毒理学重点整理.docx

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毒理学重点整理

绪论（课件）

1.食品安全和食品卫生的区别

1.1.概念不同。

食品安全是种概念，食品卫生也是属概念。

1.2.范围不同。

食品安全包括食品（食物）的种植、养殖、加工、包装、贮藏、运输、销售、消费等环节的安全。

食品卫生通常并不包含种植养殖环节的安全。

1.3.侧重点不同

食品安全是结果安全和过程安全的完整统一。

食品卫生虽然也包含上述两项内容，但更侧重于过程安全。

2.什么是毒理学？

2.1.传统定义：

研究外源化学物对生物体损害作用的学科。

2.2.现代定义：

研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的综合学科。

3.常用食品毒理学研究方法

3.1.从方法学来分

3.1.1.微观方法

利用生物化学、细胞病理学、细胞生物学、分子生物学从细胞水平甚至分子水平观察到多方面毒性作用现象，其中包括一些极微小的毒作用表现。

3.1.2.宏观方法

研究人的整体以至于人的群体与毒物相互作用的关系。

3.2.根据采用方法的不同

3.2.1.体内试验

实验对象采用哺乳动物检测外源化学物的一般毒性，躲在整体进行。

3.2.2.体外实验

利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行研究。

多用于外源化学物对机体急性毒性作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。

4.毒理学有哪几个研究领域？

4.1.主要领域

4.1.1.描述毒理学

4.1.2.机制毒理学

4.1.3.管理毒理学

4.2.其他领域

4.2.1.法医毒理学

4.2.2.临床毒理学

4.2.3.环境毒理学

4.2.4.生态毒理学

4.3.毒理学分支

4.3.1.靶器官毒理学

4.3.1.1.肺（呼吸系统）毒理学

4.3.1.2.血液（造血系统）毒理学

4.3.1.3.免疫系统毒理学

4.3.1.4.生殖和内分泌系统毒理学

4.3.1.5.神经系统与行为毒理学

4.3.1.6.肝与胃肠道毒理学

4.3.1.7.肾毒理学

4.3.1.8.皮肤毒理学、眼毒理学……

4.3.2.以机制研究为基础的毒理学

4.3.2.1.分子毒理学

4.3.2.2.细胞毒理学

4.3.2.3.遗传毒理学

4.3.2.4.生化毒理学

4.3.2.5.受体毒理学……

4.3.3.根据研究对象和科学领域的不同

4.3.3.1.药物毒理学

4.3.3.2.食品毒理学

4.3.3.3.临床毒理学

4.3.3.4.分析/法医毒理学

4.3.3.5.环境毒理学

4.3.3.6.职业毒理学……

4.3.4.按照毒物性质的不同

4.3.4.1.农药毒理学

4.3.4.2.金属毒理学

4.3.4.3.有机溶剂毒理学

4.3.4.4.放射毒理学……

5.什么是食品毒理学?

