第六章 医学与遗传的数学模型.docx

1、第六章 医学与遗传的数学模型第六章 医学与遗传的数学模型6.1 糖尿病的诊断一. 背景和问题1. 糖尿病（Diabetes）：胰岛素相对或绝对不足引起的以糖代谢紊乱，血糖增高为主的慢性疾病。 10. 症状：早期无症状；晚期多尿、多食、多饮，消瘦、无力等临床表现，化验结果血糖、尿糖指标增高。 20. 危害：易并发感染心脏病、肾病、视网膜病变，引起心肌梗死、中风、肾功能衰竭、白内障失明等后果。 30. 血糖调节系统 血糖（Blood Glucose）：血液中的葡萄糖，为体内所有组织和器官的能源。安静、空腹时正常含量 70 100 mg / 100ml。持续血糖过高或过低为病态。 血糖在其自我调节的

2、过程中，受到各种激素（Hormones）及其代谢物质的影响和控制。其中有 胰岛素（Insulin）：由胰脏的 细胞分泌的一种蛋白质激素。血糖（BG）增高时刺激分泌胰岛素促进组织对葡萄糖的吸收，并将多余的糖变成糖原(Glycogen)存储于肝脏中。 高血糖素（Glucagon）：由胰脏的细胞分泌的一种蛋白质激素。血糖降低时刺激其分泌，抑制肌体对糖的吸收，并增加糖原转化为G的速度。 肾上腺素（Epinephrin）肾上腺髓质分泌的激素。属于应急机制的一部分。当BG极低时，加快糖原转化成葡萄糖的速度，抑制分泌胰岛素和细胞吸收葡萄糖，以便很快增加血液中葡萄糖的浓度。 其它：糖皮质素、甲状腺素、生长激素

3、等。40. 致病机理：人体自身不能提供足够的胰岛素以消耗体内多余的糖分，致使血糖增高而无法控制。50. 诊断（1960年前制定的诊断）方法：葡萄糖耐量检查GTT（Glucose Tolerance Test）： 空腹测血糖G0；服用G= 75克葡萄糖，并于0.5、1、2、3小时测血糖，描出血糖曲线。比较血糖曲线与标准的偏差 正常人的血糖曲线 糖尿病人的血糖曲线比较 从复杂的检查结果难以区别正常人与糖尿病患者2. 问题：如何通过血糖曲线的分析给出一个可靠的解释GTT检验结果的标准。1965年左右，美国明尼苏达大学的 Ackerman 和 Gatewood 博士 建立了如下的模型，用以描述GTT过

4、程中的血糖调节系统，再从这个模型中选择一个参数来区别正常人与糖尿病患者。二. 建模 1. 假设： 10. 只考虑血糖浓度G和以胰岛素为代表的激素H的相互作用。 20. 没有外界摄入时，人体内有一个平衡状态G0、H0。 30. 只考虑血糖和激素浓度在平衡状态G0、H0附近的小偏差。 2. 简化的血糖调节系统肝脏贮存 3. 简化调节机制 内分泌组织吸收内分泌组织拒绝肝脏释放 4. 模型：设G(t), H(t) 分别表示t时刻血糖与激素的浓度。则有dG/dt=F1(G, H) dH/dt=F2(G, H) 其中，F1(G, H)，F2(G,H)分别表示血糖浓度的变化和激素浓度的变化率对G、H的依赖关

5、系。 存在G0, H0 ，使得 F1(G0, H0)=0 和 F2(G0, H0)=0。 称 G0, H0 为平衡态， 5. 线性近似 令g(t)=G(t)-G0, h(t)=H(t)-H0. 则 dg/dt=dG/dt=F1(G0+g, H0+h) dh/dt=dH/dt=F2(G0+g, H0+h )当 g(t), h(t) 充分小时, 将 F1, F2 在 (G0, H0) 附近展开并略去高阶无穷小, 得到在平衡态(G0, H0)附近的局部线性化方程组 dg/dt= - m1g - m2h dh/dt= m3 g - m4 h其中 m1 = - F1/G| (G0, H0)0, m2 =

