WHO《慢性丙型肝炎病毒感染者的筛查护理和治疗指南》更新版解读最全版.docx

1、WHO慢性丙型肝炎病毒感染者的筛查护理和治疗指南更新版解读最全版WHO慢性丙型肝炎病毒感染者的筛查、护理和治疗指南更新版解读（最全版）2014年，世界卫生组织(WHO)颁布了首部Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection1，该指南对慢性丙型肝炎(CHC)的治疗推荐以干扰素(IFN)为主；同时，HCV治疗新药直接抗病毒药物(Directacting antivirals，DAAs)的研发也进入快速发展阶段，结合DAAs单药和联合治疗HCV感染患者的循证医学证据，201

2、6年WHO对指南进行了更新，本文重点解读更新版指南中关于HCV感染者治疗药物推荐和特殊人群感染者的处理意见。1指南更新的背景介绍CHC是全球严重危害人类健康的传染病，由于HCV筛查率低、就诊率低、治疗率低，成为阻碍丙型肝炎治愈的主要障碍，这一现状不仅在我国，在全球范围内均引起了高度重视。丙型肝炎自然史显示，急性HCV感染后，55%85%进展为慢性，20年后肝硬化发生率为每年5%15%，失代偿发生率为3%4%，肝细胞癌(HCC)为2%4%。肝硬化患者10年的生存率约为80%，患者一旦出现肝功能失代偿，10年的生存率仅为25%；HCC在诊断后的第1年病死率约为33%。因此，肝硬化和HCC是CHC患

3、者的主要死因2。2014年WHO颁布了首部丙型肝炎防控指南1，用于指导中低发展水平国家丙型肝炎的诊疗，治疗推荐以IFN为主。近年来，欧美等国连续批准了多个DAAs用于治疗CHC，DAAs通过直接抑制HCV蛋白酶、RNA聚合酶或病毒的其他位点而发挥抑制病毒复制的强大作用，使持续病毒学应答(Sustained virological response，SVR)(相当于临床治愈)率提高到90%或以上3,4，口服DAAs短期(短至8周)治疗即能抑制HCV，CHC治愈率90%，与IFN治疗方案相比，不良反应明显减少。鉴于抗HCV治疗新药DAAs研发的快速发展，2016年4月WHO颁发了更新版指南Guid

4、eline for the screening，care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection(慢性丙型肝炎病毒感染者的筛查、护理和治疗指南)(以下简称2016年更新版指南)5。2016年更新版指南内容广泛，主要介绍了HCV流行病学，感染者筛查、护理和治疗，患者临床状况(治疗前评估、药物不良反应监控、药物间交叉作用、治疗应答的监测)，治疗药物推荐和特殊人群的治疗等。指南提供了DAAs单药和联合治疗最新的循证医学证据，并强力推荐HCV感染者使用安全、不良反应少、疗效更佳、疗程更短的DAAs。该指南适用于所有国家，包

5、括经济高收入国家HCV感染者的治疗指导。2HCV感染者治疗药物推荐HCV基因分结构区和非结构区，非结构区基因表达的酶包括NS3、NS4蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B核苷类聚合酶和非核苷类聚合酶。聚合酶在HCV复制中是必不可少的，因此成为DAAs药物的精准靶点。针对这些靶点，国外研发了许多治疗CHC的直接抗病毒特异性靶向新药，包括直接抑制HCV NS5A蛋白的泛基因型抑制剂和核苷类似物HCV NS5B聚合酶抑制剂，干扰病毒生命周期，阻断病毒复制以达到清除病毒的效果。2016年更新版指南推荐将慢性HCV感染的治疗方案分为首选和备选方案，推荐的程度和证据质量等级为：基因1和4型方案：强烈推荐，中等

6、质量等级；基因2和3型方案：强烈推荐，低质量等级；基因5和6型方案：有条件推荐，极低质量等级。2016年更新版指南推荐HCV感染者应用DAAs方案治疗，不再推荐PegIFN利巴韦林方案(强烈推荐，中等质量等级)；但是，对HCV基因3型感染伴肝硬化患者和HCV基因5、6型伴或不伴肝硬化患者，仍推荐基于IFN的治疗方案：Sofosbuvir/PegIFN利巴韦林被荐作为备选治疗方案。不再推荐博赛普韦(Boceprevir)和特拉普韦(Telaprevir)治疗HCV感染(强烈推荐，中等质量等级)。2.1首选治疗方案和治疗疗程疗程参照2015年欧洲肝病研究学会(EASL)3和美国肝病研究学会(AAS

7、LD)丙型肝炎指南4。2.1.1无肝硬化患者治疗方案见表1。表1无肝硬化丙型肝炎患者直接抗病毒药物(DAAs)首选治疗方案2.1.2伴肝硬化患者治疗方案见表2。表2伴肝硬化丙型肝炎患者直接抗病毒药物(DAAs)首选治疗方案2.2备选治疗方案和治疗疗程疗程参照2015年EASL3和AASLD丙型肝炎指南4。2.2.1无肝硬化患者备选治疗方案见表3。表3无肝硬化丙型肝炎患者直接抗病毒药物(DAAs)备选治疗方案2.2.2有肝硬化患者备选治疗方案见表4。需要注意的是选择方案时应区分代偿性或失代偿性肝硬化患者，备选方案药物仅适用于代偿性肝硬化治疗，药物可导致失代偿性肝硬化患者发生肝衰竭和死亡，因此这些

