模型对参数不灵敏，则参数估计中的误差将不会对模型值产生过大的影响。
参数对模型不灵敏，则模型值的测量误差对参数估计值将不会对产生过大的影响。
以上模型中主要参数为：
BG向平衡值衰减的速率；BG震荡的自然频率.不难计算G/G/.、/G和/G.。
由此不难看出
1.在t=0附近参数，对模型值都很敏感，它表明BG的微小观测误差可能导致参数估计值较大的偏差。
因此BG的观测不宜在t=0附近进行。
2.无论参数对模型还是模型对参数都有反应十分敏感的时间区间。
因此包含有参数的有关诊断指标是不可靠的。
3.模型对系统的自然频率的反应并不十分敏感。
因此它可以作为GTT的基本指标来进行诊断。
3.诊断指标取系统的自然周期t=2/作为GTT法诊断糖尿病的指标。
对于正常人来说将有T4时，如果检验结果的T明显地大于4时，将诊断为轻微的糖尿病。
五.讨论
1.此模型只适用于轻微的糖尿病。
通常饭后2小时，静脉血浆糖≥140mg/dl诊断为糖尿病,血糖正常浓度应为70~100mg/100ml。
2.在摄入的葡萄糖被吸收3~5时，模型可能与数据拟合不好。
它表明激素（肾上腺素）应与胰岛素分离开来单独分析讨论，因为肾上腺素的急剧上升会使BG迅速下降。
这一现象在模型中是没有考虑到的。
3.在模型中反应肾上腺素的作用有赖于对人体内肾上腺素浓度的准确的测量。
在多年研究的基础上，糖尿病确诊标准得到不断改进。
1985年WHO糖尿病诊断暂行标准
糖尿病静脉血浆糖（mmol/L）
空腹血7.8
GTT2h11.1（200mg/dl）
G耐量减低
空腹血<7.8
GTT2h7.8~11.1
1996年美国糖尿病协会诊断标准
糖尿病静脉血浆糖（mmol/L）
空腹血7.0
GTT2h11.1（200mg/dl）
G耐量减低
空腹血6.11~7.0
GTT2h7.8~11.1
问题：
现有三组GTT法在五个时刻观测的BG数值，请你利用MATLAB求解非线性方程组的功能给出糖尿病模型参数的估计
t03060120180
BG14.508.066.703.914.47
BG26.408.1511.4312.559.90
BG36.5111.4116.1812.845.33
6.2药物动力学Phamacokinetics
应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化、排泄等过程的科学。
参考文献
魏树礼《生物药剂学与药物动力学》北京医科大学出版社1997
（一）背景
药物进入机体后，在随血液输送到各个器官和组织的过程中，不断地被吸收、分布、代谢，最终被排除体外。
药物在血液中的浓度，即单位体积血液中药物的含量，称为血药浓度。
血药浓度的大小直接影响到药物的疗效。
因此，药物动力学研究的主要对象是血药浓度随时间变化的规律—药时曲线。
通过建立符合药时曲线的数学模型，确定模型中的参数，这些参数反映了药物在体内的药理作用。
药物动力学的数学模型包括房室模型、非线性药物动力学模型、生理药物动力学模型、药理药物动力学模型、统计矩模型等。
（二）房室模型
药物动力学的房室分析方法将人的机体看作由不同组织构成的系统，根据药物对不同组织的亲和力不同，不同组织的血流速度不同，导致平衡速度不同，而将机体分成不同的房室，即把动力学上可以加以区分的不同变化速度过程加以组合规定为不同房室。
模型假设
1．药物在每个房室内的分布是均匀的。
2．药物的转移满足平衡关系：
房室内药物浓度的变化等于输入该房室药物总的浓度变化率减去输出该房室药物浓度的总变化率。
3．药物的转移速率与药物浓度成正比。
即假设模型是线性系统。
1单室模型
将整个机体作为一个房室处理的模型称为单室模型。
即认为药物可在整个机体内以同一速度达到平衡，同时假设血浆药物浓度的变化基本上只受消除速度常数的支配。
可以建立一下模型图.
k
f（t）
其中，V为表观分布容积,x（t）为t时刻体内药量,k为药物消除速度常数,f（t）为t时刻体内吸收药量的速率,x0=x（0）为初始时刻体内吸收到的药量.