6、 - F1/H| (G0, H0) 0， m3 = F2/G| (G0, H0) 0, m4 = - F2/H| (G0, H0) 0设在 t = 0时刻， 人体内的G，H达到平衡值G0, H0，经外部注射， 输入大剂量J的葡萄糖, 则 g(0)=J, h(0)=0. 消去方程组中的变量 h(t), 可以得到 d2g/dt2+2adg/dt+02=0, g(0)=J其中 2a= m1 +m4 0, 02 =m1 m4 +m2 m3 0三. 求近似解. 由于血糖曲线应该成阻尼振荡形式, 因此设 a2 - 02 4 ) 的BG观测值时可以使用非线性最小二乘法的出这四个参数的估计值。 eqns:=

7、8.06=4.5+A*exp(-a*0.5)*cos(w*0.5-b), 6.7=4.5+A*exp(-a)*cos(w-b), 3.91=4.5+A*exp(-a*2)*cos(w*2-b), 4.47=4.5+A*exp(-a*3)*cos(w*3-b); eqns := 8.06 = 4.5 + A exp(-.5 a) cos(-.5 w + b), 6.7 = 4.5 + A exp(-a) cos(-w + b), 3.91 = 4.5 + A exp(-2 a) cos(-2 w + b), 4.47 = 4.5 + A exp(-3 a) cos(-3 w + b) vars:

8、=A,a,w,b; vars := a, b, A, w solve(eqns,vars);w = -2.811151237, a = .6293589754 - 6.283185307 I, b = -.6078588509, A = -6.983046177, 线性逼近模型的拟和曲线 2. 参数的灵敏度 模型 G =G (t ; a ), 其中 a=( , )是参数. 若存在 M10, 使得 |DG/Da|0, 使得 |Da/DG|M2, 则称参数 a 在水平M2下关于模型 y 是不灵敏的。 模型对参数不灵敏，则参数估计中的误差将不会对模型值产生过大的影响。 参数对模型不灵敏，则模型值的测

9、量误差对参数估计值将不会对产生过大的影响。以上模型中主要参数为：BG 向平衡值衰减的速率 ；BG震荡的自然频率. 不难计算G/ G/.、/G 和 /G.。由此不难看出 1. 在 t = 0 附近参数 ， 对模型值都很敏感，它表明BG的微小观测误差可能导致参数估计值较大的偏差。因此BG的观测不宜在 t = 0 附近进行。 2. 无论参数 对模型还是模型对参数 都有反应十分敏感的时间区间。因此包含有参数 的有关诊断指标是不可靠的。 3. 模型对系统的自然频率 的反应并不十分敏感。因此它可以作为 GTT 的基本指标来进行诊断。3. 诊断指标 取系统的自然周期 t=2/ 作为 GTT 法诊断糖尿病的指

10、标。对于正常人来说将有 T 4时，如果检验结果的 T 明显地大于 4 时，将诊断为轻微的糖尿病。五. 讨论1. 此模型只适用于轻微的糖尿病。 通常饭后 2小时，静脉血浆糖 140mg/dl诊断为糖尿病, 血糖正常浓度应为70100mg/100ml。2. 在摄入的葡萄糖被吸收 35 时，模型可能与数据拟合不好。它表明激素（肾上腺素）应与胰岛素分离开来单独分析讨论，因为肾上腺素的急剧上升会使 BG 迅速下降。这一现象在模型中是没有考虑到的。3. 在模型中反应肾上腺素的作用有赖于对人体内肾上腺素浓度的准确的测量。在多年研究的基础上， 糖尿病确诊标准得到不断改进。 1985年 WHO糖尿病诊断暂行标准

