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工艺验证方案

1、验证目的

2、范围

3、责任者

4、内容

4.1概述

4.2工艺验证的条件。

4.3生产工艺流程。

4.4相关生产设备。

4.5设定的工艺参数。

4.6验证步骤。

4.7执行的相关文件。

5、建议再验证的周期

6、培训要求

山东******有限公司

技术文件

题目

***********工艺验证方案

编码:

STP-YZ-059

制定

审核

批准

制定日期

审核日期

批准日期

颁布部门

生产部

颁发数量

3份

生效日期

发放范围

质量部、生产部、片剂车间

1、目的：

建立***********工艺验证程序，使工艺验证工作有章可循。

2、范围：

适用于公司***********工艺验证。

3、责任者：

生产部对本规程的实施负责。

4、内容：

4.1验证概述

********验证方案的设定是在老车间正常生产，搬迁进入新车间、使用新设备的情况下进行验证。

此验证方案将在所验证产品***********生产部分连续三批的生产过程中进行实施。

在实施过程中，所使用的生产设备随工艺验证同步确认；检验仪表及检测方法，均已完成了相应的校验及验证工作，并正常运作。

计划在2014年11月进行批号为141101、141102、141103三批***********工艺验证。

验证制粒、总混、压片、包衣、瓶包装线工序。

相关人员按验证方案进行操作，检查，质量管理部人员根据取样方法在生产过程中分别取样进行检验项目的检测。

通过对*******生产工艺过程进行验证,以确认该产品生产工艺的可靠性和重现性,从而保证按此生产工艺能够生产出质量均一、符合企业内控质量标准和注册要求的产品。

4.2工艺验证的条件

4.2.1人员及职责：

验证小组人员在各自职责范围内对本方案的实施负责。

所在部门

姓名

职责范围

片剂车间

起草验证方案，负责工艺验证的技术支持

生产部

审核验证方案和数据的统计、验证报告，负责小组协调

设备部

仪器、仪表的校准，保证生产用设备正常运转

质量部

对验证各步审核指导；制订取样计划，安排取样检验

质量部QA

验证生产过程中的监控

质量部QC

样品的检验

4.2.2生产岗位

生产岗位

房间名称

房间编号

洁净级别

温湿度要求

粉碎

粉碎间

D级

18℃-26℃45%-65%

制粒、干燥

制粒间

D级

18℃-26℃45%-65%

混合

混合间

D级

18℃-26℃45%-65%

压片

压片间

D级

18℃-26℃45%-65%

包衣

包衣间

D级

18℃-26℃45%-65%

瓶包装

内包间

D级

18℃-26℃45%-65%

4.2.3工艺用水、电、蒸汽

名称

使用条件

使用参数

实际参数

备注

饮用水

已具备

0.1～0.2Mpa

0.2Mpa

纯化水

已具备

0.1～0.2Mpa

0.2Mpa

蒸汽

已具备

0.15～0.3Mpa

0.3Mpa

电

已具备

380V

真空

已具备

-0.06～-0.08MPa

-0.08MPa

4.3生产工艺流程

外包

内包

压片

总混

整粒

干燥

制粒

混合

包薄膜衣

一般区D级区

4.4生产设备

设备名称

设备型号

设备编号

设备材质

生产能力

万能粉碎机

不锈钢

150㎏/小时

夹层锅

不锈钢

0.2m3/次

槽型混合机

不锈钢

100-300kg/小时

高效沸腾干燥机

不锈钢

120kg/次

二维运动混合机

不锈钢

2500kg/次

旋转式压片机

不锈钢

800粒/分～1000粒/分

高效包衣机

不锈钢

260kg/锅

自动瓶装线机组

---

不锈钢

60瓶/分～80瓶/分

摇摆式颗粒机

不锈钢

10kg/次～100kg/次

4.5设定的工艺参数

4.5.1制粒、干燥、整粒、混合参数

干混

时间

湿混

时间

制粒

目数

干燥

温度

干燥

时间

整粒

目数

混合

时间

颗粒水分含量

10分钟

18目

50±3℃

30分钟

16目

30分钟

3-5%

4.5.2压片、包衣工艺参数

素片片重差异（0.26g）

素片

崩解时限

素片

外观

薄膜衣重

薄膜衣

崩解时限

薄膜衣

外观

±7.0％

＜20min

光亮

无麻面

0.26g（±7.0％）

＜50min，

光亮、细腻色泽均匀

4.5.3瓶装线工艺参数

装量差异

封口

贴标

±1％

严密、不透气

三码清晰、标签端正

4.5.4.成品、半成品质量标准

类别

项目

法定标准限度要求

内控标准限度要求

成

品

性状

本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显棕色至棕褐色；气芳香，味微苦。

