07生命延续的本质遗传和变异2pptConvertor.docx
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第九讲遗传病和人类基因组计划
一、遗传病的特征与分类
二、遗传病的诊断与治疗
三、人类基因组计划（HGP）
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一、遗传病的特征与分类
1902年英国医生加洛特（A.Garrod）从家族病史，发现并研究了第一例遗传病――尿黑酸症，并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律，是由单个隐性基因控制的。
1、第一例遗传病的发现
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尤其难得是，加洛特预测，尿黑酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状称为“先天性代谢差错”。
后来的研究证明加洛特的预见是对的。
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苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病
尿黑酸病
苯丙酮尿症
白化病
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加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现。
当时，对遗传病的认识是：
·由于某个基因的缺失、突变或异
常，导致一定病症的出现。
·可以遗传给下一代子女。
·这类病的遗传遵循孟德尔规律。
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2、遗传病的类型和特征
迄今已记录的遗传病有3000多种，找到了200多个与遗传病有关的基因。
根据基因的位置与病症，把遗传病分为三类：
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类型基因在常染基因在常染基因在X－染
色体（隐性）色体（显性）色体
只有在父母均父母一方有母/女常常是
特携带缺陷基因病症，子女缺陷基因携
情况下，子女出现病症的带者。
征才可能表现病概率为50％，病症更多出现
症。
在儿子身上。
病苯丙酮尿症亨廷顿氏病血友病
（PKU）
例纤维性囊泡化（CF）家族性高胆固红绿色盲
醇血症肌营养不良症
镰刀状贫血症
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遗传病的分类
染色体病或染色体综合征：
遗传物质的改变在染色体水平上可见，表现为数目或结构上的改变。
由于染色体病累及的基因数目较多，故症状通常很严重，累及多器官、多系统的畸变和功能改变
单基因病：
目前已经发现3000余种单基因病，主要是由单个基因的突变导致的疾病，分别由显性基因和隐性基因突变所致。
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遗传病的分类
多基因病：
这类疾病涉及多个基因起作用，与单基因病不同的是这些基因没有显性和隐性的关系，每个基因只有微效累加的作用，因此同样的病不同的人由于可能涉及的致病基因数目上的不同，其病情严重程度、复发风险均可有明显的不同，如唇裂就有轻有重，有些人同时还伴有腭裂。
值得注意的是多基因病除与遗传有关外，环境因素影响也相当大，故又称多因子病。
很多常见病如哮喘、唇裂、精神分裂症、高血压、先心病、癫痫等均为多基因病。
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常见遗传病
单基因遗传病（1种病由1对基因决定）约有3360多种，如家族性多发性结肠息肉症、成骨不全症、牛皮癣、高胆固醇血症、多囊肾、神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、腓肌萎缩症、软骨发育不全、多指、并指、上睑下垂、先天聋哑、全身自化、血友病、着色性干皮病、苯丙酮尿症、鱼鳞症、眼
球震颤、视网膜色素变性、抗维生素D佝偻病等。
人群中受累人数约占10%左右。
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常见遗传病
多基因遗传病（每种病由多对基因和环境因素共同作用），病种虽不多，但发病率高，多为常见病和多发病。
如原发性高血压、支气管哮喘、冠心病、糖尿病、类风湿性关节炎、精神分裂症、癫痫、先天性心脏病、消化性溃疡、下肢静脉曲张、青光眼、肾结石、脊柱裂、无脑儿、唇裂、腭裂、畸形足等。
人群中受累人数约占20%左右。
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常见遗传病
染色体病（染色体异常所致的遗传病）近500种,如先天愚型（伸舌样痴呆）、原发性小睾症、先天性卵巢发育不全症、两性畸形等。
人群中受累人数约占1%左右。
以上各类遗传病发病率加起来约为30%，而且还有逐年增加的趋势。
因此，不能再笼统他说遗传病只是一种罕见之症。
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苯病酮尿症（PKU）
亦是苯丙氨酸代谢紊乱病症。
但是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症。
因为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商0－50。
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白化病
是苯丙氨酸代谢途径中又一种“遗传病”。
也是常染色体隐性遗传。
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白化病
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白化病鳄鱼
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镰刀状贫血症
由于红血球不正常带来严重后果。
问题在于血红蛋白b-链一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。
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有意思的是在非洲大陆某些地区镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。
这些地区恰恰又是一种恶性疟疾流行地区。
分析表明，镰刀状贫血症缺陷基因携带者比正常人对恶性疟疾有抗性。
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正常红血球镰刀状红血球
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一个基因缺陷会导致多种症状
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血红蛋白b-链上谷氨酸变成缬氨酸
镰刀状贫血病
的
分子机理
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镰刀状贫血病基因高频地区
恶性疟疾流行地区
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亨廷顿氏病
是一种神经症状疾病，患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。
NancyWexler领导的研究组在委内瑞拉西北一个小山村里进行调查并作出富有成效的研究。
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NancyWexler是美国遗传病基金会负责人，热心推动亨廷顿氏病的研究
