XX药物验证方案.docx
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XX药物验证方案
临床验证方案
XX药物治疗结缔组织病相关肺动脉高压临床试验
一、方案摘要…………………………………………………………………3二、试验背景6
三、试验目的6
四、病例选择6
五、临床试验方法8
六、研究步骤8
七、观察指标及评估方法…………………………………………………...9
八、试验用药………………………………………………………………10
九、不良事件的记录和报告………………………………………………11
十、病例报告表13
十一、质量控制与质量保证13
十二、受试者依从性措施13
十三、结束临床试验………………………………………………………….14
十四、患者知情同意书……………………………………………………….14
方案摘要
试验名称
XX药物治疗结缔组织病相关肺动脉高压临床试验
试验药物名称
XX药物
试验类型
临床验证
受试人群
结缔组织病相关肺动脉高压患者
样本量
试验组及对照组各30例
试验目的
验证XX药物在中国人群中治疗结缔组织病相关肺动脉高压的安全性及有效性
试验设计
采用随机、阳性对照药临床验证
诊断标准
国际推荐超声心动图拟诊肺动脉高压的肺动脉收缩压标准为≥40mmHg
病例选择标准
入选标准：
1）年龄18-70岁，男女均可。
2）
3）符合肺动脉高压（PAH）的诊断标准，特指结缔组织病
4）
相关PAH且合并周围循环障碍。
5）未接受前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5
6）
抑制剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、抗抑郁药、避孕药治疗。
7）自愿受试，已签署知情同意书。
8）
排除标准：
1）除上述原因之外的其他PH患者;
2）出血性患者（血友病、毛细血管脆弱症、消化道溃疡、尿道出血、咯血、玻璃体出血等）；
3）合并严重阻塞性肺部疾病，FEV1/FVC<0.5或总肺活量小于正常预计值的70%;
4）急或慢性器质性疾病及有症状的下肢血管疾病导致患者不能完成研究中所必须坚持的项目（尤其是6min步行试验）;
5）患者曾接受前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、抗抑郁药、避孕药治疗（治疗结束到试验开始时间<3个月）或正接受上述药物治疗;
6）肝损害，严重肾损害（肌酐清除率<30mL/min）;
7）严重心脏病患者（如严重心律失常、严重冠心病、不稳定心绞痛及发病6个月内的心肌梗死）;
8）妊娠、哺乳或可能怀孕者；
9）研究医师认为有任何不适合入选的情况。
试验用药
试验药：
XX药物
对照药：
硝苯地平
试验周期
6个月
用药方法
XX药物：
一次1片，一日3次。
研究步骤
治疗前：
*签署知情同意书
*记录症状体征
*完成检查项目：
血、尿、便常规、肝肾功能（AST、ALT、总胆红素、Cr）、EKG、UCG
*完成6分钟步行距离试验
*评估检查结果，依据入选/排除标准，选择符合入选标准者进入试验
*完成Borg呼吸功能分级
*完成WHO肺动脉高压功能分级
*询问伴随治疗
*随机分组，分配受试者药物
*分发1个月的治疗药物
*嘱病人1月后就诊
治疗1个月及3个月：
*询问不良事件
*询问伴随治疗
*测生命体征
*记录症状体征
*完成所有检查项目：
血尿常规、肝肾功能（AST、ALT、总胆红素、Cr）
*完成NYHA/WHO肺动脉高压功能分级
*收回前次所发药物的剩余药物并清点计数，计算依从性
*分发2个月及3个月的治疗药物