外观

------

圆整光亮细腻，色泽均匀一致，无花斑、黑杂点、龟裂、掉皮、小珠头等缺陷。

鉴别

（1）

置显微镜下观察：

树脂道碎片含黄色分泌物（三七）。

应符合规定

鉴别

（2）

在与冰片对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

应符合规定

鉴别（3）

在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点或荧光斑点。

应符合规定

崩解时限

≤60分钟

崩解时限≤50分钟

微生物

限度

细菌数＜10000cfu/g；

霉菌数＜100cfu/g；

大肠菌群＜10个/g；

大肠杆菌、活螨：

不得检出

细菌数＜8000cfu/g；

霉菌数＜80cfu/g，

大肠菌群＜10个/g；

大肠杆菌、活螨：

不得检出

含量

包装

------

胶带封口严密，捆扎结实，标签粘贴整齐牢固文字内容完整清晰

类别

项目

法定标准限度要求

内控标准限度要求

半

成

品

浸膏

------

干颗粒

------

粒度18－22目占40％，无14目以上颗粒，颗粒经手捻能粉碎成有粗糙感的细粉为宜。

含量：

崩解时限

------

崩解时限＜20分钟

重量差异

超出重量差异限度（±7.5%）的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

超出重量差异限度（±7.0%）的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

水分

------

干颗粒3～5%，素片＜5.0%

麻面

------

＜5.0％

4.5.5验证需要的文件

文件编号

文件名称

检查结果

STP-SC-001-C

********工艺规程

□有；□无

SOP-SC-002-C

制剂车间称量、配制岗位标准操作规程

□有；□无

SOP-SC-006-C

制剂车间制粒、干燥、整粒、总混岗位标准操作规程

□有；□无

SOP-SC-011-C

制剂车间压片岗位标准操作规程

□有；□无

SOP-SC-007-C

制剂车间包衣岗位标准操作规程

□有；□无

SOP-SB-002-C

*****槽型混合机标准操作规程

□有；□无

SOP-SB-003-C

****型摇摆式颗粒剂标准操作规程

□有；□无

SOP-SB-007-C

*****型二维运动混合机标准操作规程

□有；□无

SOP-SB-006-C

*****旋转式压片机标准操作规程

□有；□无

SOP-SB-010-C

******不锈钢夹层锅标准操作规程

□有；□无

SOP-SB-016-C

*****型沸腾干燥机标准操作规程

□有；□无

SOP-SB-011-C

自动瓶包装线标准操作规程

□有；□无

SOP-SB-014-C

*****高效包衣机标准操作规程

□有；□无

检查人：

日期：

4.6验证步骤

4.6.1验证品种及规格

4.6.1.1产品名称：

*******

4.1.2产品规格：

每片重0.26克（相当于饮片0.6g）。

4.6.2质量标准

法定标准：

《中华人民共和国药典》2010年版第一增补本

内控标准：

《********质量标准》

4.6.3产品处方：

**450g**141g***8g、**65.6g（1000片）

4.6.4批生产量（800万片）

4.6.4.1制粒单料处方（28.57万片）

物料名称

单位

28.57万片

800万片

***浸膏

约25.1kg

约703KG

***粉

40.3kg

1128.4KG

冰片粉

㎏

2.64kg

74KG

淀粉

㎏

18.74kg

525KG

4.6.4.2原辅料名称、代码、参考标准

名称

代码

参考标准

***浸膏

******质量标准

*****粉

Y-SQ

******质量标准

冰片

Y-BP

冰片质量标准

淀粉

F-DF

淀粉质量标准

4.6.4.3薄膜包衣处方（800万片基片）

薄膜包衣粉：

62.4kg

4.6.4.4产品相关标准

《********工艺规程》

《*********质量标准》

4.6.5环境条件

名称

操作规程及功能验证

清洁规程及清洁验证

现场检查

空调净化系统

是否完成：

□是；□否

完成时间:

是否完成：

□是；□否

完成时间:

检查结果：

纯化水系统

是否完成：

□是；□否

完成时间:

是否完成：

□是；□否

完成时间:

检查结果：

压缩空气系统

是否完成：

□是；□否

完成时间:

是否完成：

□是；□否

完成时间:

检查结果：

仓库

是否完成：

□是；□否

完成时间:

是否完成：

□是；□否

完成时间:

检查结果：

4.6.6人员条件

经过培训能严格按岗位标准操作规程进行操作的熟练操作工

4.6.7验验工序

4.6.7.1称量配制工序

根据批生产指令，按处方称量配制。

按《电子秤标准操作规程》逐一称量原辅料，双人操作，独立复核，QA监督并抽查。

将称量好的原辅料分别装入洁净的周转桶内，贴状态标识交配制岗位，并填写好记录。

风险评估：

本工序最大的风险就是混料和称量差错，验证人员重点观察记录下列表格项。

物料脱去外包装后是否及时粘贴物料状态标识，是否每件包装都有标识。

进入洁净区的物料是否分类、分批存放。

分料用的器具是否清洁，

专用。

电子秤是否在效验期内。

是否根据效验操作规程对使用的衡器效验。

称量、复核按照操作规程进行，称量复核后的物料分类、分批存放，标识明确。

对称量工序的风险评价：

（验证称量记录见附录2）

4.6.7.2制粒干燥

将称量好的单料*****细粉、药用淀粉，置混合机内，搅拌10分钟混合均匀再加入*****浸膏继续搅拌10分钟，软材置于摇摆颗粒机中用18目筛网制粒，用沸腾干燥制粒机50℃±3℃干燥，干燥颗粒置清洁容器中密闭备用。

制粒过程中，时刻留意筛网的完好情况，应在每盘颗粒换盘前检查筛网有无破损，筛网制完好可以讲颗粒倒入沸腾干燥机内，如果发现筛网有破损，立即停机，更换筛网，并将周转盘内的颗粒作为废弃物倒掉。

（风险提示：

当筛网破损时会有金属屑掉落到颗粒中，怎样避免金属屑不会流入下一道工序。

）将4块强力磁铁固定在沸腾干燥机的搅拌浆上，测试假如有金属屑流入沸腾干燥机，强力磁铁能通过搅拌桨的转动，不停的接触颗粒，能够将金属屑完全吸附到强力磁铁上。

测试次数

颗粒重量

沸腾干燥时间

加入筛网碎屑

吸附金属碎屑

第一次

75kg

分钟

5个

第二次

75kg

分钟

15个

第三次

75kg

分钟

30个

对称量工序的风险评估：

签名：

日期：

检测项目

取样及判定方法

认可标准

全部加入后混合时间10分钟

由QA按上层、中层、下层三部分每部分三点取样，密封，标记好。

检查水分，计算RSD。

各点水分测定值一致，有效成分偏差≤5％

湿粒情况

QA用料撮取样，取样观察粒度情况。

颗粒均匀、松紧适宜

稠膏用量

岗位人员记录用量

物料润湿均匀

烘干温度

岗位操作人员随时观察干燥温度。

50℃～70℃

水分

QA于干燥20分钟后每10分钟用快速水分测定仪测一次水分。

颗粒水分3.0%～5.0%

（验证制粒记录见附录3）

4.6.7.3总混：

将干燥的颗粒，用16目筛网整粒后，加入冰片细粉，按《二维运动混合机标准操作规程》进行混合，混合30分钟后将其装入洁净的周转桶内，贴好状态标识，标明各项并填写好记录，交中间站保存请验，经检验应符合《********质量标准》（见附录4）风险评估：