11、 糖尿病 静脉血浆糖(mmol/L)空腹血 7.8GTT 2h 11.1 （200mg/dl） G耐量减低空腹血 k.， 当t 充分大时， e- ka t0，先设 C(t)=Ae-kt 取对数，则 ln C= - kt+ln(A)，取对应t大的测量值(t,C)用最小二乘法确定k和A 。然后对 =A e- ka t 取对数，则 Ln (Ae-kt - C )= - ka t +ln(A)，取对应t小的测量值(t,C)用最小二乘法确定ka和A。 Matlab程序T=0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 5 7 9 11 13 ;C= 3.71 4.93 5.5 5.7 5.6 5.33 4.8

12、4.1 3.1 2.2 1.8 1.4;b=polyfit(T(5:end),log(C(5:end),1)b = -0.1362 2.0804a=polyfit(T(1:4),log(exp(b(2)+b(1).*T(1:4)-C(1:4),1)a = -1.4876 2.1485fun=inline(e(1).*(exp(e(2).*T1)-exp(e(3).*T1),e,T1);ee=nlinfit(T,C,fun,exp(2.1),-0.13,-1.49)ee = 8.2863 -0.1401 -1.3515 C2=ee(1).*(exp(ee(2).*T1)-exp(ee(3).*T

13、1); plot(T,C,*,T1,C1,r,T1,C2)拟合曲线吸收半衰期T1/2ka =ln(2)/ ka和清除半衰期T1/2k=ln(2)/k, 还可以确定血药浓度的最大峰值Cmax 和达到最大峰值的时间Tmax 表观分布容积V， 清除率 cl=kV，等参数。(四）给药方案S=D*, D, 负荷剂量，维持剂量，给药时间间隔S=D*, D, 负荷剂量，维持剂量，给药时间间隔1 要求首次给药剂量D*使得血药达到最大治疗浓度Cmax2当给药次数n称血药浓度的极限值为稳态血药浓度cs(t)。要求cs(t)的极小值 Csmin=最小治疗浓度Cmincs(t)的极大值 Csmin=最大治疗浓度Cmi

14、n静注用(n-1) +t 取代t, 再令n得按要求C1min=Csmin 即 D*/Ve-k=D/V(ek-1)Csmin=Cmin所以D*=D/(1-e-k)=VCsmax= VCmaxD=VCmax (1-e-k)=V(Cmax- Cmin)=ln(Cmax)-ln(Cmin)/k口服用(n-1) +t 取代t, 再令n得同样可以讨论给药方案6.4 群体遗传的数学模型参考文献吴国盛 科学的历程 北京大学出版社2002 群体遗传学遗传学达尔文（1809-1882）的进化论揭示了生物在自然条件选择下，其遗传和变异交互作用，形成进化过程。 物种起源 1859孟德尔(1822-1884)通过对豌豆

15、杂交，用数学统计方法研究单个性状的遗传规律，指出植物内存在稳定的“遗传因子” ，它控制着物种的形状。 植物的杂交试 1866弗莱明（1843-1905）用染色方法观测细胞变化，发现细胞中的染色体。摩尔根（1866-1945）建立遗传基因学，用实验证实了染色体是基因（遗传因子）的物质载体。基因在染色体上作直线排列，不同染色体上的基因可以自由组合，同一染色体上的基因遵守连锁遗传法测，不能自由组合。 遗传的物质基础1919基因是什么？1869年米歇尔发现核酸，1911年列文查明核酸有两种，一种是所谓的核糖核酸(RNA)，一种是所谓脱氧核糖核酸(DNA)。1928年格利菲斯研究肺炎双球菌，发现有一种转