治疗6个月：
*询问不良事件
*询问伴随治疗
*测生命体征
*记录症状体征
*完成所有检查项目：
血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能（AST、ALT、总胆红素、Cr）、EKG、UCG
*完成6分钟步行距离试验
*完成Borg呼吸功能分级
*完成NYHA/WHO肺动脉高压功能分级
*收回前次所发药物的剩余药物并清点计数，计算依从性
*试验结束
合并用药
a）不能合并的药物：
口服及注射用前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、西地那非、抗抑郁药、避孕药。
b）
c）可以合并使用的药物：
激素、免疫抑制剂、抗心衰药物、抗凝药等。
重要疗效指标
1．6分钟步行距离的改变
2.Borg呼吸功能分级指数的改善
3.NYHA/WHO肺动脉高压功能分级的改善
4.SASP值的改变
5.动脉血PaO2及SaO2的变化
一般疗效指标
治疗前后疲乏、无力、心绞痛、晕厥和腹胀等症状及心脏杂音等体征的变化
安全性指标
不良事件、生命体征、血常规、肝肾功能
一、试验背景
二、
5-羟色胺（5-HT）是一种血管活性物质，血管内皮受损后由活化的血小板释放,主要参与血小板聚集，血管平滑肌收缩以及平滑肌细胞增殖等活动。
在肺部5-HT主要与肺血管平滑肌细胞（PASMC）上的5-HTIB／1D及5-HT2A受体结合引起肺血管收缩。
另外，5-HT还具有促细胞有丝分裂作用，可以通过细胞膜SERT转入PASMC内，引起PASMC增殖。
而肺中小动脉平滑肌增殖是引起肺血管阻力增加、肺动脉压升高的主要原因。
因此，目前认为5-HT通过诱导肺血管收缩和血管构型重塑而参与肺动脉高压（PAH）的形成。
XX药物化学名盐酸沙格雷酯，是日本三菱制药研发的高选择性5-HT2受体拮抗剂，一方面与血小板上的5－HT2受体结合抑制血小板聚集，另一方面与血管平滑肌上的5-HT2受体结合抑制受损血管的收缩，改善侧枝血管的收缩。
同时XX药物还能够改善红细胞变形能力，更好地改善微循环。
XX药物抑制血管收缩作用靶向性强，不会出现头痛等不良反应。
与等效的其他药物合用时安全性也非常高，副作用发生率保持在5％以下。
与其它同类产品比较，XX药物保持了良好的疗效与安全性。
故XX药物已成为改善慢性动脉闭塞症缺血症状的首选药物。
PAH是致残率及病死率均较高的心肺血管疾病，且目前患病率逐年增加。
由于对PAH的发病机理不清和缺乏有效的肺血管扩张药，PAH的治疗仍然是困扰临床医生的难题。
近年国外动物实验显示XX药物能通过阻断5-HT2受体抑制野百合碱诱导的肺动脉高压。
但国内外目前尚无有关XX药物治疗人肺动脉高压疗效及安全性的研究。
本研究旨在通过对接受XX药物治疗的PAH患者进行随访评估，探讨XX药物治疗人PAH的有效性及安全性。
三、试验目的
四、
本研究旨在评定XX药物在中国人群中治疗结缔组织病相关肺动脉高压安全性及有效性，并与阳性对照药作非劣效性及安全性分析。
五、病例选择
六、
1受试者选择
2
入选标准：
1）年龄18-70岁，男女均可；
2）符合PAH的诊断标准，特指结缔组织病相关PH且合并周围循环障碍；
3）未接受前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、抗抑郁药、避孕药治疗；
4）自愿受试，已签署知情同意书。
排除标准：
1）除上述原因之外的其他PH患者;
2）出血性患者（血友病、毛细血管脆弱症、消化道溃疡、尿道出血、咯血、玻璃体出血等）；
3）合并严重阻塞性肺部疾病，FEV1/FVC<0.5或总肺活量小于正常预计值的70%;