研究食品中外源化学物的性质，来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。

6.什么是外源化学物？

在人类生活的外界环境中存在，可能与有机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

第一章毒理学基本概念

1.影响毒性的因素P19

1.1.毒性（理解，不在考试范围内）

指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。

包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码（致突变）或引发癌症（致癌）的能力。

1.2.影响因素

1.2.1.剂量

1.2.2.接触途径

1.2.3.接触期限

1.2.4.接触徐率

1.2.5.接触频率

1.2.6.一定条件下外源化学物的选择毒性（课件无该项）

2.毒性作用及分类P21

2.1.毒性作用课件

化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。

又称毒效应、不良效应、损伤作用或损害作用。

2.2.分类

2.2.1.速发或迟发作用

2.2.1.1.一次接触后的短时间内引起的即刻毒性作用称为速发性毒性作用。

（氰化钾、硫化氢）

2.2.1.2.在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用称为迟发性毒性作用。

（有机磷类化合物）

2.2.2.局部或全身作用

2.2.2.1.局部毒性作用之某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用（腐蚀性酸碱）

2.2.2.2.全身毒性作用是指外源化学物被机体吸收并分散至全身后所产生的毒性作用。

（一氧化碳）

2.2.3.可逆或不可逆作用

2.2.3.1.可逆作用：

停止接触后可逐渐消失的毒性作用

2.2.3.2.不可逆：

停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步加深。

（肝硬化、肿瘤）

2.2.4.对形态或功能的影响

2.2.4.1.形态：

机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。

例如组织坏死、神经元损伤等不可逆改变。

（微生物农药苏云金杆菌内外毒素混合原粉）

2.2.4.2.功能：

外源化学物引起靶器官功能的可逆性变化。

（一定条件下肝、肾功能的变化）

2.2.5.过敏性反应

2.2.5.1.又称“变态反应”“超敏反应”，机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。

引起反应的外源化学物称为过敏原，可以是半抗原或完全抗原，许多外源化学物是半抗原。

2.2.5.2.高敏感性：

少数个个体对某种外源化学物具有高感受性或高反应性，只要接触一次小剂量的该外源化学物即可产生毒性作用。

这部分个体被称为易感人群。

与之相对的，有一部分人具有高耐受性。

2.2.6.特异体质反应

机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。

比如缺乏某种酶导致对某种外源化学物异常敏感。

3.外源化学物对机体损害作用的特点P23

3.1.机体的正常形态、生长发育过程受到严重的影响，寿命也将缩短。

3.2.机体功能容量或对额外应激状态代偿能力降低。

3.3.机体维持稳态能力下降。

3.4.机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。

4.什么是靶器官？

P24

外源化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往具有选择毒性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。

5.生物学标志P24

5.1.概念

外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定标志。

5.2.分类课件

5.2.1.接触生物学标志

对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。

5.2.1.1.体内剂量标志

可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。

5.2.1.2.生物效应剂量标志

可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子互相作用形成的反应产物含量

5.2.2.效应生物学标志

指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应额信息。

5.2.2.1.早期效应

5.2.2.2.结构和/或功能改变效应

5.2.2.3.疾病效应

5.2.3.易感性生物学标志

关于个体对外源化学物的生物易感性的指标。

即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源化学物产生反应能力的指标。

易感性生物学标志可以筛检易感人群，保护高危人群。

6.剂量-量反应关系P26

外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。

7.剂量-质反应关系P26

外源化学物的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。

8.半数致死量LD50P29

能引起一群个体50%死亡所需的剂量，也称致死中量。

9.最大无作用剂量（MNEL）P31

某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有的认知水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，也称未观察到损害作用剂量（NOAEL）。

如果涉及外源化学物在环境中的浓度，则称为最大无作用浓度。

10.毒作用带P32

阈剂量作用下限与致死作用上限之间的距离，一种根据毒性和毒性作用特点总和评价外来化合物危险性的常用指标。

10.1.急性毒作用带（Zac）

比值越大越安全

10.2.慢性毒作用带（Zch）

比值越大越危险

11.急性毒性指标包括哪些？

P29

11.1.绝对致死量LD100

11.2.半数致死量LD50

11.3.最少致死量LDmin

11.4.最大耐受量LD0

11.5.急性阈剂量Limac

11.6.急性毒作用带Zac

12.致死剂量包括哪些？

12.1.绝对致死量LD100

12.2.半数致死量LD50

12.3.最少致死量LDmin

12.4.最大耐受量LD0

第二章外源化学物在体内的生物转运

1.ADME过程P35

1.1.吸收

外源化学物经与机体接触部位进入体循环的过程。

1.2.分布

由体循环分散到全身组织细胞中

1.3.代谢

在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程。

1.4.排泄

化学毒物及其代谢产物向机体外转运的过程。

2.生物转运P35

化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程。

3.毒物经皮肤吸收的特点P41/课件

3.1.外源化学物从皮肤的吸收量与其脂溶性成正比，与分子量成反比。

3.2.表皮损伤，皮肤潮湿。

3.3.不同部位皮肤对毒物的通透性不同：

阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底

4.毒物在体内贮存的毒理学意义p42/课件

4.1.对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中外源化学物的量。

4.2.贮存库中的毒物与血浆中游离型毒物间存在平衡，在血浆中游离型毒物被排除后，贮存库中的化学物就会释放进入血液循环，而成为血液中游离型毒物的来源，具有存在危害。

