I期临床试验的定义和目的及操作要求.docx
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I期临床试验的定义和目的及操作要求
1期临床试验的定义和目的
Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。
一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。
Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。
Ⅰ期临床试验的内容
根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：
人体耐受性试验
单剂量递增耐受性试验
多剂量耐受性试验（视临床给药方案而定）
人体药物代谢动力学试验
3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究
推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序
单剂量递增耐受性试验
3个不同剂量单次给药的药代动力学研究
多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究
单剂量递增耐受性试验设计要点
一、前言
1、背景：
临床前研究摘要（急性毒性、慢性毒性等）
2、研究责任：
申办者、承担者
3、研究目的
4、研究时间表
二、试验
1、伦理：
伦理委员会，知情同意书
2、临床数据记录：
病例报告表
3、研究志愿者：
例数和性别
4、研究药物：
试验药，安慰剂，药物计数
5、试验前程序：
志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。
6、研究程序：
中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。
（1）、试验设计：
治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。
（2）、耐受性评价和安全性：
生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。
7、研究后程序（关于安全评价）：
体检和临床实验分析
三、数据分析
四、临床报告草案
五、遵循GCP：
详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。
六、参考文献
单剂量递增耐受性试验设计的考虑
1、对象筛选标准
2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算
3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法
4、剂量递增的中止标准
5、观察指标
6、异常结果的界定（包括临床症状和实验室测定值）
7、数据质量保证与数据管理
8、安全性数据的分析方法
Ⅰ期临床试验的对象
1、一般选择健康成人志愿者（年龄18-45岁）为受试对象，男女各半。
2、毒性较大的药物，或耐受性在健康人与患者之间差异较大的药物，选择符合药物治疗指征的患者作为对象。
3、考虑受试对象利益的某些特殊要求。
健康成人志愿者临床起始剂量的选择
1、改良的BlachWell法：
两种动物急性毒性试验LD50的1/600及两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60。
2、Dollery法：
最敏感动物的最效有效剂量的1/50-1/100，或同类药物临床治疗剂量的1/10。
3、改良的Fibonacci法：
以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30。
