晚期NSCLC的治疗和SCLC.docx
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晚期NSCLC的治疗和SCLC
肺癌的诊断和分期
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,根据世界卫生组织估计,原发性肺癌的发病率在逐年递增，目前已成为大中城市的主要恶性肿瘤，其发病率和死亡率在北京、上海等大城市居恶性肿瘤的首位。
由于香烟的销售量在我国还在持续增加，估计在今后的20年里肺癌的发病率还会继续上升。
男性发病率高于女性，近年男女发病率差距有缩小的趋势。
肺癌又称原发性肺癌,指的是源于支气管黏膜上皮的恶性肿瘤,生长在叶、段支气管开口以上的肿瘤称中央型肺癌;位于段以下支气管的癌肿称周围型肺癌.生长在气管或其分叉处的为气管癌,很少见.根据生物学特性,肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌,非小细胞肺癌又包括鳞癌、腺癌、大细胞癌和鳞腺癌（或腺鳞癌）几种.国内学者发现,腺癌所占的比例在近30年有增高的趋势.非小细胞肺癌占所有肺癌病例的80%～85%,小细胞肺癌占15%～20%.80%的肺癌在诊断后的1年内死亡,5年生存率14%.
一、肺癌的诊断和分期
肺癌的诊断包括肺内病变的定位定性诊断和肿瘤的分期两大步骤.
肺癌的临床诊断必须依据临床表现和各种影像学结果进行综合分析,但最后的确诊必须取得细胞学或病理组织学的证据.任何没有细胞学或病理组织学的证据,都不能视为最后的诊断.
（一）诊断要点
1．年龄>45岁，吸烟指数>400的男性，为肺癌的高危人群．职业环境、家族史。
2．咳嗽伴血丝痰者，应高度怀疑肺癌的可能．
咳嗽（70%）、血痰（58%）、胸痛（39%）、发热（32%）、气促（13%）是肺癌常见的五大症状，其中最常见的症状为咳嗽，最有诊断意义的症状为血痰．
3．症状和体征取决于原发病灶的部位和大小、转移灶的部位以及副癌征的出现等。
肺癌的症状学没有特异性,凡是超过两周经久不愈的呼吸道症状尤其是痰血、干咳,或原有的呼吸道症状发生改变,要警惕肺癌存在的可能性
肿瘤压迫或侵犯临近器官的征象:
5%-10%的肺癌患者以上腔静脉阻塞综合征为首发症状.其他还有贺纳氏综合征,累及喉返神经可引起声嘶.
肺癌转移的表现,肺癌病人近期出现的头痛、恶心或其他的神经系统症状和体征应考虑脑转移的可能.骨痛、血液碱性磷酸酶或血钙升高应考虑骨转移的可能.血行转移到其他器官可见相应转移器官的症状.
肺癌的肺外表现甚多，除了常见的发热、消瘦等全身症状，还可有异位激素分泌、神经肌肉系统、结缔组织和骨骼系统、脉管系统、血液系统以及皮肤表现，识别肺外表现有助于提高肺癌的诊断。
4.每年体检如发现胸片异常,如肺结核痊愈后的纤维增殖性病灶,应年追踪检查,如病灶增大应进一步排除非疤痕癌的存在.