5.毒物在体内会跟哪几种蛋白结合？

P42

5.1.血浆蛋白，尤其是白蛋白

5.2.肝和肾中的特殊结合蛋白，如一种配体蛋白、金属硫蛋白。

6.什么是生物膜？

生物膜主要有哪几个功能？

P35

6.1.生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称

6.2.主要功能

6.2.1.隔离功能，包绕和分隔内环境

6.2.2.是进行很多重要生化反应和生命现象的场所

6.2.3.内外环境物质交换的屏障

6.2.4.一些毒物的毒作用靶

7.毒物是怎么被排泄出体外的？

P45/课件

7.1.经肾脏排泄

7.1.1.肾小球被动滤过

7.1.2.肾小管重吸收

7.1.3.肾小管主动分泌

7.2.经肝胆/肠道排泄

7.2.1.与为吸收的食物混合

7.2.2.胆汁排泄

7.2.3.肠内排泄

7.2.4.肠壁和菌群

7.3.经肺和其他途径排泄

第三章化学毒物的生物转化

1.生物转化P48/课件

外源化学物在体内经过多种酶催化的代谢转化。

2.生物转化的意义课件

2.1.水溶性显著增加

2.2.改变外源化学物的毒效学性质：

代谢活化、生物活化及灭活。

3.经过代谢活化生成的活性代谢产物可分为几类？

P49/课件

3.1.亲电子剂

3.2.自由基

3.3.亲核剂

3.4.氧化还原剂

4.代谢反应过程分为哪几相？

其定义是什么？

P50/课件

4.1.I相反应

经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生畸形基团。

4.2.II相反应

具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子（结合基团）进行化学结合的反应。

5.生物转化的I相反应的类型和参与的酶？

P50-P59/课件

5.1.氧化作用

5.1.1.细胞色素P-450酶系（MFO）

5.1.2.微粒体含黄素单加氧酶（FMO）

5.1.3.醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化

5.1.3.1.醇脱氢酶（ADH）

5.1.3.2.乙醛脱氢酶（ALDH）

5.1.3.3.二氢二醇脱氢酶

5.1.3.4.钼水解酶

5.1.3.5.单胺氧化酶、二胺氧化酶

5.1.4.过氧化物酶依赖性的共氧化反应

5.1.4.1.前列腺素H合成酶（PHS）

5.1.4.2.乳过氧化物酶

5.2.还原作用

5.2.1.细胞色素P-450、NADPH醌氧化还原酶

5.2.2.醇脱氢酶、羰基还原酶

5.2.3.NADPH细胞色素P-450还原酶

5.2.4.NAD（P）H-醌氧化还原酶，又称DT-黄递酶

5.2.5.GSHS-转移酶

5.3.水解作用

5.3.1.酯酶和酰胺酶

5.3.2.肽酶

5.3.3.环氧水化酶

第四章毒作用机制

1.终毒物P65

一种特别化学性质的物质，可与内源性靶分子（受体、酶、DNA、微纤维蛋白及脂质等）相互作用，是整体性结构和/或功能改变，从而导致毒性作用。

2.什么是共价结合？

P74/课件

化学毒物或其具有活性的代谢产物与生物机体内的一些重要大分子如核酸、蛋白质、酶、酯酶质等发生共价结合，从而改变这些生物大分子的化学结构与生物学功能。

3.与蛋白质共价结合有哪几种？

P74

3.1.白蛋白

3.2.血红蛋白

3.3.组织蛋白

4.外来化合物对生物膜主要有哪些方面的影响？

课件

4.1.对生物膜组成成分的影响

4.1.1.膜成分的改变

4.1.2.膜上某些酶活力的改变

4.2.化学毒物对膜生物物理性质的影响

4.2.1.对膜通透性的影响

4.2.2.对膜流动性的影响

4.2.3.对膜表面电荷的影响

4.3.什么是细胞钙稳态？

P68/课件

在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+近卫10-7mol/L，而细胞外Ca2+则达10-3mol/L。

当细胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低到10-7mol/L，完成信息转递循环。

故认为Ca2+是体内第二信使。

上述Ca2+浓度的变化过程称稳态，称为细胞钙稳态。

4.4.钙稳态失调学说课件

Ca2+的失调或紊乱，将完全破坏正常生命活动所必须的有激素或生长因子刺激所产生的短暂的Ca2+瞬变，危及细胞器的功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程。