4、2002年12月FDA发布的指导原则中提出选择毒理学相关种属和或最敏感动物的NOAEL的一个分数作为最大推荐起始剂量MRSD。
以前两种多见，NOAEL：
没有观测到不良作用的水平。
健康成人志愿者临床起始剂量的选择步骤
1、回顾和评价所有动物研究数据，确定未观察到不良作用的水平（NOACL），即不会产生不良反应明显增加的最高剂量水平。
2、一般根据体表面积从NOAEL换算人类相当剂量（HED）。
其假设和依据是体表面积标准化剂量（mg/m2）不同种属之间成比例。
3、最合适的动物种属选择（不一定是最敏感动物）：
指与评价人类危险度最相关的
4、安全系数：
一般采用10。
根据情况增加或降低。
实际上是 10－1000。
5、药理学作用剂量的考虑。
不同动物之间不采用mg/m2定标的情况
其他给药途径剂量受局部毒性限制。
这些治疗应当被标准化到浓度（如mg/使用面积）或在应用部位的药量（mg）。
Mr>100000道尔顿的生物制品静脉给药，这类药物应当标准化为mg/Kg。
某些反义药物，Cmax与非临床种属之间以mg/Kg剂量相关，有理由用mg/Kg定标。
相关或合适的啮齿类和非啮齿类种属，证明预测已知药理学分类的种属。
体外代谢与人相似。
与人相似的生物化学和药理学。
安全系数考虑
安全系数提供一个安全界限，以保护接受起始临床剂量的人类对象。
安全系数在10-1000之间，设安全系数的考虑是：
与动物相比，人类对药物敏感性增加不确定，某些毒性在动物种难以检测，如头痛，肌痛，精神障碍等。
受体密度和亲和力的差异，非预期毒性，药物ADME的种属间差异。
ADME是吸收分布代谢。
需要大的安全系数的情况
1、陡峭的剂量-毒性曲线
2、对一个器官系统有严重毒性
3、不能通过实验室测试监测的毒性
4、没有前驱症状的毒性
5、生物利用度/药代动力学（在不同的动物中）高度易变
6、不可逆毒性
7、不能解释的死亡率
8、可疑的研究设计和研究实施（如：
剂量水平数目很少，剂量间隔很大，给药组内动物反应差异很大）
9、新的治疗靶细胞
10、没有相关/合适的动物模型
安全系数可以降低的情况
1、毒理学试验的谁和实施都具有最高水平
2、候选药物属于已经被充分表征的类别
3、该类药物以同样途径、方案给药，给药间隔相同
4、相似的代谢特征和生物利用度
5、包括人类在内的不同种属具有相似的毒性特征
6、毒性容易检测、可逆、可预期；所有试验动物一致显示毒性有中等到微弱的剂量反应关系
7、所治疗病人的疾病尚没有标准治疗方法
药理学作用剂量的考虑
1、最大推荐起始剂量确定后，应当将它与从动物体内研究的药理学有效剂量换算的人相当剂量进行比较
2、如果药理学HED小于MRSD，应当降低临床起始剂量
3、对血管扩张剂，抗凝血剂，单克隆抗体或生长因子等药物或生物制品，毒性可能出自过大的药理作用，也需要根据药理学作用HED来降低起始剂量
抗肿瘤药物用于癌症病人的起始剂量
1、啮齿类动物LD10剂量的1/10
2、非啮齿类动物MTD的1/10
单剂量递增试验的最高剂量
1、动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化量的1/10
2、动物长期毒性试验最大耐受剂量的1/5~1/2
3、同类药物或结构相近药物的单次给药最大剂量
4、药物呈现饱和药代动力学特征时AUC出现坪值的剂量
5、抗癌药物：
一般以达到MTD为最高剂量
剂量递增方法
1、在健康志愿者中的计量递增
2、在病人中的计量递增
3、在癌症病人中的剂量递增
修改的Fibonacci法
药代动力学指导的递增方法
平方根方法以系数2增加
加速滴定设计
决定健康志愿者剂量递增步骤的因素
1、起始剂量
2、剂量－毒性曲线的陡峭程度
3、起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离
4、药代动力学变异性和/或非线性特征
5、起始剂量后的暴露与毒代动力学的最高限度
病人中的剂量递增步骤
1、与健康志愿者中的剂量递增方案相似，如细胞因子首次应用于人体研究时，在哮喘病人中的剂量是：
