专题 FDA.docx
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专题FDA
[专题]美国FDA
美国FDA概况
负责FDA的政府机构
美国FDA实施的主要法规和规章
美国FDA机构
美国FDA的主要任务和职责
FDA对药品和食品的定义
FDA药品评价与研究中心的组织机构
FDA对动物长期毒性试验的周期规定和要求
FDA药品简化评审
FDA药品审评成员的组成及主要工作内容
GCP
CGMP
美国药品与生物制品中心（CBER）
FDA新药申报
新药申请的评价办公室及编码系统
新药研究开发、申请与审批
新药研究开发到上市的策略
新药研制及审批
新药研究主办者和研究者的职责
《联邦食品、药品和化妆品法》
美国制药研究的经费的筹措及管理
《饮食补充剂健康与教育法》
GMP沿革和现状
美国对国外药厂GMP检查
国家卫生研究院NIH简介
NIH研究经费的申请程序与方法
NIH主要活动
FDA对OTC药品标签的要求
处方药与非处方药申请及专论
专利药和非专利药的区别
FDA对儿童用药的特殊规定和要求
国家毒理研究中心的主要任务
FDA对药品的监督
美国有关食品进口的程序
影响中药及保健品销售因素
如何申请美国的药品专利
FDA对相关进口商品的要求
在美国销售进口药品
在美国注册药厂需要的条件
中国与美国GLP的不同点
美国FDA对GLP常见问题的答复（中文版,共三页）
美国FDA对膳食补充品发布新规定
FDA发布《补充和替代医学产品及FDA管理指南》草案
FDA检查员指导手册（药品生产检查程序）
文件下载区
FDA新药申请指南
FDA制剂厂检查指南
FDA口服制剂检查指南
FDAQC实验室检查指南
FDAQC微生物实验室检查指南
FDA外用制剂检查指南
FDA液体制剂检查指南
FDA工艺验证指南
FDA清洁验证检查指南
《临床试验中电子化系统使用指导原则》英文
《不良事件报告指导原则》英文
《选择顾问委员会成员和确保无利益冲突的指导原则》英文
《临床试验研究者监督管理职责》英文
《补充和替代医学产品及FDA管理指南》英文版
美国FDA概况
美国联邦政府授权美国食品药品管理局（FDA）负责进口食品、药品及保健品的管理和监察。
FDA是美国食品和药品管理局的英文缩写。
1906年,美国通过了第一部联邦食品药品法（联邦食品和药品法）并由当时的化学局负责执行。
该法规主要针对当时严重存在的食品不卫生,变质食品,甚至带着化学物质的食品投放市场,危险药品和掺假食品和药品日益充溢市场,给人们的健康带来极不安全的现状而设立。
由此,法规明确禁止销售错误标识或掺杂的食品和药品,允许查封（或没收）违章产品和惩处犯罪来制止违法者。
1927年,食品、药品和杀虫剂管理局成立,隶属于农业部管理。
1930年,该局更名为食品和药品管理局。
1940年,FDA由农业部划归联邦安全局管理。
1953年,成为卫生教育福利部的下属单位。
1980年后,归属卫生与人类健康服务部（DHHS）。
FDA的主要工作,自1906年通过了《联邦食品和药品法》以后,又不断地进行了修正和完善.1911年,Sherley修正案,取缔在专利药品标识上的欺骗性。
1933年,Tugwe1l法案被国会通过,建立了更强有力的确保医疗器械和药品安全的法规。
1938年,通过《联邦食品、药品和化妆品法》,使食品、药品的管理更趋完善。
同时,使化妆品和医疗器械的管理首次列入法规。
l941年,修正案增加了对每一批生产的胰岛素的安全性和疗效鉴定。
1946年,修正案补充了对青霉素的安全性和疗效鉴定。
1951年,Durham-Humphray修正案对处方药和非处方药进行了划分。
1953年,修正案明确规定了FDA的检查职能。
1954年,杀虫剂修正案通过。