4.5.自由基如何伤害生物大分子？

P73/课件

4.5.1.脂质过氧化作用

引起多不饱和脂肪酸的氧化，对生物膜产生强烈的破坏作用。

4.5.2.对蛋白质的氧化损害

4.5.2.1.把氨基酸氧化，造成蛋白质的凝集与交联或降解于断裂，主要取决于蛋白质成分的特征及自由基的种类。

4.5.2.2.由于生物膜的破坏间接使蛋白质功能受损。

4.5.3.对核酸的氧化损伤

4.5.3.1.碱基损伤

攻击腺嘌呤与鸟嘌呤的C8，嘧啶的C5与C6双键。

4.5.3.1.1.氧自由基直接作用于双键部位，使之获得一个加合基儿改变其结构。

4.5.3.1.2.·OH使脱氧核苷脱嘌呤，即自由基可使DNA链条上出现无嘌呤或无嘧啶部位。

4.5.3.1.3.·OH可以自动从胸腺嘧啶的甲基中除去H原子。

4.5.3.2.DNA链断裂

4.5.3.2.1.·OH对DNA的攻击，主要针对DNA分子中的核糖部分，可能的位置在DNA分子中核糖的3’和4’碳位上，造成DNA链的断裂。

4.5.3.2.2.自由基对胸腺嘧啶碱基作用，造成的损害经修复酶切除，可产生类似的单链断裂。

4.5.3.2.3.氧化应激可启动细胞内的一系列代谢过程，激活核酸酶，导致DNA链的断裂。

第五章影响毒性作用的因素

1.主要有哪些机体因素影响毒作用？

P82/课件

1.1.物种间遗传学差异

1.1.1.解剖、生理的差异

1.1.2.代谢的差异

1.2.个体间遗传学差异

1.2.1.代谢酶的多态性

1.2.2.修复功能的个体差异

1.2.3.受体与毒作用的敏感性

1.3.宿主其他因素对于毒作用的敏感性影响

1.3.1.健康状况

1.3.2.年龄

1.3.3.性别

1.3.4.营养条件

2.主要有哪些环境因素影响毒作用？

P80/课件

2.1.气象条件

2.1.1.气温

2.1.2.气湿

2.1.3.气压

2.2.季节和昼夜节律

2.3.动物笼养形式

2.4.毒物的联合作用

2.4.1.相加作用

2.4.2.协同作用

2.4.3.拮抗作用

2.4.4.独立作用

第六章化学毒物的一般毒性作用

1.什么是一般毒性作用？

P85

外来化学物在一定剂量、一定接触时间和接触方式下对试验动物产生的综合度效应，又称为基础毒性。

2.一般毒性试验持续时间P85

2.1.急性毒性试验-24h

2.2.亚急性毒性试验-3个月或3个月以内

2.3.亚慢性毒性试验-3~6个月

2.4.慢性毒性试验-6个月至终身

3.实验动物染毒方法有哪几种，适用范围？

P90

3.1.经口（胃肠道）接触

3.1.1.灌胃：

一般只适用于一次给与被检物的急性毒性试验

3.1.2.掺入饲料法：

需单笼喂养动物以计算每日进食量或饮水量来折算摄入受试物的剂量。

3.1.3.吞咽胶囊：

无论哪种胶囊都有一定体积，不适用于大鼠和小鼠，但家兔、猫和狗等大动物可用此法。

3.2.经呼吸道接触

3.2.1.吸入式接触

3.2.2.注入动物器官

3.3.经皮肤接触

4.什么是蓄积毒性作用？

P106

一种外来化学物反复多次进入机体而且其前次进入剂量尚未完全消除，则这一化学物在体内的总量将不断增加并贮留的现象。

5.亚慢性毒性作用的基本概念p110

指实验动物连续多日接触较大剂量的外来化学物所出现的中毒效应。

6.慢性毒性作用的基本概念及试验目的p111

6.1.指以低剂量外来化学物长期（生命大部分时间或终身接触）给予试验动物接触，其对试验动物产生的毒性效应。

6.2.为了评价动物长期接触某受试物后可能出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用，以确定外来化学物的毒性下限，即长期接触该化学物可以引起机体危害的阈剂量和最大无作用剂量，为最终评价受试物能否应用于食品提供依据。

