肿瘤治疗相关恶心呕吐防治详解.docx

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肿瘤治疗相关恶心呕吐防治详解

肿瘤治疗相关恶心呕吐防治详解

肿瘤治疗相关恶心呕吐防治概述CINV所致恶心呕吐的机制及防治对症支持及护理宣教常用药物概述临床上多种抗肿瘤治疗都可以引起恶心呕吐其中以化疗引起的最为常见和较为严重其他的药物治疗（分子靶向药物和止痛药物等）、放疗以及手术等都可能引起患者恶心呕吐。

当并发肠梗阻、水电解质紊乱和脑转移等也可发生不同程度的恶心呕吐。

恶心呕吐对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响降低患者的生活质量和对治疗的依从性并可能造成代谢紊乱、营养失调、体重减轻增加患者对治疗的恐惧感严重时不得不终止抗肿瘤治疗。

积极、合理地预防和处理肿瘤治疗相关的恶心呕吐将为肿瘤治疗的顺利进行提供保障。

*化疗所致恶心呕吐（CINV）的病理生理一呕吐中枢和化学感受器触发区（CTZ）可能是产生恶心和呕吐的中枢机制。

除CTZ的传入信号之外化疗药物刺激胃和近段小肠粘膜肠嗜铬细胞释放神经递质刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维将信号传入到脑干直接刺激呕吐中枢的神经核或间接通过CTZ启动呕吐反射。

二神经递质：

与化疗所致恶心呕吐（CINV）关系最密切的神经递质为⁃羟色胺（HT）、P物质和大麻素其他还包括多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。

近年来认为HT是CINV特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质在迷走神经传入纤维、化学感受器触发区及孤束核中均有多种HT受体。

P物质属于激肽家族的调节多肽能够结合神经激肽（NK）受体在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。

不同的神经递质在不同的呕吐类型中的作用和重要性存在差别。

例如顺铂化疗后～h的CINV主要由HT起介导作用延迟性CINV则以P物质起主导作用。

三化疗导致的细胞损伤以及炎症因子的释放在延迟性CINV中也起到重要的作用故临床上常利用糖皮质激素的强大抗炎效应来防治延迟性CINV。

恶心呕吐的类型急性恶心呕吐：

一般发生在给药数分钟至数小时并在给药后～小时达高峰但多在小时内缓解。

延迟性恶心呕吐：

多在化疗小时之后发生常见于顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素化疗时可持续数天。

预期性恶心呕吐：

在前一次化疗时经历了难以控制的CINV之后在下一次化疗开始之前即发生的恶心呕吐是一种条件反射主要由于精神、心理因素等引起。

预期性恶心呕吐往往伴随焦虑、抑郁与以往CINV控制不良有关发生率为％～％恶心比呕吐常见。

由于年轻患者往往比老年患者接受更强烈的化疗并且控制呕吐的能力较差容易发生预期性恶心呕吐。

爆发性呕吐：

即使进行了预防处理但仍出现的呕吐并需要进行“解救性治疗”。

难治性呕吐：

在以往的化疗周期中使用预防性和／或解救性止吐治疗失败而在接下来的化疗周期中仍然出现呕吐。

抗肿瘤药物的催吐性分级抗肿瘤药物所致呕吐主要取决于所使用药物的催吐潜能。

一般可将抗肿瘤药物分为高度、中度、低度和轻微个催吐风险等级是指如不予以预防处理呕吐发生率分别为％、％～％、％～％和％。

多种抗肿瘤药物的合并使用时以及多周期化疗后都有可能增加恶心呕吐的发生率。

１：

半合成埃坡霉素β内酰胺类似物属于抗有丝分裂药物其作用机制与紫杉醇类药物类似２：

一种新型叶酸类似代谢物的靶向抑制剂它不仅能完全抑制二氢叶酸还原酶（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅＤＨＦＲ）还可竞争性地抑制叶酰聚谷氨酰合成酶的聚麸胺（Ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｙｌａｔｅｄ）作用阻断胸腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成干扰ＤＮＡ的合成３：

