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1、07生命延续的本质遗传和变异2pptConvertorPage No.1WordsFromSlide第九讲遗传病和人类基因组计划一、遗传病的特征与分类二、遗传病的诊断与治疗三、人类基因组计划（HGP）WordsFromNotePagePage No.2WordsFromSlide一、遗传病的特征与分类1902 年英国医生加洛特（A.Garrod）从家族病史，发现并研究了第一例遗传病尿黑酸症，并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律，是由单个隐性基因控制的。1、第一例遗传病的发现WordsFromNotePagePage No.3WordsFromSlide尤其难得是，加洛特预测，尿黑酸病病人缺乏

2、一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状称为“先天性代谢差错”。 后来的研究证明加洛特的预见是对的。WordsFromNotePagePage No.4WordsFromSlide苯丙氨酸代谢途径关系到三种遗传病尿黑酸病苯丙酮尿症白化病WordsFromNotePagePage No.5WordsFromSlide加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现。 当时，对遗传病的认识是： 由于某个基因的缺失、突变或异 常，导致一定病症的出现。 可以遗传给下一代子女。 这类病的遗传遵循孟德尔规律。WordsFromNotePagePage No.6WordsFromSlide2、遗传病的类型和特征迄今

3、已记录的遗传病有 3000 多种，找到了 200 多个与遗传病有关的基因。根据基因的位置与病症，把遗传病分为三类：WordsFromNotePagePage No.7WordsFromSlide类型 基因在常染 基因在常染 基因在X染 色体（隐性） 色体（显性） 色体 只有在父母均 父母一方有 母/女 常常是 特 携带缺陷基因 病症，子女 缺陷基因携 情况下，子女 出现病症的 带者。 征 才可能表现病 概率为 50 ， 病症更多出现 症。 在儿子身上。 病 苯丙酮尿症 亨廷顿氏病 血友病 （PKU） 例 纤维性囊泡化(CF) 家族性高胆固 红绿色盲 醇血症 肌营养不良症 镰刀状贫血症 Word

4、sFromNotePagePage No.8WordsFromSlide遗传病的分类染色体病或染色体综合征：遗传物质的改变在染色体水平上可见，表现为数目或结构上的改变。由于染色体病累及的基因数目较多，故症状通常很严重，累及多器官、多系统的畸变和功能改变单基因病：目前已经发现 3000余种单基因病，主要是由单个基因的突变导致的疾病，分别由显性基因和隐性基因突变所致。 WordsFromNotePagePage No.9WordsFromSlide遗传病的分类多基因病：这类疾病涉及多个基因起作用，与单基因病不同的是这些基因没有显性和隐性的关系，每个基因只有微效累加的作用，因此同样的病不同的人由于可

5、能涉及的致病基因数目上的不同，其病情严重程度、复发风险均可有明显的不同，如唇裂就有轻有重，有些人同时还伴有腭裂。值得注意的是多基因病除与遗传有关外，环境因素影响也相当大，故又称多因子病。很多常见病如哮喘、唇裂、精神分裂症、高血压、先心病、癫痫等均为多基因病。WordsFromNotePagePage No.10WordsFromSlide常见遗传病 单基因遗传病(1种病由1对基因决定)约有3360多种，如家族性多发性结肠息肉症、成骨不全症、牛皮癣、高胆固醇血症、多囊肾、神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、腓肌萎缩症、软骨发育不全、多指、并指、上睑下垂、先天聋哑、全身自化、血友病、着色性干皮病、苯丙酮尿

6、症、鱼鳞症、眼 球震颤、视网膜色素变性、抗维生素D佝偻病等。人群中受累人数约占10%左右。 WordsFromNotePagePage No.11WordsFromSlide常见遗传病多基因遗传病(每种病由多对基因和环境因素共同作用)，病种虽不多，但发病率高，多为常见病和多发病。如原发性高血压、支气管哮喘、冠心病、糖尿病、类风湿性关节炎、精神分裂症、癫痫、先天性心脏病、消化性溃疡、下肢静脉曲张、青光眼、肾结石、脊柱裂、无脑儿、唇裂、腭裂、畸形足等。人群中受累人数约占20%左右。WordsFromNotePagePage No.12WordsFromSlide常见遗传病染色体病(染色体异常所致的

7、遗传病)近500种,如先天愚型(伸舌样痴呆)、原发性小睾症、先天性卵巢发育不全症、两性畸形等。人群中受累人数约占1%左右。以上各类遗传病发病率加起来约为30%，而且还有逐年增加的趋势。因此，不能再笼统他说遗传病只是一种罕见之症。 WordsFromNotePagePage No.13WordsFromSlide苯病酮尿症（PKU）亦是苯丙氨酸代谢紊乱病症。但是疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症。因为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商 050 。WordsFromNotePagePage No.14WordsFromSlide白化病 是苯丙氨酸代谢途径中又一种“遗传病”。也是常染色体隐性遗传。Word