第七章化学毒物的生殖毒性

1生殖毒性的概念P120

外源化学物对雄性和雌性生殖功能或能力及对后代产生的不良效应。

2什么是显性致死试验？

P124

通过给予雄性动物受试化学物，将其与未经受试物处理的雌性动物交配，观察雄性动物早期胚胎死亡情况，以评价受试物是否对雄性动物的生殖有损害作用。

3什么是单细胞凝胶电泳试验（SCG）？

P124

细胞在体内和体外试验中受化学物作用后，DNA链发生断裂。

将细胞制成单细胞混悬液，在载玻片上制备加有受检细胞混悬液的凝胶，在碱性条件下使细胞裂解，解旋DNA后进行电泳。

带负电荷的DNA断裂端由阴极向阳极迁移。

DNA经EB染色后在荧光显微镜下可观察到DNA受损的细胞核拖着一条尾巴，呈彗星状，如DNA无损伤则见圆形的核。

4外源化学物对雄性生殖毒性的检测方法有哪些？

P122/课件

4.1精子生成分析

4.1.1精子计数

4.1.2精子形态观察

4.1.3精子状态分析试验

4.2精子穿透实验

4.3睾丸中标志酶活性的测定

4.4体外试验

4.4.1睾丸支持细胞的分离与培养

4.4.2睾丸间质细胞的分离和培养

4.5雄性激素检测

5整体动物试验常用的方法有什么？

P129

5.1一代繁殖试验或多代繁殖试验和致畸试验；

5.2三段生殖试验

5.2.1妊娠前期及初期

5.2.2器官形成期、围产期

5.2.3授乳期

6致畸试验指的是什么？

P129

检查受试外源化学物能够通过妊娠母体引起胚胎毒性或后代畸形的动物试验。

第八章化学毒物的致突变作用

1.致突变作用P137

外源化学物及其他环境因素能引起细胞核中遗传物质发生变化，而且这种改变随同细胞分裂过程而传递的过程。

2.基因突变P137

一个或几个DNA碱基对的改变，亦称点突变。

3.染色体畸变P137

染色体数目及结构的改变。

4.什么是细菌回复突变试验（Ames）？

P145

4.1.概念

以营养缺陷型的突变体作为指示生物，观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变发生改变的体外试验。

4.2.原理

鼠伤寒沙门氏菌的组氨酸营养缺陷型菌株在某个调控组氨酸合成的基因发生了点突变，丧失合成组氨酸的能力，突变的菌株必须依赖外源性组氨酸才能生长。

而在无组氨酸的选择性培养基上基本不能存活，致突变物可使其基因发生回复突变，是它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长成可见的菌落。

通过选择性培养基上回变菌落数的变化来判定受试物是否有致突变性。

5.微核是怎样形成的？

P146

5.1.形成原因

经致突变作用后，染色体或染色单体的无着丝点短片或因纺锤体受损伤而丢失的整个染色体在细胞有丝分裂的后期不能进入子代细胞的细胞核中，而在期间的子代细胞浆内形成一个或几个规则的次核，因比主核小，故称微核。

5.2.来源

5.2.1.断片或无着丝粒染色体在细胞分裂后期不能定向移动，而遗留在细胞质中。

5.2.2.对有丝分裂过程有毒的化学物作用使个别染色体或带着丝粒的染色体环和断片在细胞分裂后期被遗留在细胞浆中。

6.什么叫变异？

P136

遗传的稳定是相对的，一方面生物的遗传物质在自我复制的过程中有可能发生改变；另一方面，在复杂的内外环境影响下，生物个体其性状的发育可能有所不同。

这种在物种的个体和各代之间出现的种种不同程度的差异通称为变异。

7.造成生物变异的原因有哪些？

P136

7.1.父本、母本的遗传物质由于重组而发生

7.2.由于基因突变而发生，它是新基因产生的根本来源

7.3.由于生物的染色体组成发生改变（染色体突变）或细胞质发生变化而发生

7.4.从现代基因论的观点出发，只有起源于基因和染色体的变异才能遗传。

（这点不是答案）

8.什么是突变？

P136

遗传物质的一种可遗传的变异。

分为自发突变和诱发突变。

9.化学毒物致突变作用的后果如何？

P144

9.1.作用于体细胞

9.1.1.肿瘤

9.1.2.畸形

9.1.3.动脉粥样硬化

9.1.4.糖尿病

9.1.5.衰老

9.2.生殖细胞的基因突变

9.2.1.对机体无影响，如同义突变。

9.2.2.导致对健康无影响的正常人体生化组成的遗传学变异，例如ABO血型、血清蛋白蛋白类型及各种同工酶型等。

9.2.3.导致遗传易感性的改变

9.2.4.导致遗传性疾病，包括大众分子病和遗传性代谢缺陷病。

9.2.5.致死性突变，造成配子死亡、死胎或自发流产

9.3.染色体畸变

死胎、自发流产以及多种染色体病。

10.列举八种常用的致突变试验P145

10.1.细菌回复突变试验（Ames）

10.2.哺乳动物细胞基因突变试验（课件无该项）

10.3.微核试验（MNT）

10.4.染色体畸变实验

10.5.显性致死实验

10.6.程序外DNA合称试验（UDS）

10.7.姐妹染色单体交换试验

10.8.果蝇伴性隐性致死试验（SLRL）

10.9.单细胞凝胶电泳试验（SCGE）

10.10.荧光原