免疫学电子版重点.docx

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免疫学电子版重点

第一章绪论

•什么是免疫（immunity）？

免疫是指机体免除各种疫病（尤其是传染病）的能力。

新概念：

机体对¡°自己¡±和¡°非己¡±识别、应答过程中所产生的生物效应的总和。

•什么是免疫学（immunology）？

免疫学是研究机体免疫系统的结构及其识别病原体并对其作出应答的机制、免疫应答对机体的影响以及疾病的免疫诊断、免疫治疗和预防措施的科学。

1.免疫学基本概念

1-1免疫系统（immunesystem）

由中枢免疫器官和外周免疫器官组成。

中枢免疫器官：

胸腺、骨髓（或鸟类腔上囊）

外周免疫器官：

脾、淋巴结、扁桃体等

1-2免疫细胞（immunecells）

肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、T细胞、B细胞等。

1-3免疫分子（immunemolecule）

抗体、补体、溶菌酶、细胞因子、NO等。

1-4固有免疫系统，又称天然免疫系统

主要由巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、肥大细胞、NK细胞、补体、溶菌酶等组成。

1-5适应性免疫系统

是指由T淋巴细胞和B淋巴细胞以及由它们产生的效应分子（例如抗体等）组成的功能体系。

1-6抗原与抗原受体

抗原（antigen）是指能够刺激B细胞或T细胞产生免疫应答的物质。

抗原受体（antigenreceptor）是指存在于B细胞或T细胞表面的能够特异地与抗原相结合的分子。

B细胞抗原受体，或B细胞受体（Bcellreceptor,BCR）。

T细胞抗原受体,或T细胞受体（Tcellreceptor,TCR）。

细胞内抗原受体：

主要组织相容性抗原（MHC）

1-7免疫系统的基本功能

—免疫防御（immunedefense）

—免疫自身稳定（immunehomeostasis）

—免疫监视（immunesurveillance）

2.免疫应答的类型

2.1天然免疫（nativeimmunity）：

或：

固有免疫（innateimmunity），

非特异性免疫（nonspecificimmunity）。

2.2获得性免疫（acquiredimmunity）：

或：

适应性免疫（adaptiveimmunity），

特异性免疫（specificimmunity）。

2.3固有免疫应答的特点

2.3.1通过模式识别受体识别病原微生物；

2.3.2启动早、作用快；

2.3.3是区分¡°自己¡±和¡°非己¡±的关键；

2.3.4没有免疫记忆；

2.3.5应答强度保持不变。

2.4适应性免疫应答的特点

2.4.1特异性（specificity）：

2.4.2记忆性（immunememory）：

2.4.3多样性（diversity）：

2.4.4耐受性（immunetolerance）：

2.4.5自身稳定（homeostasis）

3.免疫学发展简史

•17世纪，中国人用人痘预防天花

•18世纪，英国医生EdwardJenner改用牛痘预防人的天花

•19世纪，法国的巴斯德研制成禽霍乱疫苗

世界前九名生物产业

1.单克隆抗体、2.疫苗、3.基因治疗、

4.白细胞介素、5.干扰素、6.生长因子、

7.重组可溶性受体、8.反义药物、

9.人生长激素。

我国免疫学家的历史贡献

•消灭小儿麻痹症

•消灭天花

•消灭牛瘟

•帮助美国、欧盟消灭猪瘟

5.疫苗vaccine

•巴斯德与禽霍乱疫苗

•灭活疫苗（Inactivatedvaccine）

•弱毒疫苗（Attenuatedvaccine）

•亚单位疫苗（Subunitvaccine）

•基因疫苗（Genevaccine）

•靶向疫苗（Targetedvaccine）

•免疫学促进生命科学发展

•免疫学极大地促进生物技术及生物产业的发展

免疫学、神经生物学与分子生物学并列生命科学三大支柱学科。

•现代生物学进展促进了免疫学发展

免疫学技术的应用

•蛋白质组学研究与新产品开发

•生物鉴定

•生物制药

•高通量诊断试剂

•生物安全

•法医学鉴定

第二章免疫器官和组织

2-2免疫细胞

1单核细胞

2淋巴细胞

3中性粒细胞

4酸性粒细胞

5碱性粒细胞

6红细胞

2.外周免疫器官

PeripheralImmuneOrgans

3.病原体相关分子模式

与抗原（Antigen,Ag）

免疫系统的识别受体

•固有免疫系统的识别受体

微生物所共有的、并且明显不同于动物细胞成分的分子在不同微生物都有特定的排列组合，形成一种特定的模式，所以称为病原体相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP）。