右丙亚胺是心脏保护剂*CINV的其他相关因素化疗药物、方案和患者自身状况均可影响CINV的发生。

化疗方案中化疗药物的自身催吐潜能在CINV中是最重要的因素每一种药物的剂量强度、剂量密度、输注速度和给药途径等不同其催吐潜能也不尽相同。

与CINV有关的患者自身因素包括性别、年龄、酒精摄入史、焦虑、体力状况、晕动病、基础疾病以及既往化疗的呕吐控制等。

其中既往化疗过程中恶心呕吐的控制是特别重要的因素可能影响到当次化疗中发生预期性和延迟性呕吐。

与老年患者相比年轻患者发生恶心和呕吐的频率较高呕吐更难控制。

有长期和大量酒精摄入（每天ｇ酒精）的患者呕吐控制较为有效。

女性与男性相比恶心呕吐的发生风险更高。

在以上多种相关因素中化疗类型、年龄较轻以及女性是发生CINV的独立风险因素。

CINV的治疗原则一预防为主：

在肿瘤相关治疗开始前应充分评估呕吐发生风险制定个体化的呕吐防治方案。

如在化疗前给予预防性的止吐治疗在末剂化疗后接受高度和中度催吐风险药物进行化疗的患者恶心、呕吐风险分别至少持续天。

因此在整个风险期均需对呕吐予以防护。

二止吐药的选择：

主要应基于抗肿瘤治疗药物的催吐风险、既往使用止吐药的经历以及患者本身因素。

三对于多药方案应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药。

联合应用若干种止吐药能够更好地控制恶心和呕吐特别是采用高度催吐化疗时。

四良好的生活方式也能缓解恶心／呕吐例如少吃多餐选择健康有益的食物控制食量不吃冰冷或过热的食物等。

五应注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其他影响因素：

部分或者完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移电解质紊乱：

高钙血症高血糖低钠血症等尿毒症与阿片类药物联合使用肿瘤或者化疗（如长春新碱）或者其他因素如糖尿病引起的胃轻瘫心理因素：

焦虑、预期性恶心／呕吐等。

CINV的预防高度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：

推荐在化疗前采用三药方案包括单剂量HT受体拮抗剂、地塞米松和NK⁃受体拮抗剂。

三药方案对于顺铂所致恶心呕吐的预防推荐为级别对于其他的高催吐方案均为A级别。

中度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：

推荐第天采用HT受体拮抗剂联合地塞米松第和第天继续使用地塞米松。

对于有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案推荐在地塞米松和HT受体拮抗剂的基础上加阿瑞匹坦。

低度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：

建议使用单一止吐药物例如地塞米松、HT受体拮抗剂或多巴胺受体拮抗剂（如甲氧氯普胺）预防呕吐。

轻微催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防：

对于无恶心和呕吐史的患者不必在化疗前常规给予止吐药物。

尽管恶心和呕吐在该催吐水平药物治疗中并不常见但如果患者发生呕吐后续化疗前仍建议给予高一个级别的止吐治疗方案。

多日化疗所致恶心及呕吐的预防：

HT受体拮抗剂联合地塞米松是预防多日化疗所致CINV的标准治疗通常主张在化疗期间每日使用第一代HT受体拮抗剂地塞米松应连续使用至化疗结束后～天。

对于高度催吐性或延迟性恶心呕吐高风险的多日化疗方案可以考虑加入阿瑞匹坦。

５⁃ＨＴ３ＲＡ：

５⁃ＨＴ３受体拮抗剂ＤＸＭ：

地塞米松ＮＫ⁃１ＲＡ：

ＮＫ⁃１受体拮抗剂ａ：

Ｈ２受体拮抗剂或质子泵抑制剂选择性用于有胃部疾病的患者ｂ：

ＮＫ⁃１受体拮抗剂仅选择性用于的中度催吐风险的部分患者例如卡铂≥３００ｍｇ／ｍ２、环磷酰胺≥６００⁃１０００ｍｇ／ｍ２、阿霉素≥５０ｍｇ／ｍ２*发生呕吐（预防失败）后的解救治疗基本原则：

酌情给予不同类型的止吐药。

重新评估药物催吐风险、疾病状态、并发症和治疗注意各种非化疗相关性催吐原因如脑转移、电解质紊乱、肠梗阻、肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常或其他合并症。

重新审视上一次无效的止吐方案考虑更换止吐药物。

针对催吐风险确定给予患者的最佳治疗方案。

如果呕吐患者口服给药难以实现可以经直肠或静脉给药必要时选择多种药物联合治疗同时可以选择不同的方案或不同的途径。

考虑在治疗方案中加入劳拉西泮或阿普唑仑。

考虑在治疗方案中加入奥氮平或者采用甲氧氯普胺替代HT受体拮抗剂或者在治疗方案中加入一种多巴胺拮抗剂。

保证足够的液体供应维持水电解质平衡纠正酸碱失衡。

除HT受体拮抗剂外可选择其他药物辅助治疗：

包括劳拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪等（均为A推荐）。

预期性恶心和呕吐的治疗随着化疗次数的增加预期性恶心呕吐发生率常有增加的趋势。

预期性恶心呕吐一旦发生治疗较为困难所以最佳的治疗是预防其发生预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发性恶心呕吐的发生。