1958年,食品添加剂修正案通过。
1962年,“反应停”事件发生。
KefauverHarris药品修正案通过,要求药品上市不仅有效,还需安全。
1966年,FDA组织评价1938年至1962年上市药品的有效性。
1972年,FDA开始评价非处方药（OTC）药品。
1976年,医疗器械修正案通过。
1980年,婴儿营养食品法颁布。
1983年,珍稀药品法通过。
1992年,新药加速审批规定出台。
FDA最初隶属于农业部.1940年,FDA从农业部转到新成立的保护公众健康的联邦安全机构,后者又于1953年并入健康、教育部和福利部（HEW）。
1979年,美国国会通过法案将HEW中的教育部分离出来成立教育部,余下部分,其中包括FDA,改名为健康和人类服务部（HHS）。
1988年,国会肯定了FDA有效地保护了公众的健康,并认为其存在和重要地位应得到保护,其独立性和完整性应以加强,以利于公众的健康．该法令提出FDA局长由总统直接任命。
FDA下设7个办公室和5个业务管理中心,以及一个地区业务系统,共有人员近8000人,其中1/2在本部,1/2在其他地区工作。
FDA的执行活动大致有三种:
分析、监督和纠正。
大多数分析工作是预防性的,在新产品上市过程中起到清理作用,他们复审新的药品、食品添加剂、兽药和生物制品有关文献和试验结果,并与有关的咨询委员会进行商讨.FDA的地区办公室则负责化验市售的药品,以保证他们符合FDA的标准。
发生违法事件,如发现伪劣或违标产品时,FDA有权依法予以处理。
美国的《食品、药品和化妆品法》也有不断的发展和完善。
1962年《药品修正案》进一步授权FDA在所有药品上市之前,要求生产者提供有效性和安全性的证据,并可命令有危险性的药品立即撤出市场。
1976年,《医疗器械修正案》授权FDA取缔有危害性的医疗器械在上市前必须证明其安全性。
1994年底,美国国会通过了“关于饮食补充剂”（DietarySupplement）的法律,为天然草药制品进入美国市场打开了方便之门。
FDA的执法不仅在美国国内有重要影响,而且在国际上也因其工作严格认真而久负盛名。
FDA隶属于美国卫生与人类健康服务部。
总部设有办公室,根据地城在全国分设了6个区分局。
在分局之下的派出机构称地区办公室,共计有135个办公室遍布在各州。
以1994年FDA全日制职员财政年度的分布表为例,可说明大致分布情况:
机构 人数
---------------------------------------
法规办公室 3407
药品评价与研究中心 1475
器械及放射性保健中心 1058
食品安全与营养中心 911
生物制品评价与研究中心 806
管理与体制办公室 737
---------------------------------------
兽药中心 281
---------------------------------------
国家毒理研究中心 257
对外事务办公室 207
专员及官员办公室 151
政策办公室 35
业务办公室 27
---------------------------------------
*:
包括首席法律顾问办公室职员
美国FDA实施的主要法规和规章
1906年《联邦食品和药品法》:
禁止各州之间进行假冒伪劣食品、饮料及药品的商贸活动。
l938年《联邦食品、药品和化妆品法》:
保证食品安全并要求在卫生的条件下生产;药品及器械在使用范围内保证安全有效;化妆品的组方合理,使用安全;标签及包装说明其实可信,内容充实。
1944年《卫生保健法》:
涉及广泛的卫生保健问题及人用生物制品安全的政策法规。
1966年《包装及标签法》:
涉及产品包装上所要求的对产品内容及产地的说明。
1968年《放射控制的卫生安全法》:
保护公众不受电子产品泄漏的放射危害。
1987年《处方药销售法》:
禁止处方药从合法渠道转向非法途径的销售。
l990年《营养品标签及教育法》:
规定营养品的标签、内容及对食品保健说明的新标准。
l990年《安全医疗器械法》:
要求对引起死亡,给病人造成严重疾病及伤害的任何医疗器械进行报告。
1992年《处方药使用申请税法》:
要求药品及生物制品制造商支会申请的附加费。
1992年《乳房造影质量标准法》:
要求所有在美国使用的放射设备必须经过鉴定合格,而且需要联邦政府机构的认可。
1994年《食品补充剂卫生及教育法》:
建立起了对食品补充剂标签的规定,提供了法规框架,并授权FDA颁布对加工食品补充剂的生产质量管理规范（GMP）法规。
由于美国国内制药厂商越来越依赖从海外进口原料药,作为美国政府唯一医药管理机构的美国食品与药物管理局（FDA）每年都派出近千人次去原料出口国,检查当地制药企业是否执行GMP标准。
97年FDA检查人员共去了60多个国家的近400家工厂。
由于中国业已成为向美国出口大宗原料的主要供应国,FDA正在考虑,在2000年之前在华设立一个常设办事处（地点未定）,以便视察员可随时出发去中国沿海或内地的制药厂,检查向美国出口的原料药药厂的GMP执行情况。
与FDA有关的缩写名词
与FDA有关的名词
缩写
医疗设备上市前通知书
510（K）
简化的抗生素药申请
AADA
药品不良反应
ADR
食品与药品官员协会
AFDO
简化的新动物药申请
ANADA
简化的新药申请
ANDA
官方分析化学家协会
AOAC
动植物卫生检查部
APHIS
酒精、烟草与武器局
ATF
计算机协助的新药申请
CANDA
生物制品评价与研究中心
CBER
疾病控制与预防中心
CDC
药品评价与研究中心
CDER
仪器与放射保健中心
CDRH
邦法典
CFR
食品安全与应用营养中心
CFSAN
消费者安全调查员
CSI
消费者安全官员
CSO
兽药中心
CVM
缺陷作用水平
DAL
地区办事机构负责人
DD
管制药品管理
DEA
药效研究实施
DESI
卫生与人类健康服务部
DHHS
环境保护部
EPA
食品与药品管理局
FDA
食品、药品和化妆品
FDC
信息自由法
FOIA
联邦文档
FR
食品安全和检查处
FSIS
专职（雇员）
FTE
联邦贸易委员会
FTC
财政年度
FY
关贸总协定
GATT
药品非临床试验质量管理规范
GLP
药品生产质量管理规范
GMP
通常认为是安全的（食品成分评价）
GRAS
通常认为是安全有效的（OTC评价）
GRASE
灾害分析紧急控制（检查技术）
HACCP
研究设备豁免
IDE
研究新动物药申请
INADA
研究新药（申请）
IND
国际项目与技术扶持部门
IPTSB
机构审查委员会
IRB
低酸罐装食品
LACF
模式1（实验室设施）
MOD1
模式2（实验室设施）
MOD2
谅解备忘录
MOU
1992年乳房造影质量标准法
MQSA
新动物药申请
NADA
北美自由贸易协定
NAFTA
新化学物
NCE
国家癌症研究院
NCI
国家毒理研究中心
NCTR
新药申请
NDA
国家药品验证号
NDC
国家卫生研究院
NIH
1990年营养标签和教育法案
NLEA
新分子物
NME
国家海洋渔业部
NEFS
替代医学办公室
OAM
进口项目的操作与管理
OASIS
局长办公室
OC
消费者事务办公室
OCA
犯罪调查办公室
OCI
官方机构目录
OEI
健康事务办公室
OHA
立法事务办公室
OLA
公众事务办公室
OPA
计划与评价办公室
OPE
法规事务办公室
ORA
地区工作办公室
ORO
非处方（药品）
OTC
批准前的检查
PAI
公众事务专家
PAS
处方药销售法
PDMA
产品开发方案（医疗设备）
PDP
公共卫生服务