0.07,0.7,2,7和10mg
2、没有其他治疗办法的病人，可以接受更快的剂量递增
3、出现疾病进展（PD）可减缓剂量递增
4、出现剂量限制性耐受减缓或完全停止剂量递增
癌症病人中的剂量递增步骤
1、修改的Fibonacci方法（最常用）
2、药代动力学指导的剂量递增
3、加速递增设计
癌症病人：
修改的Fibonacci剂量递增
1、一般用于细胞毒制剂
2、剂量按下列方法增加
100％，67％，50％，40％和33％…
如果起始剂量为50mg,则后续剂量为100mg，167mg,251mg,351mg和466mg
1、可以推荐用于临床前剂量－毒性曲线陡峭的新分子实体（NME）
2、癌症必须作最大耐受剂量，治疗剂量最靠近耐受剂量
健康志愿者单剂量耐受性试验
一个剂量水平需10天左右
1、我国新药临床研究指导原则规定，每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。
2、从起始剂量开始试验。
剂量采用递增方式。
3、一般每一剂量水平6－8例，双盲随机分配其中1－2例使用安慰剂。
使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同意书所列不良反应或风险的影响。
4、一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，方继续下一个较高剂量的试验。
一个剂量需十天左右。
5、试验在达到设计的最大剂量后结束；或因1/3-1/2对象发生2级或2级以上不良事件而终止。
癌症：
药代动力学指导的剂量递增。
平方根法：
（1）、动物最大耐受量的AUC对人首剂量后AUC率的平方根。
（2）、修改的Fibonacci法
以因子2增加：
评价给药后的AUC，以倍数2增加而达到动物最大耐受剂量。
健康志愿者：
继续下一个较高剂量的标准
1、前一个剂量水平中没有危重不良事件（与研究药物无关的不良事件除外）
2、生命指征没有临床上的明显改变，或在前一个治疗的志愿者中出现毒性指征和症状者不多于1/3（WHO或NCL建议的急性或亚急性毒性分级中的2级）。
3、在治疗后24小时，临床分析数据未显示有与治疗可能相关的毒性（WHO急性或亚急性毒性分级高于2）。
4、如果根据上述标准不能进行下一个较高剂量研究，应由临床研究者与申办者磋商决定。
临床数据收集：
病例记录表
1、试验前：
病史，体检结果和实验室分析结果，纳入或排除标准检查表，对志愿者参加研究的认可。
2、试验中：
真正服药时间，取样时间和样品采集时间，生命和ECGｓ，临床症状，对中枢神经系统的检查和实验室分析结果。
3、不良反应
4、伴随用药
5、试验结束后：
体检和试验室检查结果。
包括：
体格检查、生命体征、ECG12对联、血液学、血液生化、尿分析、病毒学、除上述指标外，对免疫系统有影响，要进行免疫学检查不同的药物加不同的指标。
6、观察时间：
① 试验前和服药24、72小时做上述全部指标。
必要时，7－10天对某些指标进行复查。
② 生命指征和临床症状（不良事件）：
按指导原则规定需观察24小时。
（处于监护状态下）
③ ECG
7、试验中最好固定人，固定仪器，因为这样误差小。
8、原始数据：
原始实验室报告，ECG等。
Ⅰ期临床：
应该获得高精度的数据
1、Ⅰ期临床试验是评价药物安全性的重要研究，所收集到的AE数据和实验室测定结果的精确度和准确度直接关系到数据如何被分析和报告；关系到药物安全性的评价。
2、在Ⅰ期临床的环境中，研究伴随高精确的、连续的医学监测。
在这种环境中，记录可以准确到钟点时间，因此可以收集AE开始和消失的精确数据，可以计算自开始治疗过去的时间和AE的持续时间。
3、Ⅰ期临床：
应该获得高精度的数据。
实验室测定是安全性评价的一个重要依据。
试验正常范围是否可靠、以及测定都是影响评价的因素。
Ⅰ期临床试验是评价药物安全性的重要指标。
CRF设计是能否收集试验中的设计。