苯二氮卓类可以降低预期性恶心和呕吐的发生但其有效性随化疗的持续而倾向于下降。

可用药物有阿普唑仑和劳拉西泮等。

对症支持及护理宣教环境与饮食病房内空气流通性差温度和湿度过高或过低异味、噪音及空间拥挤杂乱等不良因素均可刺激患者诱发或加重恶心呕吐。

食物气味过重、油腻、食物过热以及过冷都可引起恶心、呕吐甜食也往往是引起呕吐的因素。

因此制造愉悦的环境在病房内选择播放柔和、旋律慢、频率低和患者喜欢的轻音乐鼓励患者阅读、看电视或从事感兴趣的活动等可以转移患者的注意力有助于稳定情绪减轻恶心呕吐症状。

放化疗期间宜合理搭配饮食适当清淡少食多餐每日～次在天中最不易恶心的时间多进食（多在清晨）。

进食前和进食后尽量少饮水。

餐后勿立即躺下以免食物返流引起恶心。

忌酒勿食甜、腻、辣和油炸食品。

少食含色氨酸丰富的食物例如香蕉、核桃和茄子。

此外还应积极做好患者家属和周围人群的健康教育形成良好的社会支持系统多安慰和鼓励患者。

营养支持加强饮食护理积极向患者宣传进食和增加营养的重要性。

根据患者的嗜好与患者和家属共同制定饮食计划给予清淡易于消化的高营养、高维生素的流质或半流质饮食以减少食物在胃内滞留的时间。

食物要温热适中偏酸的水果可缓解恶心。

调整饮食方式少食多餐在治疗前后～h避免进食。

避免接触正在烹调或进食的人员以减少刺激。

呕吐频繁时在～h内禁饮食必要时可延长至h再缓慢进流质饮食。

避免大量饮水可选用肉汤、菜汤和果汁等以保证体内营养的需要维持电解质平衡。

其他治疗极大的心理压力和焦虑恐惧紧张的情绪均可通过大脑及脑干激发呕吐且肿瘤患者易产生悲观失望情绪对治疗失去信心所以做好心理疏导和心理护理十分重要。

治疗过程中必须了解病情熟悉治疗方案掌握患者心理状态给予合理指导稳定患者情绪。

护理心理、社会因素与癌症患者的存活质量和生存期具有明显的相关性。

因而对于癌症患者的心理治疗尤为重要越来越受到重视。

*常用药物５⁃ＨＴ３受体拮抗剂化疗可使５⁃ＨＴ３从消化道的嗜铬细胞中释放出来与消化道粘膜的迷走神经末梢的５⁃ＨＴ３受体结合进而刺激呕吐中枢引起呕吐。

５⁃ＨＴ３受体拮抗剂通过与消化道粘膜的５⁃ＨＴ３受体相结合而发挥止吐作用。

各种司琼类药物具有类似的止吐作用和安全性可以互换。

口服和静脉用药的疗效和安全性相似。

常见的不良反应包括轻度的头痛短暂无症状的转氨酶升高和便秘。

值得注意的是增加５⁃ＨＴ３受体拮抗剂用药剂量不会增加疗效但可能增加不良反应甚至发生严重的不良反应（ＱＴ间期延长）。

昂丹司琼（Ondansetron）半衰期约为小时口服后血药浓度达峰时间为小时。

主要在肝脏代谢％～％代谢产物经肾脏排泄。

在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中昂丹司琼推荐剂量为第天口服～mg或静脉用～mg第～天mgBID或mgQD口服或～mg静脉用。

解救性治疗推荐剂量为mg口服或静脉注射每天次。

昂丹司琼静脉用量不应超过mg。

大剂量昂丹司琼可能引起QT间期延长。

年月日美国食品药品管理局（FDA）宣布由于考虑到心脏问题风险单一静脉注射mg昂丹司琼已经被撤出市场。

格拉司琼（Granisetron）为高选择性HT受体拮抗剂半衰期约为小时但个体差异较大。

大部分药物在肝脏由肝微粒体酶PA代谢％的原形药物及％代谢产物从尿中排出其余以代谢物形式从粪便排出。

在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中格拉司琼国外推荐剂量为第～天口服mg每天次或mg每天次或静脉用mg或mg／ｋｇ。