固有免疫系统识别的就是这些病原体分子（危险信号）。

免疫系统用来识别模式分子的细胞成分叫做模式识别受体（patternrecognitionreceptor,PRR）。

Toll-likereceptor（TLR）

五类模式识别受体

1.Toll-likereceptor（TLR）,细胞表面和细胞内

2.Nod-likereceptor（NLR）,细胞内

3.Ⅰ视黄酸诱导基因样受体（RIG-1likereceptor,RLR）,细胞内

•C型凝集素受体（C-typelectinreceptor,CLR），细胞表面

•清道夫受体（Scavengerreceptor）,细胞表面

3-2适应性免疫系统识别抗原

•适应性免疫系统的识别受体

—细胞表面受体：

T细胞受体（TCellReceptor,TCR）;

B细胞受体（BCellReceptor,BCR）

•适应性免疫系统的识别受体

—细胞内受体：

主要组织相容性抗原分子

（majorhistocompatibilitycomplexantigen,MHC），MHC-I,MHC-II

抗原（Antigen,Ag）：

antibodygeneration

抗原通常是指能与T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）特异性结合，导致T或B淋巴细胞活化产生正免疫应答，即诱导抗体或效应T细胞产生，并能与之特异性结合，产生免疫效应或反应的物质。

在某些特定条件下抗原也可诱导机体产生负免疫应答，即对抗原产生特异性免疫无应答状态，又称免疫耐受（食物、精子）。

T细胞表位与B细胞表位

1.T细胞表位（Tcellepitope）:

与TCR结合的表位（约9～17个氨基酸残基）

T细胞受体识别抗原的二个结合部位：

a.T细胞表位与TCR结合

b.限制位（agretope）与MHC分子结合

2．B细胞表位（Bcellepitope）：

与抗体和BCR结合的表位（约6～7个氨基酸残

基或糖基）。

抗原决定簇

3-3抗原性和免疫原性

•抗原表位：

B细胞表位、T细胞表位。

3-4抗原的分类

胸腺依赖性抗原（thymus-dependentantigen,

TD-Ag）：

如：

多数蛋白质抗原。

胸腺非依赖性抗原（thymus-independentantigen,TI-Ag）：

如：

细菌脂多糖，聚合鞭毛等。

完全抗原（completeantigen）：

具有免疫原性和抗原性的物质，如：

蛋白质、细菌、病毒等。

半抗原（hapten，又称不完全抗原incompleteantigen）：

无免疫原性，只有抗原性的物质，如：

胆固醇、可卡因、氯霉素等。

载体（carrier）：

赋予半抗原以免疫原性的蛋白质。

半抗原+蛋白质（载体）完全抗原

3-5超抗原（Superantigen,SAg）

超抗原是指那些能够同时与MHC分子和TCR分子结合，从而非特异地激活T细胞进入多克隆增殖的生物大分子（包括蛋白质等）。

SAg的作用特点：

（1）具有强激活T细胞（CD4+T细胞）作用

—可刺激T细胞总数的5～20%；

（2）不需APC处理

—直接与MHC-II类分子和TCR-V结合；

（3）不受MHC限制

—同MHC-II类分子结合，增加TCR与SAg的亲力；

（4）可激活T细胞，又可致T细胞产生免疫耐受或抑制。

SAg的种类：

（1）外源性超抗原：

主要为细菌的代谢产物。

如：

金黄色葡萄球菌肠毒素（SE）毒素休克综合症毒素1（TSST1）;A族链球菌M蛋白致热外毒素A-C等。

（2）内源性超抗原：

主要为逆转录病毒产物。

如：

病毒DNA与宿主DNA整合，表达的病毒蛋白质产物。

SAg的临床意义：

（1）SAgT细胞亚群细胞因子毒性效应。

（2）SAgT细胞亚群免疫抑制促进病毒感染、增殖。

（3）诱导炎症，例如乳腺炎等。

3-6其它抗原

根据自然来源分类：

内源性抗原（endogenousantigen）

外源性抗原（exogenousantigen）

根据抗原的合成方式：

天然抗原：

非己抗原

自己抗原

人工抗原：

人工结合抗原

人工合成抗原

基因工程抗原

根据与人体的亲缘关系：

1.异种抗原（xenogenicAg）：

来自不同种属的抗原。

如：

病原微生物及其产物；抗毒素血清（由异种动物制备的）。

2.同种异型抗原（allogenicAg）：

来自同一种属不同个体抗原。

如：

血型抗原、组织相容性抗原。

3.自身抗原（autoantigen）：

来自自身的抗原。

如：

隐蔽的自身组织成分、修饰的自身组织成分、肿瘤抗原。

细菌的外毒素与类毒素

外毒素：

细菌分泌的毒性蛋白质。

类毒素：

经0.3%～0.4%甲醛处理过的失

去毒性保留免疫原性的外毒素。

异种动物血清

异种动物的血清蛋白对人具有免疫原性。

如：

抗毒素血清（马血清）破伤风

抗毒素血清、白喉抗毒素血清等。

异嗜性抗原（heterophilantigen，

又称Forssman抗原）

不同种属生物间存在的共同抗原。

Forssman抗原：

豚鼠脏器（生理盐水悬液）家兔抗豚鼠抗体

+豚鼠脏器抗原反应（+）。

但是，+绵羊RBC凝集反应（+）（交叉反应）。

♥怎样避免基因工程抗原成为Forssman抗原？

临床意义：

溶血性链球菌

肾小球基底膜

溶血性链球菌

心肌

大肠杆菌O14型

结肠粘膜

交叉反应（crossreaction）

血型抗原：

—人类血型抗原已报道23个系统

•ABO（H）血型系统：

A、B、AB、O四型

血型抗原（RBC）抗体（血清）

———————————————————

A型A抗原抗B抗体

B型B抗原抗A抗体

AB型AB抗原无抗A、抗B抗体

O型无A、B抗原抗A、抗B抗体

———————————————————

2.Rh血型系统：

恒河猴（Macacusrhesus）RBC家兔抗恒河猴RBC抗体（免疫血清）+人RBC凝集反应（+）

人RBC

恒河猴RBC

RHCE基因（+）

RHD基因（+）

RHCE基因（+）

RHD基因（-）

主要组织相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen，MHC）

人类：

HLA（humanleukocyteantigen）

猪：

SLA（swineleukocyteantigen）

肿瘤抗原：

细胞恶变过程中出现的新抗原。

基因工程抗原：

通过基因重组、再表达制备的抗原物质。

如：

目的基因（编码抗原）+载体（质粒等）重组DNA细胞（真核或原核）表达纯化抗原基因工程疫苗。

构成抗原的条件

B.结构：

环状，免疫原性强；

直链，免疫原性弱。

多糖：

具有免疫原性,较蛋白质弱。

核酸：

多无免疫原性。

3.可降解性：

含L-氨基酸的蛋白质易降解，具有免疫原性。

含D-氨基酸的聚合体不易降解，不具有免疫原性。

宿主因素

1.异物性：

异种或同种异体的物质。

抗原来源与宿主之间种系关系越远，其免疫原性越强。

2.宿主的遗传性：

同种动物不同品系及不同个体对同种抗原产生不同强度的免疫应答。

3.免疫原的剂量及进入途径：

剂量：

（1）剂量不足或过多均不引起免疫应答。

（2）重复进入，引起强免疫应答。

途径：

皮内、皮下、肌肉、静脉、腹腔。

4.免疫佐剂（adjuvant）：

定义：

先于抗原或同时与抗原混合注射机体

可增强抗原的免疫原性的物质。

应用：

a.弱免疫原性物质；

b.免疫原剂量不足。

佐剂种类：

（1）油性乳剂—弗氏佐剂（Freundadjuvant）

（2）无机化合物

（3）微生物及其产物

（4）脂质体（liposome）

（5）细胞因子（cytokine）

（6）生物可降解纳米粒子（Biodegradablenanoparticle）

3-7丝裂原Mitogen

•非特异性激活淋巴细胞，并使其发生有丝分裂的物质叫做丝裂原。

例如，刀豆蛋白（concanavalinA,ConA）等。

4.免疫球蛋白

（Immunoglobulin,Ig）

免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）:

具有抗体活性或化学结构与抗体分子相似的球蛋白。

抗体（antibody,Ab）:

机体免疫细胞被抗原激活后，由分化成熟的终末B细胞—浆细胞合成、分泌的一类能与相应抗原特异性结合的、具有免疫功能的球蛋白。

免疫球蛋白的存在形式：

膜型（membraneimmunoglobulin,mIg）

—B细胞膜上的Ig是抗原受体；

分泌型（secretedimmunoglobulin,sIg）

—分泌进入体液,介导体液免疫应答。

4-1-1免疫球蛋白的结构

不同结构域的主要功能：

VH和VL—抗原结合部位；

CH1～3和CL—Ig遗传标志所在；

CH2（IgG）、CH3（IgM）—C1q结合部位；

CH2～CH3（IgG）—结合并通过胎盘；

CH3（IgG）—FcγR结合部位；

CH4（IgE）—FcεR结合部位。

水解片段

木瓜蛋白酶（Papain）IgG

抗原结合片段（fragmentofantigen-binding,Fab）

可结晶片段（fragmentcrystalizable,Fc）

胃蛋白酶（Pepsin）IgG

F（ab′）2

pFc′

意义：

阐明Ig分子生物学作用；

构建基因工程抗体。

其它成分：

1.连接链（joiningchain，J链）

2.分泌片（secretorypiece,SP）

4-1-2抗体分子的多样性

4-2免疫球蛋白的类型

4-2-1免疫球蛋白的类型

A.类和亚类（根据重链的结构和免疫原性的不同）

五类：

IgG—γ

IgA—α

IgM—μ

IgD—δ

IgE—ε

亚类：

IgG：

IgG1,IgG2,IgG3,IgG4

IgA：

IgA1,IgA2

IgM:

IgM1,IgM2

B.型和亚型（根据轻链C区抗原特异性不同型）：

κ（kappa）型、λ（lambda）型

亚型（λ链）：

OZ（+）（或λ1）：

第190位（亮氨酸）

OZ（-）（或λ2）：

第190位（精氨酸）

Kern（+）（或λ3）：

第154位（甘氨酸）

Kern（-）（或λ4）：

第154位（丝氨酸）

4-2-2免疫球蛋白的血清型

免疫球蛋白的双重特性：

抗体活性：

可以特异地结合抗原。

免疫原性：

可刺激机体产生抗体。

Ig分子上有三种抗原表位：

同种型（Isotype）

同一种属每个个体都具有的免疫球蛋白的抗原特异性，其抗原表位主要存在于Ig的C区。

这是种属标志。

同种异型（allotype）

同一种属不同个体之间免疫球蛋白也具有的差异性，主要反映在分子的CH和CL上的一个或数个氨基酸的差异。

这是个体的遗传标志（geneticmarkers），位于IgC区和V区。

独特型（idiotype）

在同一个体内，不同B细胞克隆所产生的免疫球蛋白分子V区以及T、B细胞表面抗原受体V区所具有的抗原特异性不同。

是每个Ig分子所特有的标志，位于CDR区内。

•同种抗体（Isotypicantibody）：

把Ig注射给异种动物会产生抗Ig抗体，叫做同种抗体。

诱导同种抗体的抗原叫做同种抗原。

•同种异型抗体（Allotypicantibody）：

把Ig注射给同种动物的不同个体也可诱导抗体产生，这种抗体叫做同种异型抗体。

是由于个体差异造成的。

•独特型抗体（Idiotypicantibody）：

各种Ig的可变区内氨基酸种类互不相同，这使得每种Ig都有特殊的抗原性，并由此刺激机体自身产生抗体，此类抗体叫做独特型抗体。

4-4抗体的功能

4-4-1V区的功能

—识别并特异性结合抗原

抗体分子：

单体（IgG,IgE）—2价

二聚体（分泌型IgA）—4价

五聚体（IgM）—10价（5价）

生物学意义:

a.中和效应—中和毒素和病毒

b.与Ag结合—促吞噬细胞吞噬

4-4-2C区的功能

激活补体系统

Ab（IgM、IgG）+AgC1q补体经典途径

IgG4、IgA和IgE的凝聚物补体旁路途径

介导免疫细胞活性

（1）.调理作用（opsonization）：

IgG+抗原（颗粒性）

FcγR（单核、巨噬细胞及中性粒细胞）

促吞噬细胞吞噬；

（2）.ADCC：

IgG+抗原（靶细胞）FcγR（NK细胞）杀伤靶细胞；

（3）.介导超敏反应：

Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型超敏反应。

4-5-1IgG

一般特性：

1单体分子；

2四个亚类，IgG1,IgG2,IgG3,IgG4；

3血清中含量最高（75%Ig）；

4半衰期最长（21～23天）；

53～5岁达成人水平（8.0～17mg/ml）；

6可与SPA（金黄色葡萄球菌蛋白A）结合。

生物学活性：

通过胎盘（新生儿抗感染）；

激活补体（裂解细胞）；

调理作用（促进吞噬）；

介导ADCC（细胞毒作用）。

临床意义：

a.抗感染；

b.自身抗体自身免疫病；

c.介导变态反应（II、III型）；

d.封闭抗体肿瘤细胞逃逸；

e.亲合层析法—IgG纯化；

f.免疫学检测。

4-5-2IgM

1.五聚体，分子量最大（900kD），又称巨球蛋白；

2.人类发育过程中最早合成的Ig；

3.体液免疫应答最先产生的Ig—感染早期免疫；

4.占血清Ig含量的5～10%；

5.半衰期:

5天—血清中特异性IgM水平增高提示

有近期感染；

6.激活补体；

7.IgM不能通过胎盘脐带血或新生儿血清中IgM

水平升高表明胎儿有宫内感染；

8.B细胞膜IgM（mIgM）体液免疫应答；

9.自身抗体自身免疫病，如；类风湿因子。

4-5-3IgA

1.两种类型：

血清型—IgA1（主要），单体（主要）；1.2g/d

分泌型—IgA2（主要），二聚体（主要）,3.2g/d

粘膜局部浆细胞合成；

分泌片由粘膜上皮细胞合成；

2.半衰期:

6天；

3.占血清Ig含量的5～15%；

4.粘膜局部抗感染免疫；

5.聚合IgA激活补体替代途径。

4-5-4IgD

1.单体分子；

2.存在形式：

分泌性—血清中，功能不清；

膜结合性—B细胞表面,

（1）是B细胞成熟的重要标志；

（2）抗原受体；

3.占血清Ig含量的1%；

4.半衰期:

3天。

4-5-5IgE

1.单体分子；

2.血清中含量最低（占Ig的0.002%）；

3.半衰期:

3天；

4.呼吸道和胃肠道浆细胞产生；

5.介导I型超敏反应；

6.过敏性疾病和某些寄生虫感染患者血清中

特异性IgE水平增高。

4-6单克隆抗体和基因工程抗体

4-6-1多克隆抗体（polyclonalantibody）：

指由不同B细胞克隆产生的针对抗原物质中多种抗原决定簇的多种抗体混合物。

如:

免疫血清（含多种特异性抗体）。

临床意义：

（1）预防、治疗感染性疾病，

如：

破伤风抗毒素血清抗破伤风，胎盘球蛋

白抗病毒感染等，副作用：

超敏反应

（2）临床诊断，如：

肥达氏反应（Widalreaction）—

伤寒、副伤寒，缺点：

特异性差。

4-6-2单克隆抗体

（monoclonalantibody,McAb）

概念：

由单一克隆B细胞杂交瘤产生的，只识别抗原分子某一特定抗原表位的特异性抗体。

特点：

具有高度均一性。

杂交瘤细胞：

骨髓瘤细胞—无限增殖；

免疫B细胞—合成、分泌特异性抗体。

杂交瘤技术—HAT培养基：

次黄嘌（H）,氨基蝶呤（A）

和胸腺嘧啶核苷（T）。

临床意义：

（1）抗原的纯化和结构分析；

（2）细胞发生、分化及功能的阐明；

（3）临床疾病的诊断和治疗，

如：

免疫分子检测；

免疫导向药物治疗恶性肿瘤—

McAb抗癌药物（毒素或放射核素偶联）。

4-6-3基因工程抗体

（geneticengineeringantibody）

在DNA水平对Ig基因进行切割、拼接或修饰，导入受体细胞表达的抗体。

如：

人-鼠嵌合抗体（chimericantibody）

改型抗体（reshapedhumanizedantibody）

小分子抗体：

Fab片段

Fc片段

Fv片段（即单链抗体）

双特异性抗体（bispecificantibody）：

如：

Ig-融合蛋白，抗体导向酶等。

•双特异性抗体:

将识别效应细胞的抗体和识别靶细胞的抗体联结在一起，制成双功能性抗体，称为双特异性抗体。

如由识别肿瘤抗原的抗体和识别细胞毒性免疫效应细胞（CTL细胞、NK细胞、LAK细胞）表面分子的抗体（CD3抗体或CD16抗体）制成的双特异性抗体，有利于免疫效应细胞发挥抗肿瘤作用。

5.补体系统

C