4）急或慢性器质性疾病及有症状的下肢血管疾病导致患者不能完成研究中所必须坚持的项目（尤其是6min步行试验）;
5）患者曾接受前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、抗抑郁药、避孕药治疗（治疗结束到试验开始时间<3个月）或正接受上述药物治疗;
6）肝损害，严重肾损害（肌酐清除率<30mL/min）;
7）严重心脏病患者（如严重心律失常、严重冠心病、不稳定心绞痛及发病6个月内的心肌梗死）;
8）妊娠、哺乳或可能怀孕者；
9）研究医师认为有任何不适合入选的情况。
2病例数
本试验设计试验组及阳性对照组各30例。
3受试者完成试验
在本研究中，试验结束病例特指使用研究药物达6个月并完成了用药6个月后访视的受试者。
4受试者提前终止试验
1）研究者根据下述终止标准判断受试者需终止给药或受试者因自身原因要求退出时，需立即停药，并采取适当的治疗措施。
在终止时应尽可能完成治疗结束访视的各项检查项目及评价。
在病例报告表上应记录终止时的所有观察和评价记录，终止日期及终止理由。
由于发生不良事件/严重不良事件（AE/SAE）而退出试验的受试者应继续随访至该不良事件消失，或研究者认为没有继续随访的必要。
2）终止/退出理由如下所示：
a发生严重不良事件或因其他安全性问题，研究者认为不应继续试验
b病程中出现病情恶化等，根据研究者判断应该停止临床试验者，即终止该临床试验，作无效病例处理。
c不愿意继续进行临床试验，向研究者提出退出试验要求的受试者。
d研究期间同时应用研究方案规定的影响疗效观察的药物。
e因各种原因失访者。
f其他根据研究者判断认为有需要退出的理由。
七、临床试验方法
八、
1.1设计方法：
1.2
随机、阳性药平行对照。
本试验试验组、阳性对照例数比例为1:
1。
1.3随机分组方法：
1.4
随机分配编码由统计学专业人员采用SAS软件在计算机上模拟产生。
研究者将通过公司的人工随机化中心获得随机编号，将受试者随机分配接受治疗。
九、研究步骤
一十、
治疗前：
*签署知情同意书
*记录症状体征
*完成检查项目：
血、尿、便常规、肝肾功能（AST、ALT、总胆红素、Cr）、EKG、UCG
*完成6分钟步行距离测定
*评估检查结果，依据入选/排除标准，选择符合入选标准者进入试验
*完成Borg呼吸功能分级
*完成WHO肺动脉高压功能分级
*询问伴随治疗
*随机分组，分配受试者药物
*分发1月的治疗药物
*嘱病人1月后就诊
治疗1个月及3个月：
*询问不良事件
*询问伴随治疗
*测生命体征
*记录症状体征
*完成检查项目：
血尿常规、肝肾功能（AST、ALT、总胆红素、Cr）
*完成WHO肺动脉高压功能分级
*收回前次所发药物的剩余药物并清点计数，计算依从性
*分发2个月及3个月的治疗药物
治疗6个月：
*询问不良事件
*询问伴随治疗
*测生命体征
*记录症状体征
*完成所有检查项目：
血尿便常规、肝肾功能（AST、ALT、总胆红素、Cr）、EKG、UCG
*完成6分钟步行距离测定
*完成Borg呼吸功能分级
*完成NYHA/WHO肺动脉高压功能分级
*收回前次所发药物的剩余药物并清点计数，计算依从性
*试验结束
一十一、观察指标及评估方法
一十二、
1一般指标
2
2.1性别、年龄等；
2.2
2.3临床症状：
有无疲乏、无力、心绞痛、晕厥、紫绀、腹胀、呼吸困难、咯血等，及肢体疼痛、冷感、麻木、溃疡或间歇性跛行改善情况。
2.4
2.5生命体征如静息心率、呼吸、血压及PAH的体征，包括胸骨左缘抬高、肺动脉瓣第2音增强、三尖瓣全收缩期杂音、肺动脉瓣舒张期杂音；静息时严重的右心衰患者可出现颈静脉怒张、肝肿大、周围水肿、腹水和肢端发冷，有时会出现中央型发绀、周围型发绀或混合型发绀。