PHS
产品许可申请（生物制品用）
PLA
上市前批准（申请）（医疗设备）
PMA
地区食品和药品管理负责人
PFDD
批准的简要依据
SBA
安全医用设备法
SMDA
标准操作程序
SOP
美国农业部
USDA
美国药典
USP
疫苗不良反应报告系统
VAERS
文切斯特工程和分析中心
WEAC
（摘自美国FDAALMANACFY1995）
美国FDA的主要任务和职责
FDA的主要任务和职责是在美国卫生与人类健康服务部的领导下,根据美国国会通过的（联邦食品、药品和化妆品法）及有关规定,对食品、药品和化妆品的研制和生产进程进行监测。
其职责包括:
1.确保食品安全、卫生和清洁,人用及兽用的药品、生物制品及医疗器械安全有效,化妆用品安全,电子产品的射线对人的健康和使用安全可靠;
2.保证产品真实可靠,资料内容完整、精确;
3.保证产品符合FDA规定,才不合格产品进行鉴定并责其改正,以清除市场上任何不安全的非法产品。
FDA历来对药物的管制极为严格。
凡要进入美国的药物、保健品都必须达到FDA颁布的美国《联邦食品、药品及化妆品法》的有关规定,经审批后方能公开销售。
在过去的几十年中,FDA对中药有时作食品,有时作添加剂管理,禁止将中药当作药物销售。
长期以来中药都是以保健滋补品进入美国市场的。
1994年起FDA决定将原来列为健康食品管理的传统中药,改为药品管理。
按照美国政府规定,健康食品只能在超级市场上销售,而不能进入美国药品市场。
因此这一举措有利于在美国拓展中药市场。
但目前国内中成药未达到FDA的有关规定,以药品名义进入美国市场,还是不容易的。
到目前为止,仅有“三九胃泰”和“血脂康”两种中成药达到FDA要求,是以药品名义进入美国市场。
1996年6月美国政府又发布了《膳食增补剂》法令,按照这一法令,中草药及植物药连同其提取物均可作为膳食增补剂进入美国市场。
1996年8月美国国家食品药物管理局（FDA）初步起草关于天然植物产品的管理法规,将其分成三大类:
1.食品;2.营养补助品:
包括维生素、矿物质、草药、氨基酸浓缩产品等;3.药物:
其中又分为两类,即非处方药和处方药,这里又分为实验用新药和新药。
天然植物产品作为食品或营养补助品在美国出售必须申报并符合其有关规定,属于药物的植物药则应按药物审批。
目前,FDA对草药茶持更为谨慎的态度。
FDA食品安全性和营养品申报中心的毒理学家SaraHenry认为,对于判断草药茶的安全性或预言它集中作用于人体的诸多反应所知尚不够。
虽然FDA已经允许一些草药和香料用于调味品,但对于市场上许多其它的草药却了解得很少。
例如“山莓叶茶”。
对于服用山莓的叶子所引起的反应,FDA完全不知道。
咖啡因在动物身上已进行过广泛的研究,但商业草药茶中使用的一些草药的安全性,没有人真正知道。
FDA食品安全性和营养品申报中心的天然产品化学家SamPage认为,大多数关于草药茶毒性问题的报告,都和那些自己栽培草药的人有关。
问题是这些人中的大多数没有长期使用草药的历史,草药知识没有像在其它一些国家的人民那样经验丰富,许多人没有意识到毒理学的基本前提�--剂量致毒。
此外,美国从保护野生动物或从药物的毒性角度考虑,有一些中药被列为非法药物,这些药物包括附子、石菖蒲、火麻仁、朱砂、麝香、犀角、蜈蚣、全蝎、虎骨、熊胆。
此外,美国对含有水银、铅、朱砂成分的中成药,均禁止进口和销售。
另外还禁止我国的丁香、大黄、甘草、天仙子提取物,以及松脂、猪胆汁、薄荷油、脱水蒜粉等药用成分进口销售。
美国是个法制较为健全的国家,行政管理并不重要,因此FDA并不是对所有事情都进行监视。
只要不是明文禁止的,通常可以自由行事的。
中医药在美国虽未被纳入正规医疗体系,但FDA认为中药不属于药品,既然不属于药品,当然针灸师应用也无妨。
