浅谈药品GMP认证现场检查的方法及技巧 2.docx

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浅谈药品GMP认证现场检查的方法及技巧2

浅谈药品GMP认证现场检查的方法及技巧

药品GMP认证现场检查是整个药品GMP认证过程的重要环节。

一个高水平的现场检查不仅可以对企业实施GMP的适宜性、有效性作出客观公正的评价，也必然推动企业提高实施GMP的水平，促进企业强化生产过程控制，始终如一的生产出合格的产品。

在有限的人员、有限的时间、有限的手段的前提下，怎样高质量的完成现场检查任务，客观公正的评价企业的质量管理体系，全面系统的评价企业实施GMP的情况，必须讲究检查方法和技巧，提高现场检查效率和检查质量。

下面结合本人和其他检查员的实践，粗浅的谈谈现场检查的方法和技巧：

1、多听

（1）听所在地药监局的汇报。

（2）向企业各方面人员了解情况。

（3）必要时向供应商和客户了解情况。

2、多看

（1）接到通知以后就开始看相关的检查项目及检查指南，看相关剂型的生产要求、工艺流程、环境要求以及生产、质量文件、物料等管理要点。

（2）按照检查方案的要求对环境、生产车间、仓库公用工程、化验室等每个环节一项不漏地检查。

（3）对每个环节的检查必须检查到位﹙如地漏、下水等﹚。

（4）看标准文件、批生产记录、仓库的验收、入库出库记录等。

（5）对以往现场检查的记录也必须认真的阅读。

（6）查阅文件和记录应注意的事项

a要核实现行文件的有效性，了解工作岗位程序文件的使用、文件的执行、文件的更改管理等情况。

b查阅记录的真实性和可信度，对明显不真实的记录如：

明显涂改、编造、事后补记的记录，应作为客观证据，并追查。

案例：

  关于玻瓶线输液批生产记录日期不一致的问题：

某企业玻瓶生产线于2005年11月使用天然胶塞生产氯化钠注射液（规格：

500ml：

25g）时，批生产记录的生产日期写为2005年6月12日，批号写为05061201。

但批生产记录中的工器具滤器清洗灭菌记录可明显看出11月4日被改为6月12日，经与有关人员核实，承认11月4日是真实生产日期。

c查阅记录时，可核实现场观察、面谈等获取的信息的真实性。

d查阅记录需注意连续性线索，对相关记录作连续性检查，较容易发现接口问题。

e查阅文件和记录应采用公正、随机、有代表性的抽样原则，选取有代表性的样本进行检查。

（7）现场查看的区域：

a库房；

b生产区域；

c实验室；

d稳定实验室及留样间；

e水处理站；

f公用设备；

g更衣室……

（8）现场查看的作用：

a用来判断受检企业在实际工作中是否遵守文件要求，生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》要求;

b有利于发现问题及分析问题的产生原因，有利于检查受检企业是否存在违反《药品生产质量管理规范》的缺陷。

3、多问

（1）问什么－问与本次现场检查相关的问题。

（2）问谁－向直接相关和间接相关的人发问。

（3）怎么问－依据不同对象以及不同的问题采用不同的问话方式。

（4）提问的方式：

a开放式提问；

b封闭式提问；

c探索式提问；

d三种提问结合法：

（5）开放式提问：

要求面谈对象解释一些内容，需要能得到较广泛的回答。

a对于自检，公司的文件是怎么规定的？

b今年的自检是怎么安排的？

c怎么控制自检过程？

d谁参加了自检？

e这些自检的记录保存在那里？

（6）探索式提问：

围绕检查主题，展开讨论以便获得更多的检查信息的提问方式。

a一步造粒机上的温度控制是关键的工艺参数吗？

如果是关键的工艺参数，要不要进行控制？

b传递窗传递物品时，需要紫外线照射15分钟，但我没有看到计时钟，请问员工怎么来控制照射的时间？

（7）封闭式提问：

可以用“是”或“不是”就能回答的提问方式。

a有一个验证管理程序吗？

b这个程序是经过批准的吗？

c这台设备要不要进行验证？

d你们的返回产品处理程序没有对返工处理的产品进行复检的规定，对吗？

（8）三种提问结合法：

对不熟悉的工艺、设备等，应先让企业相关人员讲解，从中发现其关键的质量控制点，然后要求相关人员回答是怎样控制的，然后提问相关人员对关键工艺参数是否做了控制，进一步检查文件是否做了规定，看批生产记录是否有记录。