2.6
3重要疗效指标及评估方法
4
1.SASP值的改变
2.动脉血PaO2及SaO2的变化
3.6分钟步行距离的改变
4.Borg呼吸功能分级指数的改善
5.NYHA/WHO肺动脉高压功能分级的改善
6分钟步行距离试验
6分钟步行距离试验是指肺动脉高压患者在一般条件不变的情况下，以自定最大速度行走6分钟所能完成的距离。
6分钟步行距离试验应在医疗单位和医疗人员的监护下进行，测试前至少需要休息20分钟，1天内只能进行1次测试。
6分钟步行距离试验结束后，进行Borg呼吸困难分级指数评估。
Borg呼吸困难分级
Borg评分是通过0～10分渐进描述呼吸困难强度的垂直量表。
要求受试者根据对呼吸不适的总体感觉分级。
0分代表完全没有感觉，而10分代表能想象到的最严重感觉。
0级 没有任何呼吸困难症状
0.5级 呼吸困难症状非常非常轻微（刚刚能觉察到）
1级 呼吸困难症状非常轻微
2级 呼吸困难症状轻微（轻）
3级 有中等程度的呼吸困难症状
4级 呼吸困难症状稍微有点重
5-6级 呼吸困难症状严重（重）
7-9级 呼吸困难症状非常重
10级 呼吸困难症状非常非常严重（最重）
NYHA/WHO肺动脉高压功能分级
I级体力活动未受限，日常活动不会导致不正常的呼吸困难、疲倦、胸痛或近乎晕厥；
II级轻度活动受限，静息时无症状，日常活动即可导致不正常的呼吸困难、疲倦、胸痛或近乎晕厥;
Ⅲ级明显的活动受限，轻微活动即导致不正常的呼吸困难、疲倦、胸痛或近乎晕厥；
Ⅳ级在任何体力活动下均会出现症状，且有右心衰竭的表现，呼吸困难和（或）疲倦甚至可出现在静息状态下。
5安全性指标
6
不良事件，血尿便常规、肝肾功能，生命体征。
一十三、试验用药
一十四、
1试验用药
2
试验组用药：
XX药物片100mg：
9片（9x1）PTP，有效期36个月，进口药品注册标准JX20060126；
阳性对照用药：
硝苯地平片10mg：
100片。
3给药方法
4
●试验药：
●
XX药物每片100mg，成人一日3次，1次1片，建议饭后口服，可随年龄及症状适宜增减。
●对照药：
硝苯地平每片10mg，成人一日3次，1次3片。
●
5合并用药
6
1）不能合并的药物：
口服及注射用前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、磷酸二酯酶－5抑制剂、抗抑郁药、避孕药。
2）可以合并使用的药物：
糖皮质激素、免疫抑制剂、抗心衰药物、抗凝药等。
4使用方法注意事项
应指导患者在服用PTP包装的药剂时，从药座中取出后服用，不要误饮PTP药座，以免引起穿孔等严重合并症。
7药物储存
8
室温下密闭保存，仅可由研究人员获得并分发。
9药物使用记录
10
由药物管理员按随机分组结果发药，并应及时填写“临床试验用药物发放记录表”。
每次复诊时，观察医师如实记录受试者接受、使用和归还的药品数量，判断受试者用药依从性，并在病例报告表上及时记录。
八不良事件的记录和报告
1不良事件定义（AE）
不良事件
不良事件指受试者在服用试验用药品开始至试验结束出现的任何不良医学事件（包括研究者判断为有临床意义的实验室检查值的改变），不论其是否与试验用药品的治疗有关。
在试验开始前已经存在的病症或并发症，需要被记录但不作为不良事件处理。
但是，如果在服用试验用药品后情况恶化，就将被视为不良事件。
2不良事件与试验用药品的关系
3
肯定有关
・不良事件的出现与服用试验用药品的时间有明显关系；
・
・所发生的不良事件为试验用药品及这类药物已知的不良反应或可以通过试验用药品的药理作用推测而知；
・
・不良事件的产生不能用其他原因解释的。
・
很可能有关
・不良事件的出现与服用试验用药品的时间有合理的关系；