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家族谱系图：
最大家族谱系包含1万个成员。
一对老人有14个儿女，68个子孙。
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最终找到缺陷基因位于4号染色体。
此基因包含一段CAG重复序列，相当于谷氨酸重复序列。
正常基因含10－34个CAG拷贝，病人含40以上甚至100个拷贝。
亨廷顿氏病是第一个被发现的显性遗传病。
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常染色体显性基因遗传病
的家族遗传特征
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家族性高胆固醇血症
这种病的患者身体内，编码低密度脂蛋白（LDL）受体的基因突变。
LDL受体分布在细胞表面，功能是把血流中的LDL吸收到细胞中来。
LDL受体蛋白失去功能，便形成高胆固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。
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家族性高胆固醇血症
正常人轻度病症严重病症
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正常血管
动脉粥样硬化血管
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LDL受体基因在19号染色体上。
但属不完全显性。
CC纯合子在初生婴儿中占1/106，在很小年纪就得心脏病。
Cc杂合子孩子在初生婴儿中占1/500，在30岁左右出现心脏病症状。
这是人类遗传病中最常见最严重的一种。
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血友病
患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不止。
血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。
涉及十个左右凝血因子。
其中凝血因子Ⅷ和Ⅸ位于Ⅹ－染色体上。
血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于X－染色体的隐性基因遗传病。
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血凝过程级联反应
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血友病家族的一个著名的例子是英国维多利亚女王（1819－1901）家族。
维多利亚女王身上的血友病缺陷基因—使凝血因子Ⅸ失活—通过皇族通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王室和俄罗斯王室。
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维多利亚女王家族谱系
普鲁士
皇室
俄罗斯
皇室
西班牙
皇室
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英国维多利亚女王及其家族
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末代沙皇尼古拉二世家庭
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把上面讲的三种遗传病再一起回顾一下。
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常染色体
显性
常染色体
隐性
X-染色体
隐性
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3、遗传病对人类健康的影响到
底有多大？
（1）单基因遗传病的患者在人群中比例不高。
以上所说的遗传病都属于单基因遗传病。
即病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。
单基因遗传病的发病率较低，几百分之一至几万分之一。
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此外，遗传病还有两个类型：
染色体病
由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改变所致的遗传病，称为染色体病。
这种疾病已记录有500多种，其中，性染色体异常占75％，常染色体异常占25％。
如：
先天愚型病是因为有三条21号染色体所致。
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先天愚型病
患者
有
独特的
面部特征
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先天愚型病患者
有
三条21号染色体
新生儿患病概率
与
母亲年龄有关
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（2）多基因遗传病
有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。
相当一部分常见病或多发病，如：
糖尿病、高血压、神经分裂症、支气管哮喘等，都属多基因遗传病。
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因为有环境因素的影响，包括：
饮食、妊娠、创伤、情绪等，于是，遗传的影响程度不一，被称为“遗传易感性”。
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疾病名称环境因素遗传率
所起作用
支气管哮喘较小70%
神经分裂症
高血压中等50-60%
冠心病
消化性溃疡较大〈40%
成年性糖尿病
一些常见病、多发病的遗传易感性
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（3）随着医学的进步，对人类威胁很大或引起婴儿死亡率甚高的许多传染病，如：
鼠疫、天花等已得到控制。
代谢疾病，器质性疾病和遗传病对人类健康的影响相对的增长。
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加上，医学生物学研究的深入，使越来越多的代谢疾病和器质性疾病中遗传因素被揭示出来，归入多基因遗传病，所以遗传病对人类健康的威胁益凸现出来。
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在一些发达国家，婴儿死亡率中的50％归因于遗传病。
我国每年出生1500万婴儿中，3％带有先天缺陷，其中80％与遗传病有关。
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二、遗传病的诊断和治疗
1、遗传病的诊断有三个层次
（1）检查特征的异常代谢成份
如：
镰刀状贫血病血红蛋白
血友病凝血因子Ⅷ
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（2）调查家族病史，以查明遗传病的遗传特征
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（3）检查异常基因是遗传病确证的关键步骤。
RFLP技术（限制性片断长度多态性）的应用，使异常基因的检查有可能从研究实验室进入医院。
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2、限制性内切酶图谱多态性技术（RFLP）
基因突变后，使限制性内切酶切点改变，导致电泳条带的改变。
在RFLP实际操作中，还是要使用放射性探针。
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基因突变使得内切酶图谱改变