8、sFromNotePagePage No.15WordsFromSlide白化病WordsFromNotePagePage No.16WordsFromSlide白 化 病 鳄 鱼WordsFromNotePagePage No.17WordsFromSlide镰刀状贫血症由于红血球不正常带来严重后果。问题在于血红蛋白 b- 链 一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。WordsFromNotePagePage No.18WordsFromSlide有意思的是在非洲大陆某些地区镰刀状贫血症发病率高，携带者也多。这些地区恰恰又是一种恶性疟疾流行地区。分析表明，镰刀状贫血症缺陷基因携带者比正常人对恶性疟疾

9、有抗性。WordsFromNotePagePage No.19WordsFromSlide正常红血球 镰刀状红血球WordsFromNotePagePage No.20WordsFromSlide一个基因缺陷会导致多种症状WordsFromNotePagePage No.21WordsFromSlide血红蛋白 b-链上 谷氨酸变成缬氨酸镰刀状贫血病 的 分子机理WordsFromNotePagePage No.22WordsFromSlide镰刀状贫血病基因高频地区恶性疟疾流行地区WordsFromNotePagePage No.23WordsFromSlide亨廷顿氏病是一种神经症状疾病，

10、患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。 Nancy Wexler 领导的研究组在委内瑞拉西北一个小山村里进行调查并作出富有成效的研究。WordsFromNotePagePage No.24WordsFromSlideNancy Wexler 是美国遗传病基金会负责人，热心推动亨廷顿氏病的研究WordsFromNotePagePage No.25WordsFromSlide家族谱系图：最大家族谱系包含 1 万个成员。一对老人有14 个儿女，68 个子孙。WordsFromNotePagePage No.26WordsFromSlide最终找到缺陷基因位于4号染色体。此

11、基因包含一段 CAG 重复序列，相当于谷氨酸重复序列。正常基因含1034 个 CAG 拷贝，病人含 40 以上甚至 100 个拷贝。亨廷顿氏病是第一个被发现的显性遗传病。WordsFromNotePagePage No.27WordsFromSlide常染色体显性基因遗传病的家族遗传特征WordsFromNotePagePage No.28WordsFromSlide家族性高胆固醇血症这种病的患者身体内，编码低密度脂蛋白( LDL )受体的基因突变。 LDL受体分布在细胞表面，功能是把血流中的 LDL 吸收到细胞中来。LDL 受体蛋白失去功能，便形成高胆固醇血症，进一步造成动脉粥样硬化。Wor

12、dsFromNotePagePage No.29WordsFromSlide家族性高胆固醇血症正常人 轻度病症 严重病症WordsFromNotePagePage No.30WordsFromSlide正常血管动脉粥样硬化血管WordsFromNotePagePage No.31WordsFromSlideLDL 受体基因在 19 号染色体上。但属不完全显性。CC 纯合子在初生婴儿中占 1/106，在很小年纪就得心脏病。Cc杂合子孩子在初生婴儿中占1/500，在 30 岁左右出现心脏病症状。这是人类遗传病中最常见最严重的一种。WordsFromNotePagePage No.32WordsFr

13、omSlide血友病患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不止。 血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子 和 位于染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于 X染色体的隐性基因遗传病。WordsFromNotePagePage No.33WordsFromSlide血凝过程级联反应WordsFromNotePagePage No.34WordsFromSlide血友病家族的一个著名的例子是英国维多利亚女王（18191901）家族。维多利亚女王身上的血友病缺陷基因使凝血因子失活通过皇族通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙

14、王室和俄罗斯王室。WordsFromNotePagePage No.35WordsFromSlide维多利亚女王家族谱系普鲁士皇室俄罗斯皇室西班牙皇室WordsFromNotePagePage No.36WordsFromSlide英国维多利亚女王及其家族WordsFromNotePagePage No.37WordsFromSlide末代沙皇尼古拉二世家庭WordsFromNotePagePage No.38WordsFromSlide把上面讲的三种遗传病再一起回顾一下。WordsFromNotePagePage No.39WordsFromSlide常染色体 显性常染色体 隐性X-染色体

15、隐性WordsFromNotePagePage No.40WordsFromSlide3、遗传病对人类健康的影响到 底有多大？（1） 单基因遗传病的患者在人群中比例不高。 以上所说的遗传病都属于单基因遗传病。即病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。单基因遗传病的发病率较低，几百分之一至几万分之一。WordsFromNotePagePage No.41WordsFromSlide此外，遗传病还有两个类型： 染色体病 由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改变所致的遗传病，称为染色体病。这种疾病已记录有 500 多种，其中，性染色体异常占 75，常染色体异常占 25。如：先天愚型病是因为有三条 21