3、实验室检查
（1）、痰液找癌细胞检查原发性肺癌源于气管、支气管上皮，因而肿瘤细胞会脱落于管腔，随痰液排出。
优点：
简便易行，无痛苦，阳性率可达80%以上，适用范围广。
缺点：
有一定的假阴性率，15%-25%；有0.5%-2.5%假阳性率。
阳性率高低还取决于标本的质量和送检次数。
一般认为送检4-6次为妥。
（2）、肺癌相关肿瘤标记物的检测：
SCLC:
联合检查CEA、NSE；在腺癌联合检测CEA、CA125,CA153;在鳞癌联合检测CEA、SCC等对早期诊断、判定疗效、监测复发、提示预后有一定意义。
4﹑影像学检查：
（1）、X线胸片拍片X线检查在确定肺癌的诊断和普查中占有十分重要的地位。
①中心型肺癌：
（A）直接征象：
如支气管壁不规则增厚、狭窄、中断或发现肿物。
肿块有毛刺、分叶、脐凹征等，并常与肺不张或阻塞性肺炎并存，形成所谓“S”型的典型肺癌X线征象。
（B）间接征象：
如局限性肺气肿、阻塞性肺炎、肺不张、肺段实变等。
②周围型肺癌：
肿块有毛刺、分叶、脐凹征等
③细支气管肺泡癌结节型表现为孤立的球形阴影，与周围型肺癌不能鉴别。
浸润型表现与一般肺炎的浸润性病变相似。
广泛结节型最多见，表现为两肺广泛分布的小结节或浸润性病变，颇似血行播散型肺结核。
（2）、胸部CT能发现X线难以解决的部位的瘤块如心后区；能显示胸膜侵犯情况，了解有无肺门、纵隔淋巴结转移。
（3）、胸部MRI对纵隔淋巴结转移病变比CT更有优越性。
（4）、B超：
常规排除肝脾、肾、肾上腺、腹部淋巴结等部位转移病灶，并行胸腔积液测定。
5﹑病理诊断
（1）、纤维支气管镜检查纤支镜检查适应征：
咳血或痰血的患者，能找到病变部位并取到活检；气管、支气管阻塞性病变或化脓性病变；痰液脱落细胞找到癌细胞，但影象学检查病变部位不明确的肺癌患者，可在纤支镜下逐一检查没一个肺段的支气管，进行刷检和冲洗取得脱落细胞；影象学检查发现肺实质性病变
（2）、CT导向经皮肺穿刺针吸活检本法简便易行。
并发症主要是咯血及暂时性气胸，国外报道气胸发生率约20%，仅4%需处理。
约26%肺内出血，无需处理，2%-4%咯血。
活检阳性率一般70%-80%，假阳性率2.4%,假阴性率23%。
6、其他：
浅表肿块或种大淋巴结穿刺、活检；胸腔镜、纵隔镜.骨髓穿刺活检、放射性核素骨扫描、PET、相关生化和免疫检查均有助于诊断的确立，可酌情选择。
肺癌的分期诊断
（一）经胸部正侧位片疑诊肺癌的病例,常规进行胸部CT检查
胸部CT检查目前已成为估计肺癌胸部CT检查胸内侵犯程度及范围的常规方法,尤其在肺癌的分期上,更有其无可替代的作用.与X线检查比较,胸部CT检查的优点在于能发现小于1cm常规胸片难于发现的位于重叠解剖部位的肺部病变,容易判断肺癌与周围组织器官的关系,对肺门尤其是纵隔淋巴结的宣示也比常规X线检查要好.
其他部位包括脑、肝、肾上腺的CT检查,主要的目的是排除肺癌的远处转移,一般是在临床有怀疑转移时或术前才进行检查.
（二）临床诊断为肺上沟瘤,建议行脊柱+胸廓入口的MRI检查,以了解锁骨下动脉与肿瘤的解剖关系.
（三）对影像学上最小径>1cm的纵隔淋巴结,建议行经颈纵隔镜检查
检查选择建议：
胸部x线平片
↓
CT扫描
↙↘
周围型肿瘤中心型肿瘤
不能消退的肺段肺炎咯血
↓↓
选择选择
⒈经皮细针穿刺活检⒈痰细胞学检查
--荧光镜或CT引导⒉支气管镜检查
⒉支气管镜检查--活检
--经支气管活检（荧光镜引导）--刷栓
⒊电视胸腔镜检查--针吸活检
--楔形切除术⒊经皮细针穿刺活检
--细针穿刺活检⒋剖胸探查术
⒋剖胸探查术
二、分期
肺癌的临床上分为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）和小细胞肺癌（smallcelllungcancer）。
非小细胞肺癌约占80％，小细胞癌20％左右。
AJCC／UICC肺癌TNM分期（2003）
（一）非小细胞肺癌（NSCLC）TNM分期
原发肿瘤（T）
Tx：
支气管肺分泌物包括痰或支气管冲洗液中找到恶性细胞,但影象学或支气管镜没有可视肿瘤。
T0：
肺内没有原发肿瘤的证据。
广临床To分类指的是已经证明是肺癌，但肺内没有肿瘤的证据。
这种情况见于发现了转移病灶且确诊为来源于肺癌，但肺内临床上却找不到原发癌的证据。
Tis：