得到单室模型,dx/dt=f（t）-kxx（0）=x0血药浓度C（t）=x（t）/V,C（0）=C0=x0/V
（1）静脉注射:
瞬时直接将药物注入血液中，因此，x（0）=x0f（t）=0
有解x（t）=x0e-ktC（t）=C0e-kt
（2）静脉滴注：
以恒定的速率直接将药物注入血液中，因此，x（0）=0,f（t）=k0.
有解x（t）=k0/k（1-e-kt）C（t）=k0/（Vk）（1-e-kt）
k
ka
（3）非血管给药:
口服或肌注药物有一个吸收过程，药物逐渐进入血液循环，可以建立一下模型图.
其中，xa（t）为t时刻吸收部位的药量,ka为药物吸收速度常数,x0=xa（0）为一次口服或肌注药量。
即f（t）=kaxa（t）=kax0e-kat,得到x（t）=kax0（e-kt-e-kat）/（ka-k）,
C（t）=kax0（e-kt-e-kat）/V/（ka-k）
2二室模型
k21
将机体分为血液较丰富的中心室（包括心、肺、肾等器官）和血液较贫乏的周边室（四肢、肌肉组织等）。
药物的动态过程在每个房室内是一致的，转移只在两个房室之间以及某个房室与体外进行。
则可以建立以下模型.
k10
k12
f（t）
其中，f（t）为t时刻体内吸收药量的速率,xc（t）为t时刻中心室内药量,Vc为中心室表观分布容积,xp（t）为t时刻周边室内药量,Vp为周边室表观分布容积,ka为药物吸收速度常数,k10为药物消除速度常数,k12k21为药物转移速度常数.由此可以得到（中心室的）血药浓度C（t）=xc（t）/Vc
（1）静脉注射xc（0）=x0,xp（0）=0,f（t）=0模型有解xc（t）=Ae-t+Be-t
其中=k10k21+=k12+k21+k10称为分布速度常数，为消除速度常数，
A=x0（k21-）/（-）B=x0（-k21）/（-）
（2）静脉滴注：
xc（0）=x0,xp（0）=0,f（t）=k0.模型有解xc（t）=k0/k10（1-Ae-t-Be-t）
其中A=（-k10）/（-）B=（k10-）/（-）。
（3）非血管给药:
口服或肌注药物有一个吸收过程，xa（t）为t时刻吸收部位的药量,ka为药物吸收速度常数,x0为一次口服或肌注药量。
药物逐渐进入血液循环，则可以建立以下模型.
k21
ka
k10
k12
即f（t）=kaxa（t）=kax0e-kat,模型有解xc（t）=kax0[Ae-t+Be-t-（A+B）e-kat]
其中A=（k21-）/（-）/（ka-）,B=（-k21）/（-）/（ka-）,
3.房室模型的选择。
首先，检验假设4，计算相应于不同计量g的药时曲线下的面积AUC,当AUC对g呈线性依赖关系，则假设4成立（为什么？
）。
然后，将测量得到的药时曲线用不同房室模型拟合，取拟合优度最佳者，例如按最小二乘法，取残差平方和最小者，同时结合医学知识确定房室模型的类型。
（三）参数计算
房室模型中的参数是反映药物在体内吸收、分布、生物转化、排泄等过程的重要指标。
例如，药物在体内的表观分布容积V、吸收速度常数ka、消除速度常数k、吸收半衰期T1/2ka和清除半衰期T1/2k、这些半衰期大小说明药物通过生物转化或排泄在体内扩散或消除的快慢，
药物清除率cl、说明药物在体内消除的速率，药物浓度达到的最大峰值Cmax、达到峰值所需要的时间Tmax等。
例：
口服某药物490mg,假设完全吸收，测得不同时间的血药浓度（ug/ml）为
T（h）0.511.522.5345791113
C3.714.935.55.75.65.334.84.13.12.21.81.4
半对数曲线表明适合单房室模型plot（T,log（C））
试用单室模型确定
1.用剩余法确定C（t）=A（e-kt-e-kat）中参数Akak.
