酮咯酸氨丁三醇注射液说明书.docx

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酮咯酸氨丁三醇注射液说明书

酮咯酸氨丁三醇注射液

以下内容仅供参考，请以药品包装盒中的说明书为准。

妊娠：

禁用

哺乳：

禁用

儿童：

不推荐本品用于2岁以下儿童

修改日期：

2014年03月26日

酮咯酸氨丁三醇注射液说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：

酮咯酸氨丁三醇注射液

英文名称：

KetorolacTromethamineInjection

汉语拼音：

TongluosuanAndingsanchunZhusheye

【成份】酮咯酸氨丁三醇。

辅料：

氯化钠、乙醇。

【性状】本品为无色或微黄色澄明液体。

【适应症】

本品适用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。

【规格】1ml：

30mg。

【用法用量】

成人：

本品和口服酮咯酸氨丁三醇制剂的连续用药时间一般不超过5天，酮咯酸氨丁三醇口服制剂仅用于酮咯酸氨丁三醇注射剂的后续治疗。

本品静注时间不少于15秒；肌注缓慢给药，并注射于肌内较深部位。

静注或肌注后30分钟内开始产生止痛作用，1～2小时后达到最大止痛效果，止痛作用持续时间4～6小时。

儿科病人：

本品对年龄在2～16岁的儿科病人的单剂量使用的安全性和有效性已得到证实；但缺乏对儿科病人多次给药的研究资料。

本品对2岁以下小儿的安全性和有效性还没有得到确定。

本品与吗啡或哌替啶联合用药可减少阿片类药物的用量。

单次给药 下面治疗剂量仅适用于单次给药

成年病人：

肌注剂量：

65岁以下：

一次60mg；65岁或以上、肾损伤或体重低于50kg：

一次30mg。

静注剂量：

65岁以下：

30mg；65岁或以上、肾损伤或体重低于50kg：

一次15mg。

儿科病人（2～16岁）：

儿科病人仅接受单次给药，注射剂量如下：

肌注剂量：

一次1mg/kg，最大剂量不超过30mg。

静注剂量：

一次0.5mg/kg，最大剂量不超过15mg。

成人多次给药：

静注或肌注：

65岁以下：

建议每6小时静注或肌注30mg，最大日剂量不超过120mg。

65岁或以上、肾损伤或体重低于50kg（110磅）：

建议每6小时静注或肌注15mg，最大日剂量不超过60mg。

对于反跳性疼痛，无需增大给药剂量或者频率。

除非属于禁忌，应考虑同时给予低剂量阿片类药物来消除疼痛。

【不良反应】

1、本品临床治疗过程中可能会发生的并发症有：

胃肠道溃疡、出血、穿孔，手术后出血，肾功能衰竭，过敏及过敏样反应和肝功能衰竭。

2、临床报道的可能与酮咯酸氨丁三醇有关的不良反应如下：

·发生率1%以上的：

全身性的：

水肿（4%）

心血管：

高血压

皮肤病：

瘙痒、疹

胃肠道：

恶心（12%），消化不良（12%），胃肠的疼痛（13%），腹泻（7%），便秘，胃气胀，胃肠胀痛，呕吐，口腔炎

血液和淋巴系统：

紫癜

神经系统：

头痛（17%），嗜睡（6%），头晕（7%），出汗

注射部位痛：

在多次给药研究中，约有2%的病人出现此不良反应

·发生率1%或以下的：

全身性的：

体重增加，发热，感染，无力

心血管：

悸动，苍白，晕厥，血管扩张

皮肤病：

风疹

胃肠道：

胃炎，直肠出血，嗳气，食欲缺乏，食欲增强

血液和淋巴系统：

鼻出血，贫血，嗜酸性粒细胞增多

神经系统：

震颤，恶梦，幻觉，兴快感，椎体外系统症状，眩晕，感觉异常，抑郁，失眠，神经质，口干，异常思维，注意力无法集中，运动机能亢进，麻痹

呼吸系统：

呼吸困难，肺水肿，鼻炎，咳嗽

特殊感觉：

味觉异常，视觉异常，视力模糊，耳鸣，丧失听觉

泌尿生殖系统：

血尿，蛋白尿，少尿，尿潴留，多尿，尿频

3、用药不当或增加剂量会增加不良反应发生率

4、上市后不良反应监测：

全身性的：

过敏性反应，喉水肿，舌水肿，血管性水肿，肌痛

心血管系统：

低血压，潮红

皮肤病：

莱尔综合征（Lyell’ssyndrome），史-约综合征（Stevens-Johnsonsyndrome）,脱落性皮肤炎，斑丘疹，风疹

胃肠道：

消化性溃疡，胃肠道出血，胃肠道穿孔，黑粪，急性胰腺炎，呕血，食管炎。

血液和淋巴系统：

术后伤口出血，血小板数减少，白细胞数减少

肝：

肝炎，肝衰竭，胆汁郁积性黄疸

神经系统：

惊厥，精神病，无菌性脑膜炎

呼吸系统：

气喘，支气管痉挛

泌尿生殖系统：

急性肾功能衰竭，肋痛（伴有或无血尿或氮质血症），间质性肾炎，低钠血症，高钾血症，溶血尿毒症综合征。

5、根据对约10000名使用酮咯酸氨丁三醇的病人进行上市后非随机跟踪研究，结果表明其存在胃肠道严重出血的危险性，程度与剂量有关（见下表），这种现象在日平均剂量超过60mg/日的老年病人中更为常见。