8、备选方案仅用于在有能力特别监护患者的医院使用，而且对肝硬化程度(代偿与失代偿相比)能准确评估。表4伴肝硬化丙型肝炎患者直接抗病毒药物(DAAs)备选治疗方案3特殊人群HCV感染者的管理2016年更新版指南还阐述了对注射药物HCV感染者、HIV/HCV共感染者、儿童和少年HCV感染者、HCV感染肝硬化患者、HCV感染慢性肾病患者、HBV/HCV共感染者和TB/HCV共感染者的处理建议。3.1注射药物HCV感染者全球注射药物人群(People who inject drugs，PWID)中67%抗HCV阳性，PWID存在发生HCV相关疾病和传播的风险，导致HCV感染发生率和病死率升高，因此这些人群

9、中HCV感染者应优先治疗。但许多PWID并不知晓自己感染HCV，因此治疗率很低6。PWID感染HCV人群抗病毒治疗有效并有价值，WHO推荐成人和儿童慢性HCV感染者，包括PWID均应进行抗病毒治疗。PWID中HCV感染者应用PegIFN/利巴韦林治疗，与非PWID人群治疗疗效相近，迄今此类人群应用DAAs治疗获得成功资料仅有少数文献。最近报道一项采用Grazoprevir和Elbasvir治疗的临床试验(2016年1月美国食品药品监督管理局(FDA)接受)，PWID接受活性药物治疗(Opioid substitution therapy，OST)显示，治疗4周HCV的SVR率为96%, 79%

10、的人群尿液中在药物治疗期间测出违禁药物(Illicit drug)的成分7，试验结果支持基于DAAs的治疗方案可用于PWID中HCV感染者，对于那些活跃应用违禁药品者也适用。3.2HIV/HCV共感染者这类人群肝纤维化病变进展迅速，特别是CD4T淋巴细胞95%，即便是以往HCV治疗失败和进展性肝纤维化者，疗效也较好。因此，HIV/HCV共感染者不再被认为是特殊的难治愈人群，但需要格外注意抗HIV和HCV治疗时的DDIs9。通常，HCV感染治疗前先进行抗HIV治疗，但有些情况下，如肝脏存在中至重度肝纤维化病变，疾病进展快速，治疗期间HIV感染者不伴有显著的免疫抑制，则首先进行HCV治疗，然后再进

11、行抗HIV治疗10。鉴于抗HCV治疗疗程短，要留意抗HCV和HIV治疗时DDIs发生的风险以及ARV治疗导致的肝脏毒性风险增高。DAAs治疗HIV/HCV共感染者不良反应风险发生率较高，因此治疗前要充分了解DDIs。应用Ritonavir为基础治疗(如Paritaprevir/omitasvir/dasabuvir)时，要特别留意HIV感染，因能诱导ARV耐药性发生，要避免单一药物治疗HIV感染。许多国家尚不能普及抗HCV治疗，再感染者再治疗机会有限，所以，治疗HIV/HCV共感染者要认真评估，避免药物交叉反应，任一种药物间交叉反应均可降低疗效，或增加不良反应风险。3.3儿童和少年感染者迄今尚

12、无儿童HCV感染者应用DAAs治疗的报道，因此2岁患儿仍然推荐PegIFN/Ribavirin治疗，临床上急迫需要提供DAAs在儿童患者中的安全性和疗效资料。3.4肝硬化患者DAAs治疗HCV代偿性肝硬化安全、有效。利巴韦林可增加不良反应，要加强监护。Simeprevir和Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir不适用于失代偿性肝硬化治疗。Daclatasvir, Ledipasvir和Sofosbuvir已在失代偿性肝硬化患者中开展临床研究，显示可以应用和有效，但部分失代偿性肝硬化患者治疗后病情进展，因此，失代偿性肝硬化患者DAAs治疗仅限于有处

13、理并发症经验的专家和能进行肝移植的医疗中心进行。3.5慢性肾病患者2016年更新版指南指出，患有严重肾病的HCV感染者(eGFR90%，其中等位基因为IL28BCC兼具HCV基因1b型CHC患者SVR12率高达100%，耐受性良好。据悉歌礼药业(浙江)有限公司正在开展ASC16(第二代NS5A抑制剂，Ravidasvir)联合利托那韦强化的ASC08和利巴韦林治疗初治HCV基因1型CHC的期临床试验，这也是我国本土研发的首个全口服抗HCV治疗方案。PR联合DAAs治疗方案的优势在于蛋白酶抑制剂有助于恢复和提高IFN治疗的敏感性，提高抗病毒效果，缩短疗程，而且安全性良好。相信我国研制的DAAs新药不久将应用于临床治疗，为CHC的防治作出贡献。