原位癌
T1：
肿瘤最大径≤3厘米，周围被肺或脏层胸膜所包绕，支气管镜下肿瘤侵犯没有超出叶支气管（即没有累及主支气管）。
有一种特殊情况是，任何大小的表浅肿瘤，只要局限于支气管壁，即使累及主支气管，也定义为T1。
T2：
肿瘤大小或范围符合以下任何一项：
肿瘤最大径>3厘米；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺；支气管镜下，肿瘤累及主支气管，但距隆突≥2厘米。
T3：
任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：
胸壁（包括上沟瘤）、隔肌、纵隔胸膜、心包；肿瘤位于距隆突2厘米以内的主支气管但尚未累及隆突：
全肺的肺不张或阻塞性肺炎。
T4：
任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：
纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆突；恶性胸水或恶性心包积液：
要强调的是，大部分肺癌病人的胸水是由肿瘤所引起的，但如果胸水不止一次的细胞学检查未能找到癌细胞，胸水又是非血性和非渗出性的，临床判断该胸水与肿瘤无关，这种类型的胸水不影响分期，病人仍按T1，T2，或T3分期；但假如临床上判断胸水是由肺癌所引起的，则不管胸水细胞学是否阳性，均定义为T4。
原发肿瘤同一叶内出现单个或多个的卫星结节。
区域淋巴结（N）
Nx：
区域淋巴结不能评价。
NO：
没有区域淋巴结转移。
N1：
转移至同侧支气管周围淋巴结和／或同侧肺门淋巴结，包括原发肿瘤的直接侵犯。
一般而言，临床上的N1，指的是叶支气管和纵隔胸膜反折之间的淋巴结，右侧还包括在中间支气管周围的淋巴结。
影像学上，肺门阴影可以由增大的肺门和叶淋巴结共同构成。
但支气管周围、段支气管和亚段支气管淋巴结难于在传统影像学上和CT扫描上见到。
N2：
转移至同侧纵隔和／或隆突下淋巴结。
N3：
转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结，同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。
远处转移（M）
Mx：
远处转移不能评价。
MO：
没有远处转移。
M1：
有远处转移。
包括非原发肿瘤所在叶的其它肺叶出现的不连续的癌性结节
（二）小细胞肺癌（国际肺癌研究会，IASLC）
⒈局限期：
病变限于一侧胸腔，有/无同侧肺门、同侧纵隔、同侧锁骨上淋巴结转移，可合并少量胸腔积液，轻度上腔静脉压迫综合征。
⒉广泛期：
凡是病变超出局限期者，均列入广泛期。
（三）临床分期
0
TisN0M0
ⅠA
T1N0M0
ⅠB
T2N0M0
ⅡA
T1N1M0
ⅡB
T2N1M0，T3N0M0
ⅢA
T1N2M0,T2N2M0,T3N1M0,T3N2M0
ⅢB
任何TN3M0,T4任何NM0
Ⅳ
任何T任何N任何M1
三、病理
（一）按肿瘤发生部位分型
⒈中央型：
肿瘤发生在主支气管、叶支气管和段支气管；
⒉周围型：
肿瘤发生在段支气管以下的小支气管和细支气管；
⒊弥漫型：
肿瘤发生在细支气管和肺泡。
（二）组织学分型
一般分为8型，最常见的有以下5型：
⒈鳞状细胞癌（简称鳞癌）为最常见的类型。
多发生于50岁以上的男性。
绝大多数患者有吸烟史。
肿瘤发展较慢，转移较晚，以中央型居多。
⒉腺癌发病率仅次于鳞癌，多见于女性，与肺组织炎性瘢痕有密切关系，以周围型居多。
局部浸润和远处转移较鳞癌早。
⒊小细胞癌恶性程度高。
发病率仅次于腺癌，多发生于40～50岁的中老年人，与吸烟关系密切。
多发生于大支气管，生长快，转移也较早。
⒋大细胞癌是一种缺乏鳞癌、小细胞癌或腺癌形态特征的未分化癌。
可发生于肺门附近或肺边缘的支气管，癌组织有出血和坏死倾向，转移较小细胞癌晚。
一、晚期NSCLC的治疗
（一）、晚期NSCLC的化疗
化疗在晚期肺癌治疗中占有十分重要的地位。
近20年来化疗以其特有全身治疗作用地位，联合手术与放射治疗,还可以增强局部治疗作用。
90年代随着第三代化疗药物的面世，在一定程度上增强了人们的信心。
10年来化疗药物发展颇快，近年化疗处于平台盘旋状态。