一般ka>>k.，当t充分大时，e-kat0，先设C（t）=Ae-kt取对数，则lnC=-kt+ln（A），取对应t大的测量值（t,C）用最小二乘法确定k和A。
然后对=Ae-kat取对数，则Ln（Ae-kt-C）=-kat+ln（A），取对应t小的测量值（t,C）用最小二乘法确定ka和A。
Matlab程序
T=[0.511.522.5345791113];
C=[3.714.935.55.75.65.334.84.13.12.21.81.4];
b=polyfit（T（5:
end）,log（C（5:
end））,1））
b=-0.13622.0804
a=polyfit（T（1:
4）,log（exp（b
（2）+b
（1）.*T（1:
4））-C（1:
4））,1）
a=-1.48762.1485
fun=inline（'e
（1）.*（exp（e
（2）.*T1）-exp（e（3）.*T1））','e','T1'）;
ee=nlinfit（T,C,fun,[exp（2.1）,-0.13,-1.49]）
ee=
8.2863
-0.1401
-1.3515
C2=ee
（1）.*（exp（ee
（2）.*T1）-exp（ee（3）.*T1））;
plot（T,C,'*',T1,C1,'r',T1,C2）
拟合曲线
吸收半衰期T1/2ka=ln
（2）/ka和清除半衰期T1/2k=ln
（2）/k,
还可以确定血药浓度的最大峰值Cmax和达到最大峰值的时间Tmax表观分布容积V，清除率cl=kV，等参数。
（四）给药方案
S={D*,D,}
负荷剂量，维持剂量，给药时间间隔
S={D*,D,}
负荷剂量，维持剂量，给药时间间隔
1要求首次给药剂量D*使得血药达到最大治疗浓度Cmax
2当给药次数n
称血药浓度的极限值为稳态血药浓度cs（t）。
要求cs（t）的极小值Csmin=最小治疗浓度Cmin
cs（t）的极大值Csmin=最大治疗浓度Cmin
静注
用（n-1）+t取代t,再令n得
按要求
C1min=Csmin即D*/Ve-k=D/[V（ek-1）]
Csmin=Cmin
所以
D*=D/（1-e-k）=VCsmax=VCmax
D=VCmax（1-e-k）=V（Cmax-Cmin）
=[ln（Cmax）-ln（Cmin）]/k
口服
用（n-1）+t取代t,再令n得
同样可以讨论给药方案
§6.4群体遗传的数学模型
参考文献
吴国盛《科学的历程》北京大学出版社2002
《群体遗传学》
遗传学
达尔文（1809-1882）的进化论揭示了生物在自然条件选择下，其遗传和变异交互作用，形成进化过程。
《物种起源》1859
孟德尔（1822-1884）通过对豌豆杂交，用数学统计方法研究单个性状的遗传规律，指出植物内存在稳定的“遗传因子”，它控制着物种的形状。
《植物的杂交试》1866
弗莱明（1843-1905）用染色方法观测细胞变化，发现细胞中的染色体。
摩尔根（1866-1945）建立遗传基因学，用实验证实了染色体是基因（遗传因子）的物质载体。
基因在染色体上作直线排列，不同染色体上的基因可以自由组合，同一染色体上的基因遵守连锁遗传法测，不能自由组合。
《遗传的物质基础》1919
基因是什么？
1869年米歇尔发现核酸，
1911年列文查明核酸有两种，一种是所谓的核糖核酸（RNA），一种是所谓脱氧核糖核酸（DNA）。
1928年格利菲斯研究肺炎双球菌，发现有一种转化因子能使有膜病菌变为无膜病菌。
1944年艾弗里证实了这种转化因子就是DNA，从而证实了DNA就是遗传信息的载体，证实了基因的物质性。
1951年沃森和克里克发现了DNA的双螺旋结构。