（9）提问时应注意的事项：

a提问的目的要明确，时机要恰当。

b提问时，表达要求准确、清楚、层次分明、逻辑性强。

c提问的方式要根据现场检查需要合理选择，提高现场检查的效率。

d注意观察面谈对象的神态表情，与面谈对象建立平等的、真诚的和友善的关系。

e努力理解面谈对象的回答，不说有情绪的话。

4、多写

（1）详细记录缺陷发生时间、地点、具体情节、相关人员等。

（2）记录需要进一步核实的事项。

（3）记录询问及回答的主要内容。

（4）记录现场检查和资料审查时发现的问题

5、顺向检查法

即自上而下的检查方法。

从上一生产工序﹙或工作环节﹚追踪到下一个工序或下几个工序，从物料追踪到成品。

案例：

使用已过有效期原料药

某企业原料药亮氨酸（批号：

2004092204）、山梨醇（批号：

E026Z）、谷氨酸（批号：

04080901）、盐酸精氨酸（批号：

04080289）、盐酸赖氨酸（批号：

2004101008）已过有效期，但在2006年7月至12月期间，仍用于生产复方氨基酸注射液，共27批，其中，19批成品已销售，库存八批。

本案例从物料追踪到成品。

6、逆向检查法

即自下而上的检查方法。

从下一生产工序﹙或工作环节﹚追踪到上一个工作环节。

案例:

在非GMP车间安排药品生产

某公司存在未经药监部门许可在157医院小药厂外加工板蓝根颗粒的情况。

如批号20060102板蓝根颗粒。

该公司仅生产了50件，利用外加工板蓝根颗粒分装了231件。

本案例是先查财务往来账、成品账，后查生产工序。

7、横向检查法

即检查与本企业有供销关系的供应商或客户的资料，看物料和成品去向是否符合规定，进行审核供应商审核的情况。

8、复查法

（1）对企业例次接受检查，特别是近期接受检查存在的缺陷进行复查，相当一部分企业存在整改不彻底的问题。

（2）对物料或成品数量进行复核。

9、统计分析法

（1）对原料辅料、半成品、入库出库情况等进行统计分析。

（2）计算收率、物料平衡。

（3）计算检验报告书中的数据等。

案例:

计算投料量，发现低于处方的法定标准量投料

经对某公司复方地巴唑氢氯噻嗪胶囊的"投料原始记录"进行核查，查实批号为20051201、20060201、20060203、20060202、20050901的复方地巴唑氢氯噻嗪胶囊存在硫酸胍生原料低于法定标准处方量投料现象。

如20051201批生产30万粒，硫酸胍生原料应投0.36kg,实投0.12kg。

10、对比法

对不同批号或不同时段的签名、检测图谱、验证的数据等进行比较，发现是否存在不真实的问题。

11、举一反三法

（1）一个批号的产品有问题，看相邻批号是否有同类问题。

（2）质量管理体系一个环节有问题，看相关环节也有问题。

案例：

关于更改生产批号和生产日期的问题

该企业的基础输液和其它输液存在违规使用天然胶塞后，对批生产记录进行了相应的修改。

检查时，先查一个批号，再查其他批号有无同类问题。

①基础输液生产批号改在2005年6月30日前。

例一：

2005年11月4日生产的葡萄糖注射液改2005年6月12日的批号，即05061201；

例二：

2005年11月21日生产的氯化钠注射液改2005年6月21日的批号，即05062101。

②其它输液生产批号改在2005年12月31日前。

检查时，先检查一个品种，再检查另一个品种有无同类问题。

例一：

2006年1月3日生产的加替沙星氯化钠注射液改2005年12月23日的批号，即05122301；

例二：

2006年3月2日生产的灭菌注射用水改2005年12月27日的批号，即05122701；

（3）关于检验报告书、检验记录修改日期的问题

更改生产批号（打提前批号）的产品，其检验报告、检验记录按更改的生产日期和生产批号记录。

12、收集证据的方法

（1）收集与缺陷有关的各种资料的原件或加盖红章的复印件。

（2）拍摄相关的照片。

（3）与当事人的谈话记录。

（4）与现场检查有关的会议记录、工作目录等。

（5）注意取证及时性。

13、抽样检查法

在现场检查中，对原辅料,成品的内在质量有怀疑，可以按抽验的有关规定进行检查。

案例：

某制药企业，二个原料药品种完成试生产3批，准备申请省级认证被举报。

举报者称：

该公司伪造批生产记录、工艺验证数据，试图欺骗认证现场检查组。

经现场检查，其二个产品六批次已填写好的批生产、包装记录时，发现所有批生产、包装记录从起始原料投料、粗品合成、成品精制、干燥、包装记录十分完整，并与制订的工艺规程相一致，最终产品每批批量与交货记录单上的数量相一致。