静注或肌注酮咯酸氨丁三醇5天后不良反应监测表

A．无胃肠道穿孔、溃疡、出血病史的成年患者

患者年龄

日静注或肌注总剂量

≤60mg

﹥60to90mg

>90to120mg

>120mg

65岁以下

0.4%

0.4%

0.9%

4.6%

65岁或以上

1.2%

2.8%

2.2%

7.7%

B．有胃肠道穿孔、溃疡、出血病史的成年患者

患者年龄

日静注或肌注总剂量

≤60mg

>60to90mg

>90to120mg

>120mg

65岁以下

2.1%

4.6%

7.8%

15.4%

65岁或以上

4.7%

3.7%

2.8%

25.0%

【禁忌】

1.已知对本品过敏的患者。

2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。

3.禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。

4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。

5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。

6.重度心力衰竭患者。

【注意事项】

1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。

2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。

3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。

这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。

既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。

当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。

老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。

4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。

所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。

有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。

即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。

应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。

患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。

5.和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。

服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，可能会影响这些药物的疗效。

高血压病患者应慎用非甾体抗炎药（NSAIDs），包括本品。

在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。

6.有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。

7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、StevensJohnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）。

这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。

应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。

【孕妇及哺乳期妇女用药】本品可透过胎盘屏障，禁用于孕妇。

本品可分泌进入乳汁，尽管其量极少，但哺乳期妇女仍须禁用。

【儿童用药】不推荐本品用于2岁以下儿童。

本品仅以单次静注或肌注给药方式用于儿童，肌注剂量不超过30mg，静注剂量不超过15mg。

【老年用药】老年人使用时需特别慎重或减少用量。

【药物相互作用】

1、尚无研究资料明确证实本品和华法林、地高辛、水杨酸盐及肝素之间的相互作用，但对使用抗凝剂的病人给予本品时需极其慎重，并需对病人进行密切观察。

2、本品口服制剂和丙璜舒联合用药能降低酮咯酸的清除率，并明显增加了酮咯酸的血浆浓度水平（总AUC从5.4µg/h/ml增至17.8µg/h/ml，约增高三倍），半衰期约延长2倍，从6.6小时延长至15.1小时，因此，本品禁与丙璜舒联合应用。