这虽是歪理,但在现实中却也成为理由。
在FDA里有使用或不使用中药的针灸师名单,但只要不发生重大医疗过错,行政部门很少干涉的。
因此,在美国虽然中药未取得合法地位,但却有很多中草药店。
FDA药品评价与研究中心的组织机构
一、构成:
FDA药品评价与研究中心根据工作性质分为若干个评价室和测试研究室:
中心领导办公室
审批管理办公室
药物学室
药物评价一室
药物评价二室
管理办公室
临床药理及生物制剂室
通用名药办公室
药物评价三室
药物评价四室
培训交流中心
药物评价五室
流行病及生物统计室
总务室
新药化学室
测试研究室
二、宗旨:
FDA药品评价与研究中心（CenterforDrugEvaluationandResearch,CDER）旨在通过药品的开发和评价,促进、保护和提高公众健康。
1.审批将要上市的新药,以确保其具有与药品标签上的功能主治相一致,从而为用药的准确与安全提供便利;
2.对目前尚无合适治疗手段的危重病的药品研究,特别是为具有前途并正在从事开发的试验药品能尽早开发形成产品提供方便;
3.促进革新,在药物开发过程中,捉供科技导向;
4.确保在药品研究中,受试者的安全及权益得到应有的保护;
5.确保上市后药品的质量和安全。
FDA药品简化评审
在美国,FDA可对药品优先审评,其概念是为了加速有苗头的新药早日用于严重或危及生命疾病的治疗,而这些疾病还尚无有效的治疗药品.这是简化（加快）审评中更为优先的一类。
FDA优先审评的范围,目前主要包括艾滋病和肿瘤。
例如:
1.DDC（2alcitabine,用于艾滋病的治疗）1987年,与A2T合并用药治疗严重HIV感染成年患者或免疫崩溃症的临床前测试开始;
1989年4月,呈交IND的免除申请到FDA;
1989年7月,开始第I期临床试验;
l991年1月,开始第II、III期临床试验;
1991年5月,可用于治疗的IND获得批准;*
1991年7月,呈交新药申请（NDA）;
1992年6月,新药批准获得。
**
*:
允许药品在未被批准上市前可用于符合其研究要求的医学批准的患者;
**:
FDA的加快药品审批政策旨在促进那些用于对生命危害大的疾病的标准,DDC是第一个享受该政策而被批准的药品。
2.TAXOL（Paclitaxol,卵巢癌的治疗药）
1971年,从太平洋紫杉属树木的针叶及皮部分离出TAXOL;
1977年,临床前测试开始;
1983年9月,呈交IND的免除申请到FDA;
1984年4月,开始第I期试验研究;
1986年8月,开始第II期试验研究:
1990年4月,开始第III期试验研究;
l992年7月,治疗IND获批准;
1992年7月,呈交NDA;
1992年12月,NDA获批准。
FDA药品简化评审,是给有最大潜在利益的药品以简化（加快）审评程序。
申请书接受审评的顺序是借助于一个分类系统而定的。
例如,治疗艾滋病的药品给予最大的优先,而所有优于现有治疗手段的药品都属于“简化（加快）药品”它可以是已知药品的新剂型,或是新用途。
不同于标准类的新药申请,优先药品的申报者在临床试验的早期就可与FDA接触,以得到FDA官员帮助设计研究计划,最终将研究新药推向市场。
在提交NDA申请时,FDA可调动各方人员对该药申报中的大量技术材料进行审评,为了加速有苗头新药早日用于严重或危及生命疾病的治疗,FDA于l987年5月编撰并公布了有关用于治疗的研究新药的规定。
1994年8月,29种药品进人“用于治疗的研究新药”状态。
这些药品是用来治疗艾滋病及其并发症、控制肾移植感染、严惩的肥胖强迫症、阿耳茨海默病、帕金森氏病、晚期癌症以及早产婴儿的呼吸窘迫症等。
到1995年1月,其中24种药品已获得FDA批准并已上市。
FDA根据药品的分类和可能的治疗优势,具体确定IND和NDA中需要简化（加快）审评的品种:
1.按药品的分类
（1）新分子实体（NME）:
国内从未上市过的有效（单体）成分;
（2）新衍生物:
从刚刚上市的有效（单体）成分衍生的。
（又称“本源药品”）;
（3）新配方:
新剂型或已经上市的有效成分的新配方;
（4）新组合（复方）:
包含两个或两个以上化合物,并且这种组合还未在一种产品中一起上市过;
（5）新的厂家仿制已经上市的药品:
同样有效成分、同样配方、同样组合;
（6）已经上市的药品,但发现有新的用途。
2.按可能的治疗优势:
（1）优先审评的药品:
可能比现有治疗先进的药品;
（2）标准审评药品:
与已上市的药品有相似治疗水平的药品;
（3）艾滋病药品:
有治疗艾滋病或其他与艾滋病毒有关的疾病的药品;
（4）特定药品,治疗对生命有危险的或严重虚弱的疾病,并且研究和评价需要特殊过程的药品;
（5）孤稀药品:
根据《孤稀药品法》研究的药品,符合少见病情况的,该研究者则有税收贷款和独占这个药品市场的权利。
美国通过药品法规保证少见病的药品研制,这些规定对开发少见病的药品研制者给予奖励。
《孤稀药品法》规定:
孤稀药品是一种在美国用于治疗患者不足20万人的一些疾病或状态的药品。
这些少见病的患病人数不能超过这个法规的最高限度。
FDA少见病产品开发办公室主任,MarleneHaffner医生认为,至80年代早期,真正的少见病药品开发进展仍不是那么令人振奋。
少见病的困境仍苦不堪言。
很清楚,改变这种境遇的唯一方法就是动员所有各方包括制药行业、政府、医学专家、病人以及立法机关的成员去寻找一种办法来支持少见病产品的开发。
开展此项活动的催化剂,即为《孤稀药品法》。
由于通过了此项法规,国会第一次向研究小组及制药公司提供了资金,用以开发和采用少见病药品。
更为重要的是,这个法规把热心的公众、政府及制药待业的注意力集中在少见病患者的困境上。
自从这个法规通过以来,FDA已经批准了108个少见病药品,一些人认为其数量到下一个10年至少要翻一番。
一个多于1OO个非盈利机构的基础合作团体,国家少见病组织（NORD）的主席AbbeyMoyers说:
“如果到2003年有200个批准的少见病药品,我不会感到惊奇。
”这个法也刺激了少见病药品的开发,因一旦批准了一种少见病药品,专卖权可给监制单位法律上的保护,为期7年,以防止引入一种相同的竞争产品,保证市场的独立性.这把“保护伞”是许多公司有兴趣开发治疗少见病药品的关键所在。
这个法规同意拨款提供1200万美元,作为每年的临床研究所需资金。
每一笔,拨款可供每年高达20万美元的直接花费,共3年。
这项同意拨款条款的对象不是大公司,而是许多小的定向研究的组织。
到目前为止,6个批准的少见病药品来自拨款项目,更多的药品正在批准之中。
自1983年以来,FDA已经提供了6700万美元用于研究拨款（另1200万美元记人了1996年财政分配方案）。
方案有助于FDA帮助少见病药品监制单位设计遵循规章要求的研究,以及向其表明怎择同FDA的审查人员打交道。
监制单位,特别是一些小的,没有很多规章知识的公司能够在这种服务中节省时间和资金。
税收贷款监制单位可以要求贷款,用于临床试验50%的费用,以抵付所欠税收款。
美国药品研究和制药商协会的Copmann认为,这个法规通过“减少反向刺激”来支持少见病药品的开发。
例如,制药公司可以利用该法规的市场专卖条款进入这些较小的“壁龛”市场。
GCP
美国对药品人体试验的管理有着较长的历史。
联邦政府对于药品供应的控制和进口药品的检查开始于1848年。
1902年,为保证用于人的疾病的防治的血清、疫苗和类似产品的纯化和安全性,通过了《生物制品管理法》（Th
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