・
・所发生的不良事件很可能为试验用药品及这类药品已知的不良反应或可以通过试验用药品的药理作用推测而知；
・
・不良事件的产生由试验用药品解释较其它原因更合理。
・
可能有关
・不良事件的出现与服用试验用药品的时间有一定的关系；
・
・不良事件的产生可能由试验用药品导致，也可能由其它原因所致。
・
无法判断
目前的证据不足或有矛盾，无法判断
4记录项目
5
在病例报告表中记录以下项目：
1）有无出现不良事件
2）
3）不良事件的内容（实际体征、症状和实验室检查值的异常）
4）
5）发生日期
6）
7）治疗：
如给予治疗，记录具体情况，如停止给药与否和针对不良事件的药物治疗
8）
9）对试验的影响：
是否中断或中止了试验用药品的治疗
10）
11）不良事件结果：
不良事件的结果被记录为治愈、改善、未治愈、治愈但有后遗症、死亡，未知（未知理由）
12）
13）治愈日期（若未知具体日期，则研究者最后的评价日期）
14）
15）药物因果关系：
研究者将根据以下因素进行因果关系评价：
受试者的一般状况，并发症，合并用药，和不良事件发生的时间。
16）
9）不良事件的严重程度：
研究者根据不良事件的治疗和转归等判断不良事件的严重程度。
轻度：
不影响日常活动。
中度：
一定程度影响日常活动。
重度：
严重影响日常活动。
10）不良事件的严重性：
是否是严重不良事件。
6不良事件的报告
7
・当SAE发生时，研究者应及时对受试者采取必要的治疗措施以保证受试者的安全或降低对受试者的损害。
发生SAE的受试者得到妥善的治疗，应随访受试者直到该不良事件消失，或研究者认为没有继续随访的必要。
・
・一旦发生SAE，无论其是否与试验用药品有关，研究者就其症状、过程、严重程度、处理方法等，必须在24小时内通知制药公司的监查员，并填写严重不良事件报告表。
・
九病例报告表
病例报告表（CRF表），应由具体试验医师认真填写，一式三份，分别由研究者、申办者和数据管理中心保管。
十质量控制与质量保证
临床数据的记录和转移，必须由有经验的医师负责，并有专人监督或核对，以保证数据的科学性和准确性。
临床试验的各种结论，必须来源于原始数据。
负责试验的医师，应及时、完整、详细、准确地填写病例报告表。
每例受试者完成试验后，尽快完成CRF表后，经主要负责人签名后按规定程序报送或保存。
所有与试验有关的数据资料应集中管理与分析。
试验药品保管人员必须按申办者提出的有关药品贮藏条件保管试验药品及对照品。
十一受试者依从性措施
为保证入组病人能较好地完成试验，必须重视受试者依从性的措施。
每例入组的病人，必须明确受试药物给受试者可能带来的益处和风险。
每例入组的病人必须由本人或其法定代理人签署知情同意书。
必须见证每个入组病人、每次均有效地、足量地使用试验药物或对照药物。
试验研究中，如发现受试者拒绝使用药物包括对照品，除应积极做好病人的思想工作外，必须立即报告主管医师进行处理。
十二结束临床试验
使用试验药物或对照药后，受试者如出现不可耐受的毒副反应或严重不良事件，主管医师根据病人的病情，可减少使用量、甚至停止试验，并及时报告申办者。
正常情况完成随机对照试验后，经临床试验研究负责人的同意后，可结束临床试验的研究。
十三患者知情同意书
每一位患者入选本研究前，研究医师有责任以书面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险。
让患者知道他们有权随时退出本研究。
入选前必须给每位患者一份知情同意书，研究医师有责任在每位患者进入研究之前获得知情同意，知情同意书作为临床试验文档保留备查。
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