本工序最大的风险在于混料不均匀、二维混合机清场不彻底产生污染和交叉污染。

通过二维混合机的性能验证和清洁验证已经证明本工序设备性能符合要求、风险可控。

在总混后，压片前，颗粒有时会因为设备、人员等情况放置几天，在放置期间主要考虑外观、微生物的变化。

在颗粒总混后，在总混桶的上中下三点，每个点取2个样品，做微生物检测。

每批留取一个单独包装的颗粒，并分别在2天、4天、6天、8天取样做微生物限度检查，确认其区域内最有效的存放周期，以确保产品质量的稳定性。

可接受标准：

细菌数≤800cfu/g，霉菌、酵母菌数≤80cfu/g（见附录8）

4.6.7.4压片：

压片机上安装Φ9.0mm冲模，并空机运转无故障后，用部分颗粒进行试压，检查片重差异、硬度和崩解度。

合格后进行压片。

压片过程中每15min检查一次片重，片差控制±7.0％。

压好的素片放在洁净的容器中，填写物料卡，写明产品名称、规格、重量、操作日期、操作人后送中转站。

在压片后，包衣前，素片有时会因为设备、人员等情况放置几天，在放置期间主要考虑外观、微生物的变化。

在颗粒总混后，在总混桶的上中下三点，每个点取2个样品，做微生物检测。

每批留取一个单独包装的素片，并分别在2天、4天、6天、8天取样做微生物限度检查，确认其区域内最有效的存放周期，以确保产品质量的稳定性。

可接受标准：

细菌数≤800cfu/g，霉菌、酵母菌数≤80cfu/g（见附录9）

风险评估：

本工序的风险在于片中差异、崩解时限，将在附录5和附录6的附表中体现。

4.6.7.5包薄膜衣

4.6.7.5.1领取素片，同时检查片重、片型、有无松片、碎片、裂片等。

如对包衣质量有影响，需要经技术人员研究后进行处理。

符合包衣要求后方可接收。

4.6.7.5.2包衣材料的调制：

按素片数量领取包衣材料，配制16.0%的包衣液。

4.6.7.5.3包衣：

投料前要筛出部分颗粒、细粉，挑出畸形片，放入高效包衣锅中，预加热使包衣锅内温度达到40-45℃；使锅以2转/分钟的速度转动；调节蠕动泵转速及压缩空气使包衣液成雾状，开始喷液，喷液主机转速应由慢到快；使包衣锅内的温度控制在40±5℃；使锅速控制在5-6转/分钟；控制好出风量。

风险评估：

本工序最大的风险在于薄膜衣的均匀度和厚度。

均匀度从员工操作时温度的控制和喷浆时间可以体现，厚度通过称量薄膜衣的增重来体现。

批次

温度

起止时间

增重

风险评估：

签名：

日期：

4.6.7.6包装前确认

4.6.7.6.1每批药品包装前，必须核查各工序清场情况，《清场合格证》副本是否放在相应位置上，确保工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料。

4.6.7.6.2检查与生产品种相适应的指令性文件、SOP等是否齐全。

4.6.7.6.3核查设备运行状况、容器、用具清洁状态应符合要求。

4.6.7.6.4检查水、电、气是否到位。

4.6.7.6.5核对待包装品的品名、批号、规格、包装规格、数量是否符合批包装指令。

4.6.7.6.6核对标签、使用说明书及已印刷的包装材料正确的印刷字迹、色泽及内容是否符合规定。

4.6.7.6.7核对包装材料的物料代码、品名、规格、数量是否符合批包装指令。

4.6.7.6.8生产人员均按规定穿戴好劳动保护用品及工作服进入生产区。

4.6.7.6.9包装规格：

200片/瓶×320瓶/箱

4.6.7.7瓶包装

内包装采用全自动塑瓶包装线进行包装，操作前首先检查电气是否正常。

检查理瓶机，数粒机，旋盖机，封口机是否干净无其它物，再打开电源进行预热。

预热时把塑料瓶、薄膜衣片领到位，检查塑料瓶、包衣片是否有质量合格证。

包衣片是否为同一批号。

确定装瓶参数，并且有QA人员签字，严格控制装瓶数量，封口是否严密，瓶签批号打印是否清晰，每5－10分钟抽检一次，对有缺陷的应及时挑出，防止流入外包装。

风险评估：

本工序的风险在于装量差异、铝箔封口。

批次

装量差异

铝箔封口

备注

风险评估：

签名：

日期：

4.6.7.8各岗位物料平衡（见附录7）

检测项目

计算方法

认可标准

制粒、总混岗位物料平衡

总混后的颗粒重量+尾料量+废品量

———————————————×100%

投入的物料（折干）重量

98.0%～102.0%

压片岗位物料平衡

（分装合格品数量×平均装量）+尾料量+废品量

———————————————×100%

领用的颗粒重量

98.0%～102.0%

5、建议再验证的周期。

5.1正常情况下三年

5.2生产设备、工艺发生变化随时验证

5.3主要原辅料发生变更时随时验证

5.4主要生产设备进行大修或更换时进行再验证。

5.5产品的质量不稳定时发生偏差时进行再验证。

6、培训要求

6.1负责培训部门：

生产部

6.2需培训人员：

生产部、质量部、片剂车间相关人员。

附录1

***********工艺验证

验证前确认检查记录

项目

评价方法

判断标准

检查结果

设备仪器

与验证有关的所有的仪表、计量器具等应进行校正

校正结果应符合标准要求

取样和检验方法

取样方法和检验方法应经验证证明符合工艺验证对产品质量的要求

应符合工艺验证对产品质量的要求