DNA结构模型的提出宣告了分子生物学的诞生，并为解决遗传信息的传递问题带来了新的希望。
一.问题与背景
1.问题
生物的细微变异在进化中很重要，可以为物种进化提供原始材料。
但变异的个体在群体中数量很少。
它会不会在群体的随机交配的过程中逐渐减弱直至消失？
人类的遗传病（如色盲）在群体中会不会由于一代一代地遗传而使患者越来越多？
农作物的新品种主要是用杂交的方法培育的。
即选择某种作物具有互补性状的两个品种杂交，在它们的后代中选择培育出合乎要求的新品种。
由于杂交后代性状分离的不稳定性，使得它不可能杂交后直接用于农业生产。
多少代以后就可以达到生产所需要的稳定性呢？
2.背景：
孟德尔遗传学的要点
（1）生物体的形状是由一对（或多对）基因控制的。
染色体是基因的载体。
基因在染色体上的位置称为基因座，处于同一基因座的不同的基因称为等位基因，可记为A1,A2,..An。
（2）处于同一基因座上的两个基因的组合形式称为基因型。
形如的基因型AiAj称为杂合体（杂型合子），形如的基因型AiAi称为纯合体（同型合子）.等位基因A1,A2,..An对形状的控制有显性和隐性之分。
当AiAj表现出与AiAi相同的遗传特性时，称为Ai显性基因，称Ai为隐性基因。
生物体表现出来的特征为表现型。
一般表现型反映显性基因所控制的性状。
3.遗传的过程是由亲代每个基因座上的等位基因分离并随机进入到一个配子中去。
在交配过程中雌雄配子将随机结合形成新的合子而传入下一代。
二.假设
1.雌性和雄性在遗传上是对等的（不考虑与性别有关的基因）。
2.没有迁移、突变和选择。
3.群体足够大。
4.随机交配，控制有关性状的雌雄配子完全随机结合。
三.两个等位基因的群体遗传模型
1.群体遗传结构：
只考虑两个等位基因A，a,则将有三种可能的基因型AA，Aa，aa。
记这三种基因型（出现）频率分别为：
f1=pAA，f2pAa+paA，f3=paa，（f1+f2+f3=1）.
因为每个等位基因以等概率出现在有关基因对的第一或第二个位置上，所以基因A,a（出现）频率分别为:
p=1/2（pAA+pAa）+1/2（pAA+paA）=f1+f2/2,q=1/2（paa+pAa）+1/2（paa+paA）=f3+f2/2.
群体的遗传结构:
F=（f1，f2，f3）T.基本群体:
F1=（1,0,0）T,F2=（0,1,0）T,F3=（0,0,1）T.
2.遗传过程的基本平衡关系,由孟德尔遗传学的理论（配子以等概率随机结合）可知,
父母=子
AAAA=AA,AAaa=Aa,aaaa=aa,AAAa=（1/2）AA+（1/2）Aa,
aaAa=（1/2）Aa+（1/2）aa,AaAa=（1/4）AA+（1/2）Aa+（1/4）aa
即,有如下的平衡关系
F1F1=F1,F1F3=F2,F3F3=F3,F1F2=（1/2）F1+（1/2）F2,
F3F2=（1/2）F2+（1/2）F3,F2F2=（1/4）F1+（1/2）F2+（1/4）F3.
3.两个等位基因的群体遗传的模型:
F（n）=（f1（n）,f2（n）,f3（n））T:
第n代群体的结构.
10.基本遗传过程:
F1与F（n）交配的后代
F（n+1）=F1F（n）=F1[f1（n）F1+f2（n）F2+f3（n）F3]
=f1（n）[F1F1]+f2（n）[F1F2]+f3（n）[F1F3]
=[F1F1,F1F2,F1F3]F（n）
=[F1,（F1+F2）/2,F2]F（n）=M1F（n）
F2与F（n）交配的后代F（n+1）=F2F（n）=M2
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