4、实验室测定是安全性评价的另一个重要依据。
实验室正常范围是否可靠，测定的准确性都是影响评价的因素。
5、CRF的设计要能够收集试验方案中所规定的数据，以及对数据进行评价的要求。
安全性数据
一、最低标准
1、保证遵守管理规定；
2、保证数据质量标准支持数据的应用；
3、保证能从数据库可靠地获得一个化合物的安全性特征；
4、确保准确地识别和报告安全性风险；
5、确保正常范围适当地与实验室数据相关联。
如果正常范围不可获得，保证所用的参考范围同样被记录在案。
这在频繁更新正常范围时特别重要。
二、最佳实践
1、由研究者、监查员、数据管理、统计、管理官员等各方人员组成的团队一起发展CRFs，保证充分注意收集安全性数据；
2、考虑研究中能达到的精密度水平并选择CFR中收集AE的可是适合于这种水平，还要考虑分析中的精密度水分；
3、定义严重程度，了解其用法与局限性；
4、检查试验室数据的类别改变、治疗组的量值改变，个人有意义的值或变化；，并列表；
5、考虑实验室标准化技术；
6、考虑获取和报告安全性数据的精密度水平，减少过度届时或者错误届时的可能性；
7、只有可靠的了解事件发生的时间，分析到事件发生时间才有意义；
8、实验室数据的分析和报告要考虑类别改变（从正常到异常）和量的变化两方面。
检查有意义的值和检查有意义的变化可能给出不同的信息；
9、如果依靠该资料作出重要决定，确信数据的质量水平和适当性。
不良事件的随访要求
1、所有不良事件都应进行随访以获得反应结果。
研究者的责任是保证不良反应的志愿者在必要时接受权威性的治疗。
并应提供随访的详细情况。
2、对不良反应提供充分随访的责任还包括在研究评价结束时，对产生异常结果的实验室测定项目的定时重复测定。
对不良反应的这种随访应记录在CFR中。
耐受性分析和报告
1、志愿者的人口特征
2、生命指征作描述性统计
3、画出生命指征对时间曲线，并作适当摘要。
采用与实验室异常结果相似的方法进行分析
4、实验室测定数据的病理改变根据研究者提供的正常值范围判断。
每个测定时间点的参数：
组的平均值/中值；范围，异常病例数，有特定异常病例数。
个体病例的变化。
临床上重要的个体异常情况（如考虑为危重不良事件或其他重要不良事件的实验室异常）。
评价变化的重要性和治疗相关性。
安全性评价中的身体系统划分
心血管、胃肠道、血液和淋巴、代谢和内分泌、肌肉骨骼、神经、呼吸、皮肤、特殊感觉、泌尿生殖器、其他。
多次给药耐受性研究
1、一般选择临床推荐剂量和给药方案进行。
如：
盐酸氧氟沙星：
200mg bid×7天耐受性研究
2、分次给药和多疗程给药。
JM216单剂量给药的Ⅰ期临床试验剂量从60递增至700mg/m2时，但是，由于饱和药代动力学，研究在达到MTD前停止。
当剂量>200mg/m2时,总铂和超滤铂峰值血浆浓度和AUC是易变的并达到一个坪值。
3、在体内研究中，JM216显示与时间安排有关的抗肿瘤流行性，提示5天是临床使用最佳安排，计划的赛特铂Ⅰ期临床试验给予病人每天一次口服给药，连续5天；剂量递增为每天50、75、100和120mg/m2。
根据试验结果推荐Ⅱ期临床剂量是100mg/m2/天，连续5天，间隔3-4周。
4、观察指标同单剂量递增耐受性研究，各项指标观察时间有所调整。
新药临床药代动力学研究内容
1、Ⅰ期临床试验中健康志愿者的药代动力学研究
① 单次给药的药代动力学研究
② 多次给药的药代动力学研究（新药将连续多次应用或t1/2较长）
③ 口服制剂进行进食对药物吸收影响的研究
2、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验期间的药代动力学研究
① 在相应病人体内的单次给药和多次给药药代动力学研究
② 在人体内主要以代谢方式进行消除的药物，需进行新药代谢途径、代谢物结构及其药代动力学的研究。
③ 选择性地进行新药与其他药物相互作用、特殊代谢和特殊人群药代动力学和血药浓度与药理效应相关性等研究。
④ 影响一级药代动力学的生理因素：