解救性治疗同上。

而国内常用的剂量是静脉用mg每天次。

格拉司琼透皮贴剂是格拉司琼预防化疗相关呕吐的新剂型其作用持续长达天。

格拉司琼mg／Cｍ（贴片）每小时释放mg药物。

化疗前～小时将透皮贴片贴于清洁、干燥、完整健康上臂皮肤上根据化疗给药方案可保留天。

多拉司琼（Dolasetron）其活性代谢产物在肝脏中经CYPD和CYPA进一步代谢而后随尿液和粪便排出半衰期约为小时。

在预防中高催吐化疗药物所致呕吐中多拉司琼推荐剂量为mg口服每天次。

解救性治疗推荐剂量同上。

年月日FDA告知患者和医疗卫生人员甲磺酸多拉司琼的注射剂型不应再用于预防化疗所致的恶心呕吐。

最新数据表明该注射剂能引起致命性的心律失常（尖端扭转型室速）。

有心律异常或潜在心脏疾病的患者发生心律失常的风险较高。

多拉司琼可导致剂量依赖型QT、PR及QRS间期延长。

托烷司琼（Tropisetron）清除半衰期为～小时％以代谢物形式从尿中排泄。

有未控制高血压的患者应用托烷司琼应谨慎应避免应用mg以上的剂量以免引起血压进一步升高的危险。

推荐剂量：

只在第天静脉用或口服mg。

帕洛诺司琼（Palonosetron）半衰期约小时％在肝内代谢代谢物生物活性极低约％在天内由肾脏代谢。

观察两组接受中度催吐风险化疗的患者在预防急性呕吐方面单独应用帕洛诺司琼效果等同于多拉司琼而优于昂丹司琼。

而在化疗结束后～小时的观察中化疗前接受mg帕洛诺司琼的患者与昂丹司琼和多拉司琼相比迟发性呕吐的发生率分别降低％和％［⁃］。

成人于化疗前约分钟静脉注射mg第天应用。

最常见的不良反应与第一代HT受体拮抗剂类似。

雷莫司琼（Ramosetron）清除呈双相性降低半衰期约为小时给药后小时内尿中原形药物排泄率为给药量的％～％。

雷莫司琼有口腔内崩解片mg和注射剂mg（ml）两种剂型。

成人口腔内崩解给药mg静脉注射给药mg每天次另外可根据年龄、症状不同适当增减用量。

效果不明显时可以追加给药相同剂量但日用量不可超过mg。

偶可引起休克、过敏样症状（发生率不明确）以及癫痫样发作。

阿扎司琼（Azasetron）清除呈双相性降低半衰期约为小时约％原形药于小时内由尿液排出。

成人常用量为mg静脉注射每天次。

老年及肾功不全者应慎用或减量。

因缺乏儿童用药安全性研究故儿童禁用。

糖皮质激素地塞米松是长效糖皮质激素生物半衰期分钟组织半衰期３日％的药物在小时内由肾脏排出。

地塞米松口服或静脉注射用药。

地塞米松是预防急性呕吐的有效药物更是预防延迟性呕吐的基本用药。

预防高度致吐性化疗的急性呕吐地塞米松与５⁃ＨＴ３受体拮抗剂和ＮＫ⁃１受体拮抗剂三药联合于化疗用药当天预防用药预防其延迟性呕吐地塞米松与ＮＫ⁃１受体拮抗剂两药联合连续用药３天。