3、对血量正常的健康受试者静注/肌注本品时，速尿的利尿效果降低约20%。

4、有报道表明，同时给予氨甲喋呤和一些非甾体抗炎药将降低氨甲喋呤的清除率，使其毒性加大。

但本品对氨甲喋呤清除率的影响尚未进行研究。

5、有报道表明，前列腺素合成抑制药抑制肾脏中锂的清除，导致血浆中锂浓度的升高。

目前，尚无本品对血浆锂的作用的研究资料，但使用酮咯酸氨丁三醇时出现血浆中锂浓度升高的事件已有报道。

6、本品与非去极化肌肉松弛药可能发生相互作用，而导致呼吸暂停，但尚缺乏这方面的正式研究资料。

7、本品和ACE抑制剂联合用药有增加肾功能损伤的可能性，尤其是对血容衰竭的病人这种危险性更大。

8、本品和抗癫痫药物（苯妥英，卡马西平）联合用药时可能发生癫痫，但这种可能性极小。

9、本品与神经系统药物（氟西汀、替沃噻吨、阿普唑仑）联合用药时，有使患者产生幻觉的可能性。

10、本品与吗啡联合用药治疗术后疼痛未见不良相互作用；但勿将本品和吗啡混合在同一个注射器中注射。

11、无动物或人体试验证明本品是否诱导或抑制肝酶，肝酶影响酮咯酸氨丁三醇或其他药物的代谢。

【药物过量】

本品与其他非甾体抗炎药一样，使用过量时可能出现嗜睡、昏睡、恶心、呕吐和上腹痛等一般症状，通常进行支持性护理即可消除。

使用本品过量还有可能出现胃肠道出血。

极少情况出现高血压、急性肾功能衰竭、呼吸抑制、昏迷和发生过敏样反应。

曾有报道多次过量注射本品导致腹痛和消化性溃疡，停药后恢复正常。

代谢性酸中毒亦有报道。

单次过量给予酮咯酸氨丁三醇分别出现腹痛、恶心、呕吐、气喘、消化性溃疡和/或糜烂性胃炎、肾功能障碍，这些症状在停药后消失。

使用本品过量的病人必须对症给予支持性护理。

无指定解毒药。

血液透析不能很好地清除本品。

【药理毒理】

药理作用

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，生物活性与其S-型有关。

动物研究显示酮咯酸氨丁三醇有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用。

毒理研究

遗传毒性 酮咯酸氨丁三醇Ames试验、程序外DNA合成与修复试验、正向突变试验、小鼠微核试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阳性。

