期及加量期，均出现了不同程度的不良反应，多与中枢神经系统相关，主要有厌食、构词障碍、语言减少等，但症状较轻，向家长及患儿作好解释工作后均能忍受，经减慢加药速度或达稳态浓度一段时间后逐渐消失，无停药病例。
泌汗障碍是应用抗癫痫药物中少见的一种不良反应。
本组病例中4例夏季初次用药患儿出现泌汗障碍，且来年夏天仍有出现，特别是夏季环境温度、活动较多时可出现暑热症，体温升高达℃左右，常被误诊为感染性疾病。
DeCarolisP等［8］研究认为与汗腺中的碳酸酐酶抑制有关，无特效治疗。
托吡酯所致泌汗障碍在儿童发生率远远高于成人，但通常只要减少活动量，在环境温度较低处，体温会随之下降，无需特殊处理。
总之，托吡酯对结节性硬化症并发癫痫患儿疗效较好且副作用少，考虑与本组病例为初治病例有关，确切的疗效尚需随访观察。
且由于本研究积累的病例数较少，尚需扩大样本进行深入临床研究。
【参考文献】
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revisedclinicaldiagnosticcriteria［J］.JChildNeurol,1998,13（12）:
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［3］中华医学会儿科学会神经学组.关于小儿癫痫及癫痫综合征分类的建议［J］.中华儿科杂志,1996,34:
1301.
［4］KenersonH,DundonTA,YeungRS.EffectsofrapamycinintheEkerratmodeloftuberoussclerosiscomplex［J］.PediatrRes,2005,57
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［5］ChouPC,ChangYJ.Prognosticfactorsformentalretardationinpatientswithtuberoussclerosiscomplex［J］.ActaNeurol,2004,13
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frommolecularpathogenesistothevationalefortreatment［J］.JournalofChildNeurology,2005,20（4）:
318325.
［7］ShapiraNA,LessigM,MurphyTK,etal.Evaluationofopenlabeltopiramateforscartherapy［J］.DermatolOnlineJ,2003,9（5）:
3.
［8］DeCarolisP,MagnificoF,PierangeliG,etal.Transienthypohidrosisinducedbytopiramate［J］.Epilepsia,2003,44:
974976.
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