16、号染色体所致。WordsFromNotePagePage No.42WordsFromSlide先天愚型病患者有独特的面部特征WordsFromNotePagePage No.43WordsFromSlide先天愚型病患者有三条 21 号染色体新生儿患病概率与母亲年龄有关WordsFromNotePagePage No.44WordsFromSlide（2）多基因遗传病 有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。 相当一部分常见病或多发病，如：糖尿病、高血压、神经分裂症、支气管哮喘等，都属多基因遗传病。WordsFromNotePagePage No.4

17、5WordsFromSlide因为有环境因素的影响，包括：饮食、妊娠 、创伤、情绪等，于是，遗传的影响程度不一，被称为“遗传易感性”。WordsFromNotePagePage No.46WordsFromSlide疾病名称 环境因素 遗传率 所起作用支气管哮喘 较小 70%神经分裂症高血压 中等 50-60%冠心病消化性溃疡 较大 40% 成年性糖尿病一些常见病、多发病的遗传易感性WordsFromNotePagePage No.47WordsFromSlide（3）随着医学的进步，对人类威胁很大或引起婴儿死亡率甚高的许多传染病，如：鼠疫、天花等已得到控制。代谢疾病，器质性疾病和遗传病对人类

18、健康的影响相对的增长。WordsFromNotePagePage No.48WordsFromSlide加上，医学生物学研究的深入，使越来越多的代谢疾病和器质性疾病中遗传因素被揭示出来，归入多基因遗传病，所以遗传病对人类健康的威胁益凸现出来。WordsFromNotePagePage No.49WordsFromSlide在一些发达国家，婴儿死亡率中的 50归因于遗传病。我国每年出生 1500万婴儿中，3 带有先天缺陷，其中 80 与遗传病有关。WordsFromNotePagePage No.50WordsFromSlide二、遗传病的诊断和治疗1、遗传病的诊断有三个层次（1）检查特征的异常

19、代谢成份 如： 镰刀状贫血病 血红蛋白 血友病 凝血因子WordsFromNotePagePage No.51WordsFromSlide（2）调查家族病史，以查明遗传病的遗传特征WordsFromNotePagePage No.52WordsFromSlide（3）检查异常基因是遗传病确证的关键步骤。 RFLP 技术(限制性片断长度多态性）的应用，使异常基因的检查有可能从研究实验室进入医院。WordsFromNotePagePage No.53WordsFromSlide2、限制性内切酶图谱多态性技术（RFLP） 基因突变后，使限制性内切酶切点改变，导致电泳条带的改变。 在 RFLP 实际操

20、作中，还是要使用放射性探针。WordsFromNotePagePage No.54WordsFromSlide基因突变使得内切酶图谱改变WordsFromNotePagePage No.55WordsFromSlide酶切电泳放射性探针杂交图谱多态性WordsFromNotePagePage No.56WordsFromSlideRFLP用于镰刀状贫血症基因检查正常有1150 bp 和 200 bp，突变后 没有上述两条条带，多一条 1350 bpb珠蛋白基因WordsFromNotePagePage No.57WordsFromSlideRFLP 技术亦可用于检查 缺陷基因携带者。 RFLP

21、 技术还可用于其他领域，如： 亲缘关系确认、法医学等等。WordsFromNotePagePage No.58WordsFromSlide在法庭上可用 RFLP 于谋杀案取证WordsFromNotePagePage No.59WordsFromSlideRFLP 用于亲子关系确认，电泳图谱中左侧：母亲 中间：儿子右侧：父亲（？）WordsFromNotePagePage No.60WordsFromSlide3、遗传病的治疗遗传病的治疗分为三个层次：（1）生理水平的治疗对症治疗 如： 苯丙酮尿症限制膳食中苯丙 氨酸含量 白化病戴帽子和墨镜WordsFromNotePagePage No.61

22、WordsFromSlide（2）蛋白质水平治疗 向病人体内补充缺失的蛋白质。 如：血友病补充凝血因子。 有时，补充必要的酶也很起作用。纤维性囊泡化病（CF）是美国白色人种中较为常见的遗传病。病儿从肺、胰腺等处分泌粘液，阻碍呼吸、消化等功能。5岁前可能因呼吸阻碍致死。WordsFromNotePagePage No.62WordsFromSlideCF病儿吸入基因工程法制备的 DNA 酶粉，症状大为改善。WordsFromNotePagePage No.63WordsFromSlide（3）基因治疗 遗传病的根治应该是基因治疗，但是基因治疗的难度很高。 1990 年第一例基因治疗临床试验使腺苷