吸收速率常数；生物利用度；肝清除率；肾清除率；分布容积。
3种剂量单次给药的药代动力学研究
1、药代动力学研究中，临床研究应当遵循GCP，生物样品测定应当遵循GLP。
2、与其他临床试验一样，应当有CRF记录对象筛选、体检、临床实验室检查、不良事件、取血（尿）样的实际时间和血（尿）药浓度数据。
同时，药代研究还必须提供生物样品分析方法的验证数据。
3、3个剂量水平依据单剂量递增耐受性试验结果确定，包括推荐Ⅱ期临床的剂量，高剂量必须小于最大耐受剂量。
4、3种剂量水平单次给药的药代动力学设计宜采用交叉研究设计，每个对象以自己为对照，允许不同制剂间的对象内比较，制剂间比较时排除了对象间变异，对象随机分配到不同给药序列，提供了制剂间差异的最佳无偏差估算。
5、测定方法要足够灵敏，否则得出的参数不准确。
生物样品分析方法：
研究前的方法验证
1、参考标准：
包括母体药物和代谢物
2、特异性
3、标准曲线：
每个分析物应当有一个标准曲线，一般包括一个空白样品、一个零样品（有内标的处理过的基质）和5－8个包括定量限（LOQ）在内的、覆盖预期浓度范围的非零样品。
定量限：
在分析物的保留时间该浓度的典型响应为任何干扰的5倍以上；分析物的峰可以鉴别、分立，可以在20％精密度和80－120％的准确度内重现。
要求能测出Cmax的1/10~1/20
线性：
采用最简单、能工作、最小或无权重的回归方程，应符合以下因素：
LOQ偏离给定浓度应≤20％；其他样品偏离≤15％；6个非零样品中至少有4个必须符合上述标准；相关系数（r）大于0.95
4、精密度，准确性和回收率
精密度：
精密度包括日内/批内和日间/批间精密度。
在预期浓度范围内建议最少有低、中、高3个浓度，每个浓度应当最少有5个测定，每个浓度所测得的精密度变异系数（CV）应当不大于15％，低浓度（接近）LOQ的变异系数应不超过20％。
准确度：
（相对回收率）与真值的偏离作为准确度的测定。
回收率：
（绝对回收率）低、中、高三个浓度的提取回收率应一致，一般应高于50％（药典规定70％）
5、质控样品
LOQ样品
低QC样品：
≤3×LOQ；低QC样品：
大致在低、高QC浓度之间；高QC样品：
标准曲线最高点的75%－90%。
6、稳定性：
生物体液中药物稳定性是储存条件、药物的化学特性、生物基质和容器的函数。
稳定性测试包括：
冻融稳定性；室温下短期稳定性；长期稳定性；储存液的稳定性；自动取样器稳定性。
7、当符合下列标准时，可认为一个分析方法已得到充分验证：
（1）精密度：
三种浓度最少3批的批间CVS≤15%， LOQ QC≤20%。
（2）准确度：
三种浓度QC的批间均值在标定值的15%以内，LOQ QC偏离不超过20%。
（3）灵敏度：
最低标准视为方法的LOQ，如果LOQ QC批间CV≤20%。
（4）特异性：
在分析物保留时间干扰峰与LOQ的响应比较≤20%
在内标保留时间干扰峰的响应与内标浓度响应相比≤5%。
（5）稳定性：
长期、短期、冻融、储存液和自动 取样器的稳定性符合SOP中说明的标准。
生物样品分析方法：
研究中的验证
在生物样品测定过程中：
1、每一个分析批中分析样品的每一个分析物都应有一条标准曲线，用于计算该批未知样品中分析物的浓度。
2、一个分析批由作为一批处理的待分析样品组成，通常包括一个对象的全部未知样品，QC样品和标准曲线。
3、每一批分析中应当有3个浓度的双份QC样品（一个≤3×LOQ；一个中等范围，一具接近高端范围）。
这6个QC样品中至少有4个应在其标定值的±20%以内；两个QC样品可能超出该范围，但不能是同一个浓度水平。
试验设计：
对象
1、一般为男性和女性兼有。
2、年龄19－45周岁；同一试验中对象年龄相差不宜超过10岁。
3、体重在标准体重±10%范围内；或体重指数20－27Kg/m2。
4、不吸烟，不嗜酒。
5、身体健康，无主要脏器及代谢异常等病史；体检显示血压、心率、心电图、呼吸、心肝、肾功能无异常，血液学、血液生化、尿检无异常；妇女不在妊娠期或经期。
6、试验前2周未服用任何其它药物。