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酶切
电泳
放射性探针杂交
图谱多态性
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RFLP
用于
镰刀状贫血症基因检查
正常有
1150bp和200bp，
突变后
没有上述两条条带，多一条1350bp
b－珠蛋白基因
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RFLP技术亦可用于检查
缺陷基因携带者。
RFLP技术还可用于其他领域，如：
亲缘关系确认、法医学等等。
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在法庭上可用RFLP于谋杀案取证
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RFLP用于亲子关系确认，电泳图谱中
左侧：
母亲
中间：
儿子
右侧：
父亲（？
）
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3、遗传病的治疗
遗传病的治疗分为三个层次：
（1）生理水平的治疗——对症治疗
如：
苯丙酮尿症——限制膳食中苯丙氨酸含量
白化病——戴帽子和墨镜
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（2）蛋白质水平治疗
向病人体内补充缺失的蛋白质。
如：
血友病－－补充凝血因子Ⅷ。
有时，补充必要的酶也很起作用。
纤维性囊泡化病（CF）是美国白色人种中较为常见的遗传病。
病儿从肺、胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化等功能。
5岁前可能因呼吸阻碍致死。
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CF病儿
吸入基因工程法制备的DNA酶粉，
症状大为改善。
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（3）基因治疗
遗传病的根治应该是基因治疗，但是基因治疗的难度很高。
1990年第一例基因治疗临床试验使腺苷酸脱氨酶（ADA）基因进入骨髓细胞，再送回病人体内，治疗严重综合免疫缺失症（SCID）获得初步效果。
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严重综合免疫缺失症（SCID）患儿从出生时起就必须生活在隔离室中。
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实施基因治疗的必要步骤如下：
找到致病基因
克隆得到大量与致病基因相
应的正常基因
采取适当方法把正常基因放回
到病人身体内去
进入体内的正常基因应正常表达
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克隆得到正常基因
以病毒DNA为载体
正常基因转入人体细胞
再转入病人身体
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三、人类基因组计划
1、人类基因组计划的启动
1986年诺贝尔奖获得者R.Dulbecco提出人类基因组计划——
测出人类全套基因组的DNA碱基序列（1n:
3X109b）
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美国政府决定于1990年正式启动HGP，预计用15年时间，投入30亿美元，完成HGP。
由国立卫生研究院和能源部共同组成“人类基因组研究所（NHGRI）”
逐渐地，HGP扩展为多国协作计划。
参与者包括：
欧共体、日本、加拿大、俄罗斯、巴西、印度和中国等国的科学家。
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2、人类基因组计划的概况
（1）人类基因组计划启动于1990年;
（2）2000年6月26日完成人类基因组工作框架图。
（3）2001年2月12日中、美、日、德、
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法、英六国和美国塞莱拉公司联合公布了人类基因组《基本信息》，基本完成了测序工作；
原计划15年（2005年）完成，实际2003年4月完成。
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结果表明：
人类基因数量在2.6383－3.9114万个之间（原估计在5－10万个），有31.647亿个碱基对。
还发现与蛋白质合成有关的基因只占整个基因组的2％（原估计占5％）。
35.3％的基因组包含重复的序列（‘垃圾’DNA）应该被进一步研究。
地球上人与人之间99.99％的基因是相同的。
虽然完整的“完成图”已在2003年4月完成，但因为当时尚有1％极细小基因非常难测，或测出来了无法理解它。
需要特殊技术和方法。
另外基因组成果要在50年后才能享受。
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（4）与人类基因组相关研究成果
2002/4/5Science
人
鼠
水稻
染色体2n
n
46
23对
40
20对
24
12对
基因数
3－3.5万
3万
4.6－5.6万
碱基对
30亿
25亿
4.6亿
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*注：
①人和水稻基因组数不同，打破了“生命越高级，基因数越多的认识误区。
②人和黑猩猩的基因组仅1.23％差异（300多个基因不同）。
（2002年1月Science）
③2003年10月，由日本、德国、韩国、大陆、台湾对黑猩猩22号染色体进行2年多研究，黑猩猩第22号染色体（人的21号染色体，基因的组成和顺序相同）研究结果发现有10％以上基因有着碱基序列的变化。
染色体有的区域差异很小，有的区域差异很大，平均差异要高于以往认为的1.23％。
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物种全基因组完成年份
酿酒酵母1.2x107bp1996
枯草杆菌4.2x106bp1997
幽门螺杆菌1.6x106bp1997
梅毒螺旋体1.13x106bp1998
（5）一些模式生物和病源物的全基因组测定
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理论意义
酵母—第一次揭示真核生物全基因组。
已大致确定：
5885个编码蛋白基因
140个rRNA基因
40个SnRNA
275个tRNA基因
实践意义
病源微生物——病理机制
药物、疫苗
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（6）DNA测序技术飞速提高
1998.5.9J.C.Venter等宣布，组建商业公司，投入3亿美元，3年内完成。
接着又有若干家公司成立，总共投入资金约几十亿美元，形成“公”“私”并进格局。
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2000.6完成并公布
人类基因组工作草图。
2001年2月16日
人类基因组计划（HGP）方案完成
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同时发表两套报告
Science,Vol.291,No.5507
Nature,Vol.409,p.860
Celera等的论文
（Science,2001,291:
1304-1351）<作者274人，其中中国名字57人>
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DAN测序胶图
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