WHO《慢性丙型肝炎病毒感染者的筛查护理和治疗指南》更新版解读最全版.docx

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WHO《慢性丙型肝炎病毒感染者的筛查护理和治疗指南》更新版解读最全版

WHO《慢性丙型肝炎病毒感染者的筛查、护理和治疗指南》更新版解读（最全版）

2014年，世界卫生组织（WHO）颁布了首部Guidelinesforthescreening,careandtreatmentofpersonswithhepatitisCinfection[1]，该指南对慢性丙型肝炎（CHC）的治疗推荐以干扰素（IFN）为主；同时，HCV治疗新药——直接抗病毒药物（Direct－actingantivirals，DAAs）的研发也进入快速发展阶段，结合DAAs单药和联合治疗HCV感染患者的循证医学证据，2016年WHO对指南进行了更新，本文重点解读更新版指南中关于HCV感染者治疗药物推荐和特殊人群感染者的处理意见。

1　指南更新的背景介绍

CHC是全球严重危害人类健康的传染病，由于HCV筛查率低、就诊率低、治疗率低，成为阻碍丙型肝炎治愈的主要障碍，这一现状不仅在我国，在全球范围内均引起了高度重视。

丙型肝炎自然史显示，急性HCV感染后，55%～85%进展为慢性，20年后肝硬化发生率为每年5%～15%，失代偿发生率为3%～4%，肝细胞癌（HCC）为2%～4%。

肝硬化患者10年的生存率约为80%，患者一旦出现肝功能失代偿，10年的生存率仅为25%；HCC在诊断后的第1年病死率约为33%。

因此，肝硬化和HCC是CHC患者的主要死因[2]。

2014年WHO颁布了首部丙型肝炎防控指南[1]，用于指导中低发展水平国家丙型肝炎的诊疗，治疗推荐以IFN为主。

近年来，欧美等国连续批准了多个DAAs用于治疗CHC，DAAs通过直接抑制HCV蛋白酶、RNA聚合酶或病毒的其他位点而发挥抑制病毒复制的强大作用，使持续病毒学应答（Sustainedvirologicalresponse，SVR）（相当于临床治愈）率提高到90%或以上[3,4]，口服DAAs短期（短至8周）治疗即能抑制HCV，CHC治愈率>90%，与IFN治疗方案相比，不良反应明显减少。

鉴于抗HCV治疗新药DAAs研发的快速发展，2016年4月WHO颁发了更新版指南Guidelineforthescreening，careandtreatmentofpersonswithchronichepatitisCinfection （《慢性丙型肝炎病毒感染者的筛查、护理和治疗指南》）（以下简称《2016年更新版指南》）[5]。

《2016年更新版指南》内容广泛，主要介绍了HCV流行病学，感染者筛查、护理和治疗，患者临床状况（治疗前评估、药物不良反应监控、药物间交叉作用、治疗应答的监测），治疗药物推荐和特殊人群的治疗等。

指南提供了DAAs单药和联合治疗最新的循证医学证据，并强力推荐HCV感染者使用安全、不良反应少、疗效更佳、疗程更短的DAAs。

该指南适用于所有国家，包括经济高收入国家HCV感染者的治疗指导。

2　HCV感染者治疗药物推荐

HCV基因分结构区和非结构区，非结构区基因表达的酶包括NS3、NS4蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B核苷类聚合酶和非核苷类聚合酶。

聚合酶在HCV复制中是必不可少的，因此成为DAAs药物的精准靶点。

针对这些靶点，国外研发了许多治疗CHC的直接抗病毒特异性靶向新药，包括直接抑制HCVNS5A蛋白的泛基因型抑制剂和核苷类似物HCVNS5B聚合酶抑制剂，干扰病毒生命周期，阻断病毒复制以达到清除病毒的效果。

《2016年更新版指南》推荐将慢性HCV感染的治疗方案分为首选和备选方案，推荐的程度和证据质量等级为：

基因1和4型方案：

强烈推荐，中等质量等级；基因2和3型方案：

强烈推荐，低质量等级；基因5和6型方案：

有条件推荐，极低质量等级。

《2016年更新版指南》推荐HCV感染者应用DAAs方案治疗，不再推荐PegIFN＋利巴韦林方案（强烈推荐，中等质量等级）；但是，对HCV基因3型感染伴肝硬化患者和HCV基因5、6型伴或不伴肝硬化患者，仍推荐基于IFN的治疗方案：