16、化因子能使有膜病菌变为无膜病菌。1944年艾弗里证实了这种转化因子就是DNA，从而证实了DNA就是遗传信息的载体，证实了基因的物质性。1951年沃森和克里克发现了DNA的双螺旋结构。 DNA结构模型的提出宣告了分子生物学的诞生，并为解决遗传信息的传递问题带来了新的希望。一. 问题与背景 1. 问题 生物的细微变异在进化中很重要，可以为物种进化提供原始材料。但变异的个体在群体中数量很少。它会不会在群体的随机交配的过程中逐渐减弱直至消失？ 人类的遗传病（如色盲）在群体中会不会由于一代一代地遗传而使患者越来越多？农作物的新品种主要是用杂交的方法培育的。即选择某种作物具有互补性状的两个品种杂交，在它们

17、的后代中选择培育出合乎要求的新品种。由于杂交后代性状分离的不稳定性，使得它不可能杂交后直接用于农业生产。多少代以后就可以达到生产所需要的稳定性呢？ 2. 背景：孟德尔遗传学的要点 (1) 生物体的形状是由一对（或多对）基因控制的。染色体是基因的载体。基因在染色体上的位置称为基因座，处于同一基因座的不同的基因称为等位基因，可记为A1, A2,. An 。(2) 处于同一基因座上的两个基因的组合形式称为基因型。 形如的基因型AiAj称为杂合体（杂型合子），形如的基因型AiAi称为纯合体（同型合子）.等位基因A1, A2,. An对形状的控制有显性和隐性之分。 当AiAj表现出与AiAi相同的遗传特

18、性时，称为Ai显性基因，称Ai为隐性基因。生物体表现出来的特征为表现型。一般表现型反映显性基因所控制的性状。 3. 遗传的过程是由亲代每个基因座上的等位基因分离并随机进入到一个配子中去。在交配过程中雌雄配子将随机结合形成新的合子而传入下一代。二. 假设 1. 雌性和雄性在遗传上是对等的（不考虑与性别有关的基因）。 2. 没有迁移、突变和选择。 3. 群体足够大。 4. 随机交配，控制有关性状的雌雄配子完全随机结合。三.两个等位基因的群体遗传模型 1.群体遗传结构： 只考虑两个等位基因 A，a, 则将有三种可能的基因型 AA，Aa，aa。记这三种基因型（出现）频率分别为：f1 =pAA ，f2

19、pAa +paA ，f3 =paa ， (f1+f2+f3=1).因为每个等位基因以等概率出现在有关基因对的第一或第二个位置上， 所以基因 A, a（出现）频率分别为: p= 1/2(pAA+pAa)+1/2(pAA+paA)=f1+f2/2, q= 1/2(paa+pAa)+1/2(paa+paA)= f3+f2/2. 群体的遗传结构: F=(f1，f2，f3)T. 基本群体: F1=(1,0,0)T, F2=(0,1,0)T, F3=(0,0,1)T.2. 遗传过程的基本平衡关系, 由孟德尔遗传学的理论（配子以等概率随机结合）可知, 父母=子 AA AA=AA, AA aa=Aa, aa

20、aa=aa, AA Aa =(1/2)AA+(1/2)Aa, a a Aa =(1/2)Aa +(1/2)a a, Aa Aa =(1/4)AA+(1/2)Aa+(1/4)aa 即, 有如下的平衡关系 F1F1= F1, F1 F3 = F2, F3 F3= F3, F1 F2 = (1/2)F1+(1/2)F2, F3 F2= (1/2)F2+(1/2) F3, F2 F2 = (1/4)F1+(1/2) F2+(1/4) F3.3. 两个等位基因的群体遗传的模型: F(n)=(f1(n), f2(n), f3(n)T: 第 n 代群体的结构. 10. 基本遗传过程: F1与F(n)交配的后代 F(n+1)=F1 F(n)=F1 f1(n)F1+f2(n)F2+f3(n)F3 = f1(n) F1 F1+f2(n)F1 F2+f3(n) F1 F3 = F1 F1 , F1 F2 , F1 F3 F(n) = F1 , (F1+F2)/2, F2 F(n) = M1 F(n)F2与F(n)交配的后代 F(n+1)=F2 F(n)= M2