近几年在肺癌领域虽然掀起了生物靶点药物治疗的高峰。
目前，化疗仍居肺癌全身治疗方法的主要手段，还不能达到被取代的阶段，其作用、疗效和对以后的影响尤以多学科治疗中仍居重要地位。
1.化疗对晚期NSCLC生存期的影响
许多NSCLC患者在诊断时已经为晚期，丧失了手术机会，需要进行化疗。
90年代处有3个小规模的Meta分析对NSCLC的化疗加最佳支持治疗和单用最佳支持治疗的疗效进行了分析［35］。
其中影响最大的是1995年非小细胞肺癌协作组［36］在BMJ杂志上发表的Meta分析报告，该研究收集了52个随机研究，共9387例（其中已死亡的7151例），包括了部分未正式发表的研究。
在含铂化疗方案的分析中，包括了8个随机对照研究，该研究显示以铂剂为主的化疗轻度提高各期NSCLC病人的生存。
术后加上化疗与单独手术比较，减少了死亡危险13%，5年生存率提高5%，但无统计学意义。
放射治疗联合化疗和单用放疗比较，死亡危险减少13%，2年生存率提高4%；支持治疗联合化疗比单用支持治疗，死亡危险减少27%，1年生存率提高10%。
Ⅳ期病人以以铂剂为主的化疗较单用支持治疗降低诊断后1年病死率27%。
化疗提高病人的QOL，与化疗相关的每生存年费用与其他治疗者相比相似或更低。
化疗疗程和剂量的不足，可能是化疗加最佳支持治疗组与单用最佳支持治疗组生存率没有统计学差异的原因之一[37]。
目前第三代化疗药物广泛用于临床，国际上有随机对照临床研究将第三代新药:
多西他赛（商品名：
泰索帝）,吉西他滨（商品名：
健择）,紫杉醇（商品名：
泰素）,与最佳支持治疗（BSC）比较[38-41],结果显示这些药物单药或联用BSC优于单用BSC,这说明化疗可以延长晚期肺癌患者的生存期。
2.化疗方案的选择
NSCLC的化疗迄今为止仍以含铂方案为主,，联合第三代化疗药物的两药方案（表12-4）,虽然这些方案的疗效与毒副反应之间存在一定的差异,但是未发现某种化疗方案具有明显优势。
有荟萃分析[43]表明两药方案比单药方案明显提高生存期。
而三种细胞毒药物联合使用与两药方案比较，三药方案毒性增加，但是未能提高生存期[44-50]（表12-5）。
历年来含铂方案与非铂方案的疗效比较结果不一。
总的来讲第三代含铂与非铂方案的比较，疗效相近但是毒性反应较低[52]。
表12-4不同含铂两药方案的一些随机临床研究结果
入组人数
缓解率
MST
1-年生存率
2年生存率
ECOG1594[46]
紫杉醇/顺铂
303
21%
7.8月
31%
10%
吉西他滨/顺铂
301
22%
8.1月
36%
13%
多西他赛/顺铂
304
17%
7.4月
31%
11%
紫杉醇/卡铂
299
17%
8.2月
35%
11%
顺铂应用较早，目前仍被广泛使用。
然而它的胃肠道毒性和肾毒性较大。
卡铂的胃肠道毒性反应低，但血液学毒性大于顺铂。
Rosell等[53]报道顺铂/紫杉醇组与卡铂/紫杉醇比较，前组的MST要高于后者（9.8vs8.5月），但前组的非血液学毒性要高于后者，而后组的血液学毒性要高于前组。
同样在TXT326[17]中，我们也看到多西他赛/顺铂组较多西他赛/卡铂组MST长（11.3vs10月＝0.044）。
因此对于那些无法耐受剧烈胃肠道反应或者肾功能欠佳的患者,可以选用卡铂来代替顺铂，尤以在门诊化疗时可以运用。
常用的非小细胞肺癌化疗方案
化疗方案
剂量（mg/㎡）
用药时间
时间及周期
MVP：
丝裂霉素C
长春花碱酰胺
顺铂
6－8
3
80
d1
d1，d8
d1
q21d×4
EP：
足叶乙甙
顺铂
100
80
d1－3
d1
q21d×4
MIP：
丝裂霉素
异环磷酰胺（美斯钠解救）
顺铂
6
3000
50
d1
d1
d1
q21d×4
NP：
长春瑞滨
顺铂
25
80
d1，d8
d1
q21d×4
TP：
紫杉醇
顺铂
或卡铂
135（24h）－175（3h）
75
AUC=5－6
d1
d1
d1
q21d×4
GP：
吉西他滨
顺铂
或卡铂
1250
75
AUC=5－6
d1,d8
d1
d1
q21d×4
DP：
多西紫杉醇
顺铂
或卡铂
75
75
AUC=5－6
d1
d1
d1
q21d×4
5．NSCLC的二线化疗
1）多西他赛