Sofosbuvir/PegIFN＋利巴韦林被荐作为备选治疗方案。

不再推荐博赛普韦（Boceprevir）和特拉普韦（Telaprevir）治疗HCV感染（强烈推荐，中等质量等级）。

2.1　首选治疗方案和治疗疗程

疗程参照2015年欧洲肝病研究学会（EASL）[3]和美国肝病研究学会（AASLD）丙型肝炎指南[4]。

2.1.1　无肝硬化患者治疗方案

见表1。

表1

无肝硬化丙型肝炎患者直接抗病毒药物（DAAs）首选治疗方案

2.1.2　伴肝硬化患者治疗方案

见表2。

表2

伴肝硬化丙型肝炎患者直接抗病毒药物（DAAs）首选治疗方案

2.2　备选治疗方案和治疗疗程

疗程参照2015年EASL[3]和AASLD丙型肝炎指南[4]。

2.2.1　无肝硬化患者备选治疗方案

见表3。

表3

无肝硬化丙型肝炎患者直接抗病毒药物（DAAs）备选治疗方案

2.2.2　有肝硬化患者备选治疗方案

见表4。

需要注意的是选择方案时应区分代偿性或失代偿性肝硬化患者，备选方案药物仅适用于代偿性肝硬化治疗，药物可导致失代偿性肝硬化患者发生肝衰竭和死亡，因此这些备选方案仅用于在有能力特别监护患者的医院使用，而且对肝硬化程度（代偿与失代偿相比）能准确评估。

表4

伴肝硬化丙型肝炎患者直接抗病毒药物（DAAs）备选治疗方案

3　特殊人群HCV感染者的管理

《2016年更新版指南》还阐述了对注射药物HCV感染者、HIV/HCV共感染者、儿童和少年HCV感染者、HCV感染肝硬化患者、HCV感染慢性肾病患者、HBV/HCV共感染者和TB/HCV共感染者的处理建议。

3.1　注射药物HCV感染者

全球注射药物人群（Peoplewhoinjectdrugs，PWID）中67%抗HCV阳性，PWID存在发生HCV相关疾病和传播的风险，导致HCV感染发生率和病死率升高，因此这些人群中HCV感染者应优先治疗。

但许多PWID并不知晓自己感染HCV，因此治疗率很低[6]。

PWID感染HCV人群抗病毒治疗有效并有价值，WHO推荐成人和儿童慢性HCV感染者，包括PWID均应进行抗病毒治疗。

PWID中HCV感染者应用PegIFN/利巴韦林治疗，与非PWID人群治疗疗效相近，迄今此类人群应用DAAs治疗获得成功资料仅有少数文献。

最近报道一项采用Grazoprevir和Elbasvir治疗的临床试验（2016年1月美国食品药品监督管理局（FDA）接受），PWID接受活性药物治疗（Opioidsubstitutiontherapy，OST）显示，治疗4周HCV的SVR率为96%,79%的人群尿液中在药物治疗期间测出违禁药物（Illicitdrug）的成分[7]，试验结果支持基于DAAs的治疗方案可用于PWID中HCV感染者，对于那些活跃应用违禁药品者也适用。

3.2　HIV/HCV共感染者

这类人群肝纤维化病变进展迅速，特别是CD4＋T淋巴细胞<200个/μL者。

抗逆转录病毒（ARV）治疗可有效抑制HIV复制（病毒低于检测下限）。

但是，共感染者肝功能失代偿风险明显高于单一HCV感染者[8]，正因为这一原因，对HIV/HCV共感染者应考虑HCV抗病毒治疗。

HIV/HCV共感染者应用IFN/利巴韦林治疗，由于不良反应较大而不得不中止治疗，因此，共感染者HCVSVR率比单一HCV感染者明显降低。

而HIV/HCV共感染者应用DAAs治疗，疗效与单一HCV感染者相仿。

因此，HIV/HCV共感染者HCV治疗较为简便，但仅有少数几篇有关DAAs和ARV药物之间相互作用（Drug－druginteractions，DDIs）的报道资料，在HIV/HCV共感染人群中，基于DAAs的治疗，HIV/HCV共感染者SVR率>95%，即便是以往HCV治疗失败和进展性肝纤维化者，疗效也较好。

因此，HIV/HCV共感染者不再被认为是特殊的难治愈人群，但需要格外注意抗HIV和HCV治疗时的DDIs[9]。

通常，HCV感染治疗前先进行抗HIV治疗，但有些情况下，如肝脏存在中至重度肝纤维化病变，疾病进展快速，治疗期间HIV感染者不伴有显著的免疫抑制，则首先进行HCV治疗，然后再进行抗HIV治疗[10]。

鉴于抗HCV治疗疗程短，要留意抗HCV和HIV治疗时DDIs发生的风险以及ARV治疗导致的肝脏毒性风险增高。

DAAs治疗HIV/HCV共感染者不良反应风险发生率较高，因此治疗前要充分了解DDIs。

应用Ritonavir为基础治疗（如Paritaprevir/omitasvir/dasabuvir）时，要特别留意HIV感染，因能诱导ARV耐药性发生，要避免单一药物治疗HIV感染。

许多国家尚不能普及抗HCV治疗，再感染者再治疗机会有限，所以，治疗HIV/HCV共感染者要认真评估，避免药物交叉反应，任一种药物间交叉反应均可降低疗效，或增加不良反应风险。

3.3　儿童和少年感染者

迄今尚无儿童HCV感染者应用DAAs治疗的报道，因此>2岁患儿仍然推荐PegIFN/Ribavirin治疗，临床上急迫需要提供DAAs在儿童患者中的安全性和疗效资料。