预防中度致吐性化疗的急性呕吐地塞米松与５⁃ＨＴ３受体拮抗剂两药联合于化疗当天预防用药预防其延迟性呕吐地塞米松连续用药２天。

预防低度致吐性化疗的呕吐地塞米松于化疗当天用药。

如果化疗方案或化疗预处理方案已包含皮质类固醇地塞米松的用量需要调整或不额外加用。

对于用地塞米松有严重不良反应风险的患者长期用药应慎重考虑。

NK⁃受体拮抗剂阿瑞匹坦为NK⁃受体拮抗剂与大脑中的NK⁃受体高选择性的结合拮抗P物质。

P物质为一种位于中枢和外周神经系统神经元中的神经激肽通过NK⁃受体介导发挥作用与呕吐、抑郁、疼痛和哮喘等多种炎症免疫反应相关。

阿瑞匹坦可有效预防迟发性呕吐。

研究证明在应用顺铂后的天内联合应用阿瑞匹坦、昂丹司琼和地塞米松比应用昂丹司琼和地塞米松降低％的呕吐发生率。

阿瑞匹坦mg在多天化疗或患者恶心呕吐控制不佳等情况下可重复给药。

多巴胺受体阻滞药甲氧氯普胺（胃复安灭吐灵）系多巴胺受体阻断药通过抑制中枢催吐化学感受区（CTZ）的多巴胺受体而提高CTZ的阈值发挥较强的中枢性止吐作用。

起效时间口服～小时静脉注射～分钟作用持续时间～小时半衰期～小时经肾脏排泄。

在预防低度催吐化疗药物所致呕吐和解救性治疗中甲氧氯普胺的推荐剂量是每天～mg口服或静脉用或必要时每～小时次应用～天。

对接受低度催吐风险化疗方案的患者可在化疗第天单独使用该类药物。

不良反应罕见张力障碍可有静坐不宁腿综合征。

精神类药物精神类药物可考虑用于不能耐受阿瑞匹坦、HT受体拮抗剂和地塞米松或呕吐控制不佳的患者但不推荐单独使用。

氟哌啶醇丁酰苯类抗精神药阻断脑内多巴胺受体发挥作用主要为抗精神病抗焦虑作用也有较强的镇吐作用用于化疗所致恶心呕吐的解救性治疗口服～mg每～小时次主要不良反应为锥体外系反应。

奥氮平非典型抗精神病药对多种受体有亲和力包括HT受体、HT受体、HT受体、多巴胺Ｄ、Ｄ、Ｄ、Ｄ、Ｄ、Ｄ受体、肾上腺素和组胺H受体。

用于化疗所致恶心呕吐的解救性治疗口服～mg日次。

最常见不良反应是嗜睡和体重增加长期服用奥氮平有增加II型糖尿病患者高血糖、高血脂风险还有可能增加老年痴呆等相关精神病患者的死亡风险。

劳拉西泮又称氯羟安定属抗焦虑药是中效的苯二氮卓类镇静催眠药。

在预防低中高度催吐化疗药物所致呕吐及解救性治疗中～mg口服或静脉用或每～小时舌下含服。

阿普唑仑苯二氮卓类中枢神经抑制药用于预期性恶心呕吐～mgTID口服。

吩噻嗪类氯丙嗪属吩噻嗪类药物主要阻断脑内多巴胺受体小剂量抑制延脑催吐化学感受区的多巴胺受体大剂量时直接抑制呕吐中枢兼有镇静作用。

在预防低度催吐化疗药物所致呕吐中氯丙嗪推荐剂量为每～小时口服或静推mg。

解救性治疗：

每小时mg纳肛或每～小时mg口服或静脉用。

苯海拉明为乙醇胺的衍生物有抗组胺效应通过中枢抑制发挥较强的镇吐作用兼有镇静作用。

在预防低度催吐化疗药物所致呕吐和解救性治疗中苯海拉明推荐剂量每～小时～mg口服或静脉用。

异丙嗪吩噻嗪类衍生物为抗组胺药通过抑制延髓的催吐化学受体触发区发挥镇吐作用兼有镇静催眠作用。

解救性治疗中推荐剂量：

每小时～mg口服、肌注或静脉给药。

谢谢大家！

１：

半合成埃坡霉素β内酰胺类似物属于抗有丝分裂药物其作用机制与紫杉醇类药物类似２：

一种新型叶酸类似代谢物的靶向抑制剂它不仅能完全抑制二氢叶酸还原酶（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅｄｕｃｔａｓｅＤＨＦＲ）还可竞争性地抑制叶酰聚谷氨酰合成酶的聚麸胺（Ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｙｌａｔｅｄ）作用阻断胸腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成干扰ＤＮＡ的合成３：

右丙亚胺是心脏保护剂５⁃ＨＴ３ＲＡ：

５⁃ＨＴ３受体拮抗剂ＤＸＭ：

地塞米松ＮＫ⁃１ＲＡ：

ＮＫ⁃１受体拮抗剂ａ：

Ｈ２受体拮抗剂或质子泵抑制剂选择性用于有胃部疾病的患者ｂ：

ＮＫ⁃１受体拮抗剂仅选择性用于的中度催吐风险的部分患者例如卡铂≥３００ｍｇ／ｍ２、环磷酰胺≥６００⁃１０００ｍｇ／ｍ２、阿霉素≥５０ｍｇ／ｍ２