Shepherd等[40]对一线含铂方案治疗失败的患者使用多西他赛（75mg/m2与100mg/m2）与BSC进行比较，结果提示MST（7月vs4.6月）与1年生存率（29％vs12％）均优于BSC组，这表明了多西他赛二线治疗优于最佳支持治疗。
1999年美国FDA批准多西他赛单药治疗铂类化疗失败的晚期非小细胞肺癌，多西他赛当时被认为NSCLC二线治疗的金标准。
多西他赛：
75mg/m2第1天，每21天一个周期
对于一般情况欠佳或高龄患者可以选用多西他赛每周方案：
35mg/m2第1，8，15天，每28天一个周期
2）有培美曲塞（pemetrexed）,
是一种多靶点叶酸抑制剂,有报告[56]571例一线化疗失败的NSCLC患者,随机接受pemetrexed500mg/m2组（283例）与多西他赛75mg/m2组（288例）,两组接受治疗直至病情进展,或出现不能耐受的毒性反应,以及患者或研究者要求停止治疗为止。
结果表明,pemetrexed与多西他赛的总体治疗有效率（9.1%vs8.8%）,中位生存期（8.3个月vs7.9个月）无明显差异,中位疾病无进展生存期与1年生存率均为2.9个月;29.7%。
在毒性反应发生率方面,却以多西他赛组为高,Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少分别为40.2%vs5.3%（P<0.001）,中性粒细胞减少性发热为12.7%vs1.9%（P<0.001）；中性粒细胞减少性感染为3.3%vs0%（P=0.004）；因药物相关的其他不良事件的住院率为10.5%vs6.4%（P=0.092）。
但pemetrexed组谷丙氨酸转氨酶增高者显著高于多西他赛组7.9%vs1.4%（P<0.001）。
与多西他赛相比,疗效相似,但在毒性反应上要小。
因此,2004年已获美国FDA批准pemetrexed用于NSCLC的二线治疗。
力比泰推荐剂量和用法---21天方案
力比泰（Alimta）:
500mg/m2,21天为一周期；
预服药物：
皮质类固醇：
未预服皮质类固醇药物的患者，应用本品皮疹发生率较高。
预服地塞米松（或相似药物）可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。
给药方法：
地塞米松4mg口服每日2次，本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。
维生素补充：
为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。
服用时间：
第一次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。
患者还需在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行。
叶酸给药剂量：
350-1000μg，常用剂量是400μg：
维生素B12剂量1000μg。
5、晚期NSCLC的化疗周期以及时间
这是一个令人关心的话题,对于晚期NSCLC患者使用多少周期化疗始终为临床肿瘤医师所关注的一个问题。
2001年Smith等[77]与2002年Socinski等[79]报道
MVP与卡铂/紫杉醇不同化疗周期的随机对照研究结果,MVP3周期与6周期比较以及卡铂/紫杉醇4周期与用到疾病进展为止。
结果显示两者的缓解率（MST）1年生存率均类似。
2003年Sorenson报道[79]了一项多中心（随机）前瞻性的研究:
比较卡铂和长春瑞滨3周期和6周期对患者总体生存期和生活质量的影响,这项研究共有300名患者ⅢB与Ⅳ期患者，接受6个周期化疗的患者的2－3度骨髓抑制明显高于对照组,但是两组患者1年生存率类似,均为25％；中位生存期3周期化疗和6周期化疗分别为28月，32月。
这提示并非化疗周期越长患者得益越多,还需要结合病史,疗效,器官功能,PS评分和毒性反应来综合考虑。
（二）、晚期非小细胞肺癌的分子靶向治疗
近年来，随着分子生物学技术的提高，以及从细胞受体和增殖调控的分子
水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始进行了以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，亦称为靶向治疗（targetedtherapy），一批新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效，把肺癌的治疗推向了一个新阶段。