3.4　肝硬化患者

DAAs治疗HCV代偿性肝硬化安全、有效。

利巴韦林可增加不良反应，要加强监护。

Simeprevir和Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir不适用于失代偿性肝硬化治疗。

Daclatasvir,Ledipasvir和Sofosbuvir已在失代偿性肝硬化患者中开展临床研究，显示可以应用和有效，但部分失代偿性肝硬化患者治疗后病情进展，因此，失代偿性肝硬化患者DAAs治疗仅限于有处理并发症经验的专家和能进行肝移植的医疗中心进行。

3.5　慢性肾病患者

《2016年更新版指南》指出，患有严重肾病的HCV感染者（eGFR<30mL·min－1·1.73m－2）和血透患者不适宜应用DAAs治疗，虽然在HCV感染者许多治疗方案中可以应用Sofosbuvir治疗，但缺乏严重肾病患者安全性和疗效资料支持。

已有药物动力学和临床研究资料提示，Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir和Dasabuvir可用于严重肾病HCV感染者治疗，早期结果显示可能有效[11]。

接受抗逆转录药物联合Tenofovir和Sofosbuvir治疗的患者，需要加强肾功能监测。

3.6　HBV/HCV共感染人群

在开始抗HCV治疗前要筛查HBV感染者，HBV/HCV共感染可加剧疾病进程，激发乙型肝炎发作。

HBV/HCV共感染者可进行HCV抗病毒治疗，SVR与单纯HCV感染者治疗效果相近[12]，抗病毒治疗期间和病毒清除后，存在HBV再激发的风险，美国FDA最近通报了几例DAAs治疗发生肝病严重加剧甚至死亡的事件[13]，因此需要同时抗HBV治疗[14]，但开始治疗前要考虑药物间的相互作用，如使用IFN，则不能同时使用Telbivudine，因其可引起周围神经病变。

3.7　结核（TB）/HCV共感染人群

HCV感染高危人群往往也是TB感染高危人群，因此进行抗HCV治疗时要筛查TB感染，WHO推荐四种症状时应筛查活动性结核，如果患者没有近期咳嗽、发热、体质量减轻和夜间盗汗，活动性结核可基本排除，否则要进一步检查。

大多数DAAs经肝脏代谢，当同时使用抗结核药物，如Rifabutin,Rifampin和Rifapentine[15,16]治疗，会增加和/或降低DAAs药物水平，因此尽量避免同时治疗HCV感染和结核病，在抗HCV治疗前通常先治疗活动性结核病。

HCV感染人群在抗结核治疗时要监测肝功能，TB/HCV共感染人群抗结核药物诱导的肝脏毒性往往比单独TB感染患者高[17]。

HCV感染和TB多药耐药患者同时治疗特别棘手，因为许多DAAs和二线抗结核药之间存在药物交叉反应。

有关HIV、HCV与TB共同感染者的处理资料有限，但这些共感染病例需要临床准确判断，以减少叠加的不良反应。

对于HCV共感染者，临床医师要特别警惕TB的再活动。

总体而言，DAAs新药是治疗丙型肝炎的革命性进步，HCV感染的临床治疗进入免IFN的新时代。

2个月前AALSD和美国感染病学会（IDSA）在线发布了《丙型肝炎检测、处理和治疗推荐意见》，介绍了HCV检测和泛基因治疗推荐意见，并为特殊人群DAAs治疗提供了更多的选择[18]。

但是迄今为止，我国尚无DAAs新药上市，我国84%CHC患者为IL28BCC等位基因，PR方案治疗我国CHC患者疗效较高[1]，在DAAs上市前，只要用好现有的PR标准方案，中国的患者可以达到与国外DAAs近似的治疗效果。

因此，2015年版我国指南[1]指出PR方案仍为现阶段HCV感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV感染同时无治疗禁忌证的患者。

我国正在努力研发新一代DAAs，据文献报道，歌礼药业（浙江）有限公司正在开展1.1类新药DAAs的研发和临床研究，2016年Kao等[19]\报道ASC08（第二代NS3/NS4A蛋白酶抑制剂，Danoprevir）联合PR方案治疗亚洲基因1型CHC患者，无肝硬化患者治疗12周，肝硬化患者治疗24周，SVR率>90%，其中等位基因为IL28BCC兼具HCV基因1b型CHC患者SVR12率高达100%，耐受性良好。

据悉歌礼药业（浙江）有限公司正在开展ASC16（第二代NS5A抑制剂，Ravidasvir）联合利托那韦强化的ASC08和利巴韦林治疗初治HCV基因1型CHC的Ⅱ期临床试验，这也是我国本土研发的首个全口服抗HCV治疗方案。

PR联合DAAs治疗方案的优势在于蛋白酶抑制剂有助于恢复和提高IFN治疗的敏感性，提高抗病毒效果，缩短疗程，而且安全性良好。

相信我国研制的DAAs新药不久将应用于临床治疗，为CHC的防治作出贡献。