检查组现场决定，随机抽取二个品种的4个批次小样，在该公司实验室双方均在场做对照鉴别实验。

在鉴别实验准备工作即将完成开始试验时，该公司生产负责人承认试生产的二个产品六批次均是空白物淀粉。

14、抓住重点的检查方法

（1）现场检查中出现频率比较高的问题要重点检查，如委托检验、委托加工、厂外车间等。

（2）检查项目中的关键项必须优先、重点检查。

（3）对已出现过的严重缺陷项必须重点检查。

15、由浅入深的方法

对企业存在缺陷，往往很难直观地查出，必须先查外因问题，然后一步一步地深入下去。

如查一个物料的进货渠道可以先查付货款的账目，再查是否从该单位购进了某种物料。

可以从电费的情况反映空气净化系统的运行情况等，可以从工资表看有关人员是否在职在岗。

16、时间顺序检查法

查看不同的资料看其日期的真实性、合理性。

如果设备购进日期晚于设备的验证日期，检查报告书的日期晚于投料日期、检查日期晚于生产记录的日期、上岗证的日期晚于上岗培训日期、标签上的生产日期早于生产指令的日期等。

17、宣传教育的方法

这是现场检查中被忽视的环节。

现场检查的目的既是对企业是否达到GMP要求做出评价，也是推进企业全面实施GMP要求的重要手段。

因此，检查过程必须宣传GMP，提高企业的质量意识，加强对GMP条款的理解，增强企业实施GMP的自觉性。

18、客观公正的原则

在检查过程中，必须坚持客观公正的原则，对企业既不要攻其一点，无限上纲，也不能消化缺陷，讨好企业。

检查员要客观公正的评价企业，坚持标准，不受各种因素干扰。

19、平等沟通的原则：

受检企业与检查组的法律地位是平等的，因此与企业的平等沟通十分重要，特别是末次会议之前，对不合格项目应逐一与企业进行核实，发现与事实有出入的要及时修正，对事实清楚，企业要求不要写上或拒绝签字，沟通说服不能奏效的，检查员、观察员签字，如实上报。

20、实事求是的原则

（1）允许企业根据实施情况，选择不同的做法达到GMP的要求；如口服固体制剂的可以是环氧树脂自流平地面，也可以是水磨石地面等，墙壁可以用彩钢板，也可以水泥抹面刷防腐、防霉、可清洗的涂料。

仓库可以划区、也可计算机管理等。

（2）检查员不懂的问题，不要不懂装懂。

21、一查到底的原则

对有怀疑的环节，要一查到底，绝不手软。

如一个企业同时存在通过GMP认证的厂房和旧厂房，必要时，对旧厂房也要检查，对平面图未注明的仓库，必要性也要检查等。

22、律己的原则

（1）严格要求自己，认真执行廉政规定。

（2）有较强的时间观念，充分利用检查时间并提高检查工作效率。

23、检查员互相配合的原则

检查组的每个成员，特别是组长一定要有全局的观念，每个检查员在主要完成方案规定检查任务的同时对其它检查员负责的检查任务也应关注，发现缺陷及时记录，并告知相关检查员。

先完成检查任务的检查员可帮助未完成任务检查员，尽最大努力减少漏检缺陷。

检查组长对新检查员要进行帮助和指导。

24、学习的原则

现场检查本身就是检查员提高检查技能的最好课堂，要注意在检查过程中向其他检查员学习，向观察员学习，向实践学习，也包括向书本学习，白天检查、晚上可以看书、查查资料，所学的知识用得上、记得牢，对提高现场检查水平很有好处。

25、依法依规的原则

（1）依法依规撰写不合格项目

（2）对无法套条款的缺陷，可以电话与中心联系，也可以写在需要说明的问题栏。

（3）无法定规定的缺陷，不可作为缺陷。

26、有理有据的原则

检查员写不合格项目必须有理有据、语言精炼、内容具体、规范易懂，切忌使用形容词，缺陷的描述应具体、准确，不用模棱两可。

总而言之，掌握检查方法和技巧，提高检查员的检查水平，关键在于学习、实践和总结。

学习学习再学习、实践实践再实践、总结总结再总结，应该是检查员的座右铭，让我们共同努力，争取做一名优秀的药品GMP认证检查员。