1.以EGFR家族为靶点的治疗
有40%～80%的非小细胞肺癌（NSCLC）过度表达EGFR,激活EGFR可导致细胞增殖和血管生成，通过信号传导使细胞生长失控。
因而成为肿瘤治疗的重要靶分子。
研究表明，通过选择性的酶抑制剂或单克隆抗体竞争性结合胞外配体结合位点，可阻断EGFR酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，可使肿瘤生长受到抑制[80]。
目前，用于临床的抑制EGFR信号传递的两种小分子酪氨酸激酶抑制剂有吉非替尼（（Gefitinib,Iressa），埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）以及抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetaximab,Erbitux）。
吉非替尼（Gefimib,ZD1839,Iressa）是强有力的选择性酪氨酸激酶抑制剂，作为NSCLC二线或三线治疗。
NCIBR.21随机双盲实验,显示可延长生存期。
Ⅱ期临床研究中，IDEAL（IressaDoseEvaluationinAdvancdeLungCancer）1和IDEIIL2研究显示应用Iressa250mg/d或500mg/d治疗。
低剂量组客观有效率为18.4%（IDAL1），12%（IDEAL2）,高剂量组为19%（IDEAL1）,9%（IDEAL2）。
症状缓解率低剂量组为40.3%（IDEALl）、43%（IDEAL2），高剂量组为37%（IDEAL1）,35%（IDEAI2）。
因药物不良反应终止用药的发生率低剂量组为15.4%（IDEAL1）、高剂量组28.3%（IDEAL2）。
研究显示Iressa低剂量与高剂量疗效相当，而副作用低剂量组明显减少[81,82]。
在Iressa联合化疗的研究中，主要为INTACTl和INTACT2研究。
研究显示Iressa联合（GP/TP方案）化疗未见疗效提高或生存期延长。
吉非替尼常见的毒副反应是皮疹和腹泻，日本首次报道了使用吉非替尼的晚期NSCLC患者间质性肺病（InterticialLungDisease，ILD）发生率为1.7%，但在美国、欧洲、澳大利亚，ILD的发生率仅为0.3%。
进一步定义吉非替尼的生存受益情况（ISEL,709研究）,随机双盲Ⅲ期临床试验，IIIb/IV期非小细胞肺癌以前接受过以铂类为基础的化疗（1～2个化疗方案），PS0-2，总共纳入病人数1692例，吉非替尼250毫克/天,与安慰剂组对照，主要终点：
生存期。
中位生存时间（月）：
吉非替尼组5.6月，对照组5.1月。
风险比[（95%CI）：
0.89（0.78-1.03），P=0.11]；腺癌分析，吉非替尼组6.3月，对照组：
5.4月。
[风险比（95%CI）：
0.83（0.67-1.02），P=0.07]。
ISEL研究的初步分析表明，全部治疗人群出现肿瘤明显缩小（客观缓解率显著改善），治疗失败时间明显延长，但总体生存时间并没有显著改善。
但是，在对东方病人进行的计划中的亚组分析时发现，中位生存时间（月）：
吉非替尼组9.5月，对照组：
5.5月。
风险比（95%CI）：
0.66（0.48-0.91）P=0.01；显示吉非替尼比安慰剂有显著性生存优势。
对从未吸烟者中进行的计划中的亚组分析发现，吉非替尼组8.9月，对照组6.1月。
[风险比（95%CI）：
0.67（0.67-0.91），P=0.01]。
吉非替尼组比安慰剂有显著性生存优势[91]。
埃罗替尼（Tarceva,Erlotinib,OSI-774）也是一种EGFR-TK拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC病人的二线或三线治疗方案[92]。
Shepherd等报道一项埃罗替尼治疗NSCLC的Ⅲ期随机
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