生殖毒性 雄性和雌性大鼠分别经口给予酮咯酸氨丁三醇9mg/kg（人AUC的0.9倍）和16mg/kg（人AUC的1.6倍）对生育力未见损害。

家兔和大鼠在致畸敏感期经口给予酮咯酸氨丁三醇3.6mg/kg（人AUC的0.37倍）和10mg/kg（人AUC的1.0倍），未见胎仔致畸作用。

大鼠围产期经口给予酮咯酸氨丁三醇1.5mg/kg（人AUC的0.14倍）引起难产，幼仔死亡率较高。

致癌性小鼠经口给予酮咯酸氨丁三醇2mg/kg/天连续18个月，大鼠经口给予5mg/kg/天连续24个月，未见致癌性。

【药代动力学】

本品主要组分酮咯酸氨丁三醇是由左旋、右旋异构体组成的消旋体，其右旋S（+）异构体具有止痛作用。

对酮咯酸氨丁三醇药代动力学特性的比较研究结果表明，对成人而言，其口服、肌注的生物利用度等同于静注。

成人以推荐剂量按不同给药途径单剂量给药时，口服、肌注和静注的体内清除率不变。

这表明成人单次和多次口服、肌注和静注给药，其药代动力学呈线形。

加大给药剂量，体内血药浓度随之呈线性递增。

吸收：

本品口服吸收率可达100%。

但高脂食物能影响本品的口服吸收，使其血浆峰浓度降低，并使达峰时间推迟约1小时；制酸剂不影响本品的吸收。

分布：

本品吸收后与血清蛋白结合率较高，在治疗浓度时可达99%。

本品单剂量给药后，最大分布容积（Vβ）为13升。

代谢：

本品主要经肝脏代谢。

排泄：

本品主要经肾脏排泄；大约给药剂量92%的药物经肾随尿液排出，其中40%为代谢物，60%为酮咯酸原形物。

还有大约给药剂量6%的药物自粪便中排泄。

研究表明，正常成人（n=37）静注30mg酮咯酸氨丁三醇的总清除率为0.030（0.017～0.051）L/h/kg。

酮咯酸氨丁三醇左旋异构体的清除率比右旋异构体快2倍，且清除率与给药途径无关。

这意味着左右旋异构体血浆浓度比值将随时间的推移而下降。

在体内左右旋异构体之间，其构型几乎不能相互转换。

酮咯酸氨丁三醇左旋异构体的半衰期约为2.5小时（SD±0.4），右旋异构体的半衰期约为5小时（SD±1.7），消旋体的半衰期在5～6小时范围内。

积蓄：

本品对健康人群（n=13）的实验表明，本品按临床推荐剂量每隔6小时静注给药一次，连续5天，其在第4次给药后即可达到稳态血药浓度，Cmax在第1天和第5天的无明显差异。

尚无特殊人群（老年患者、小儿、肾功能衰竭或肝病患者）药物积蓄研究报道。

特殊人群的药代动力学

老年患者：

仅根据单剂量给药研究数据，老年人（65～78岁）酮咯酸氨丁三醇消旋体的半衰期比年轻健康志愿者（24～35岁）长5～7小时。

两组人群的Cmax几乎无差异。

儿童：

给予10名4～8岁儿童单剂量静注酮咯酸氨丁三醇（0.5mg/kg），平均半衰期为6小时（3.5～10小时）。

儿科病人酮咯酸的分布容积和清除率相当于成年人的2倍。

尚无儿科病人肌内注射酮咯酸氨丁三醇的药动学研究数据。

肾功能不全患者：

仅根据单剂量给药研究数据，肾损伤病人酮咯酸氨丁三醇半衰期为6～19小时，其肾损伤程度决定本品的半衰期长短。

肝功能不全：

7名肝病患者酮咯酸氨丁三醇半衰期、AUC和Cmax值与健康志愿者相比较没有明显不同。

临床用药研究

成年病人：

对普通外科手术（矫形外科、妇产科和开腹手术）和口腔外科手术（智牙拔除术）具中度至重度疼痛的患者，采用双盲、单-重复给药、平行设计，研究肌内注射、静脉注射和口服酮咯酸氨丁三醇的术后止痛效果。

对照组选用哌替啶或吗啡肌注，或直接通过PCA泵静注。

结果如下：

接受短期治疗的患者，肌内注射酮咯酸氨丁三醇或吗啡3天（少数病人5天），酮咯酸氨丁三醇30mg的止痛疗效介于吗啡6mg和12mg之间，在肌内注射酮咯酸氨丁三醇的第一个小时开始产生止痛作用。

根据需要静注酮咯酸氨丁三醇时，其30mg的止痛效果等同于一次或两次静注吗啡4mg。

且酮咯酸氨丁三醇比对照药哌替啶或吗啡的作用时间更长。

很少有临床对照试验连续5天静注酮咯酸氨丁三醇，因大部分患者只给药3天或更少。

静注酮咯酸氨丁三醇的不良反应与肌注相似，因为两种给药途径的药代动力学和生物等效性（AUC、清除率、血浆半衰期）相似。

儿科病人：

儿科病人单剂量肌注或静注酮咯酸氨丁三醇与安慰组相比较，可减少阿片类止痛药的用量。

这证实了酮咯酸对儿科病人具有止痛疗效。

联合阿片类药物的临床研究

临床研究表明，酮咯酸氨丁三醇与阿片类药物联合用药，用于手术后疼痛的治疗时，可大大减少阿片类药物的用量，且联合用药止痛效果更明显。

这种联合用药对可能有阿片类药物并发症的病人是有效的。

但酮咯酸氨丁三醇不得与阿片类药物于同一注射器中混合给药。

【贮藏】遮光，密闭保存。

【包装】玻璃安瓿装，10支/盒。

【有效期】24个月。