7、最近3个月内未献过血也未参加过取血量较多的临床试验。
8、同意签署知情同意书。
试验设计：
样本及取样时间选择
1、一般情况下，血样优于尿样，取血浆、血清或全血视实际需要而定。
2、血样采集时间的选择应能描述药物的吸收、分布和消除相：
（1）整个取样期应达到活性药物3－5个半衰期
（2）吸收相与分布相应至少各有3－4个取样点
（3）消除相应有6－8个取样点
3、正式试验前应先做3－4例预试验，确定取样时间点。
取样点的选择应能精确估算药物的Cmax、Kel和至少80%的AUC。
试验设计：
研究管理
1、药品3个不同剂量包括临床用药剂量。
2、两次给药之间的洗脱期要足够长。
3、试验前48小时至试验结束禁止茶、咖啡、含酒精或黄嘌呤的饮料食品。
4、禁食研究在试验服药前需禁食过夜10小时。
5、药品用150－200ml温开水送服；服药后1小时方可适量饮水；服药后2－4小时进统一餐。
6、对象服药后避免剧烈运动，亦不得长期卧床。
7、试验工作在Ⅰ期试验观察室进行。
受试者应得到医护人员的监护。
8、试验期间发生的不良事件均应及时处理和准确记录。
要报告的药代动力学数据
1、采用公认的药代动力学计算软件计算参数。
2、不同取样时间点的血药浓度实测值，并计算均值和SD。
3、各受试对象的血药浓度－时间曲线图。
4、根据血药浓度时间数据计算药物及其代谢物的药代参数Ka、Cmax、Tmax、AUC0-T、AUC0－∞、T1/2、Vd/F、CL/F。
5、从尿药浓度估算的药物经肾排泄的速率和总量。
6、各受试对象药代动力学参数，以及参数的平均值和SD。
7、对新药3个不同剂量水平单剂量给药的药代动力学规律和特点进行描述和讨论，包括各个参数与剂量的关系。
多次给药的药代动力学
1、多次给药的药代动力学主要考虑多次给药可能引起药物在体内的蓄积，或药代动力学规律改变。
2、主要考察新药多次给药后的稳态浓度Css；达到稳态的速率和程度；药物的谷、峰浓度和波动系数DF；药代动力学参数是否发生改变；是否存在药物蓄积作用；以及Css和临床药理效应的关系。
3、受试对象选择和要求，及例数：
同单次给药。
4、药物剂量：
Ⅱ期临床试验拟用剂量。
5、给药方案：
根据单次药代参数和Ⅱ期临床试验给药方案确定给药天数和总剂量。
6、研究步骤：
在Ⅰ期临床实验室监护条件下进行服药、生物样本采集和活动。
7、试验管理要求同单次给药，早、中晚餐均进统一饮食。
8、连续取3次谷浓度，证明已经达到稳态。
9、在第1次给药后（取样至下次给药前）和末次给药（已达到稳态）后参照单次给药时间点取血（尿）样，测定并计算药代参数。
用的软件要可靠，取样时间0.25－2h达峰值。
多次给药药代要报告的药代动力学数据
一、根据指导原则要求，需提供的数据包括：
1、每位受试者的3次谷浓度数据；
2、每位受试者最后一次用药后的稳态血药浓度－时间数据、均值±SD，以及曲线图；
3、每位受试者末次用药后有关吸收、分布及消除的主要药代动力学参数，及平均值±SD；
4、将多次给药的药代动力学规律和特点与单次给药进行比较，并作扼要讨论和小结。
二、第1次给药后取样可能有利于单次与多次给药某些参数的比较。
进食对口服药物制剂药代动力学的影响
食物可能通过下列途径改变药的生物利用度：
1、延迟胃排空时间；
2、刺激胆汁流量；
3、改变胃肠道PH；
4、增加内脏血流量；
5、改变药物的细胞腔代谢；
6、与剂型或药物的物理或化学相互作用。
进食对口服药物制剂药代动力学影响研究
1、采用随机，平衡，单剂量，两种处理（进食和禁食），两周期，两序列交叉设计；
2、受试者为男性，例数6－8例；
3、药物剂量及给药途径：
同Ⅱ期临床单次口服剂量；
4、试验步骤：
对象随机分组；一组在试验前禁食10小时，次日早晨空腹用150－200ml温水送服药物；服药后4小时后进统一饮食并控制进食量。
另一组对象进食10小时，进统一饮
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