23、酸脱氨酶（ADA）基因进入骨髓细胞，再送回病人体内，治疗严重综合免疫缺失症（SCID）获得初步效果。WordsFromNotePagePage No.64WordsFromSlide严重综合免疫缺失症（SCID）患儿从出生时起就必须生活在隔离室中。WordsFromNotePagePage No.65WordsFromSlide实施基因治疗的必要步骤如下： 找到致病基因 克隆得到大量与致病基因相 应的 正常基因 采取适当方法把正常基因放回 到 病人身体内去 进入体内的正常基因应正常表达WordsFromNotePagePage No.66WordsFromSlide克隆得到正常基因以病毒DNA

24、为载体正常基因转入人体细胞再转入病人身体WordsFromNotePagePage No.67WordsFromSlide三、人类基因组计划1、人类基因组计划的启动 1986 年诺贝尔奖获得者R.Dulbecco提出人类基因组计划测出人类全套基因组的 DNA 碱基序列（ 1n: 3 X 109 b ）WordsFromNotePagePage No.68WordsFromSlide美国政府决定于 1990年正式启动HGP，预计用 15 年时间，投入 30 亿美元，完成 HGP。 由国立卫生研究院和能源部共同组成“人类基因组研究所（NHGRI）” 逐渐地，HGP 扩展为多国协作计划。参与者包括：

25、欧共体、日本、加拿大、俄罗斯、巴西、印度和中国等国的科学家。WordsFromNotePagePage No.69WordsFromSlide2、人类基因组计划的概况（1）人类基因组计划启动于1990年;（2）2000年6月26日完成人类基因组工作框架图。（3）2001年2月12日中、美、日、德、WordsFromNotePagePage No.70WordsFromSlide法、英六国和美国塞莱拉公司联合公布了人类基因组基本信息，基本完成了测序工作；原计划15年（2005年）完成，实际2003年4月完成。WordsFromNotePagePage No.71WordsFromSlide结果表

26、明：人类基因数量在2.63833.9114万个之间（原估计在510万个），有31.647亿个碱基对。还发现与蛋白质合成有关的基因只占整个基因组的2（原估计占5）。35.3的基因组包含重复的序列（垃圾DNA）应该被进一步研究。地球上人与人之间99.99的基因是相同的。虽然完整的“完成图”已在2003年4月完成，但因为当时尚有1极细小基因非常难测，或测出来了无法理解它。需要特殊技术和方法。另外基因组成果要在50年后才能享受。WordsFromNotePagePage No.72WordsFromSlide（4）与人类基因组相关研究成果 2002/4/5 Science 人 鼠 水稻染色体 2n n

27、 46 23对 40 20对 24 12对基因数 33.5万 3万 4.65.6万碱基对 30亿 25亿 4.6亿WordsFromNotePagePage No.73WordsFromSlide*注：人和水稻基因组数不同，打破了“生命越 高级，基因数越多的认识误区。 人和黑猩猩的基因组仅1.23差异（300多个基因不同）。（2002年1月Science） 2003年10月，由日本、德国、韩国、大陆、台湾对黑猩猩22号染色体进行2年多研究，黑猩猩第22号染色体（人的21号染色体，基因的组成和顺序相同）研究结果发现有10以上基因有着碱基序列的变化。染色体有的区域差异很小，有的区域差异很大，平均差

28、异要高于以往认为的1.23。WordsFromNotePagePage No.74WordsFromSlide物种 全基因组 完成年份酿酒酵母 1.2 x 107 bp 1996枯草杆菌 4.2 x 106 bp 1997幽门螺杆菌 1.6 x 106 bp 1997 梅毒螺旋体 1.13 x 106 bp 1998（5）一些模式生物和病源物的全基因组测定WordsFromNotePagePage No.75WordsFromSlide理论意义酵母第一次揭示真核生物全基因组。 已大致确定：5885 个编码蛋白基因 140 个 rRNA 基因 40 个 SnRNA 275 个 tRNA 基因 实

29、践意义 病源微生物病理机制 药物、疫苗WordsFromNotePagePage No.76WordsFromSlide（6）DNA 测序技术飞速提高 1998.5.9 J.C. Venter 等宣布，组建商业公司，投入 3 亿美元，3 年内完成。接着又有若干家公司成立，总共投入资金约几十亿美元，形成“公”“私”并进格局。WordsFromNotePagePage No.77WordsFromSlide2000.6 完成并公布 人类基因组工作草图。2001 年2月16日 人类基因组计划（HGP）方案完成WordsFromNotePagePage No.78WordsFromSlide同时发表两套报告Science, Vol. 291, No. 5507 Nature , Vol.409, p.860 Celera 等的论文 （ Science , 2001, 291:1304-1351） WordsFromNotePagePage No.79WordsFromSlideDAN测序胶图WordsFromNotePage