初级药师考试复习专业知识药动学.docx

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初级药师考试复习专业知识药动学

第三节药动学

三、药动学

药物跨膜转运的方式，药物的吸收、分布、排泄及其影响因素、血浆蛋白结合率和肝肠循环的概念、常见P450酶系及其抑制剂和诱导剂

熟练掌握

药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系：

药-时曲线下面积、生物利用度、达峰时间、药物峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、消除率等

掌握

主要研究内容为两部分：

药物的体内过程〔吸收、分布、代谢和排泄〕

药物浓度在体内随时间变化的速率过程

一、药物的体内过程

药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：

简称ADME系统→与膜的转运有关。

〔一〕药物的跨膜转运：

※药物在体内的主要转运方式是被动转运中的单纯扩散！

——简单扩散

〔1〕概念：

指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，以浓度梯度为动力。

〔2〕特点：

①不消耗能量

②不需要载体

③转运时无饱和现象

④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象

⑤当膜两侧浓度到达平衡时转运即停止

〔3〕影响简单扩散的药物理化性质〔影响跨膜转运的因素〕

①分子量分子量小的药物易扩散；

②溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性

脂溶性大，极性小的物质易扩散；

③解离性非离子型药物可以自由穿透，离子障是指离子型药物被限制在膜的一侧的现象。

※药物的解离程度受体液PH值的影响

〔4〕体液PH值对弱酸或弱碱药物的解离的影响：

※pKa的含义：

当解离和不解离的药物相等时，即药物解离一半时溶液pH值。

每一种药物都有自己的pKa。

从公式可见，体液PH算数级的变化，会导致解离与不解离药物浓度差的指数级的变化，所以，PH值微小的变动将显著影响药物的解离和转运。

最正确选择题

〔pH〕中的解离度为

A.10%

B.40%

C.50%

D.60%

E.90%

『答案解析』pH对弱酸性药物解离影响的公式为：

10pH-pKa=[解离型]／[非解离型]，即解离度为10=10-1

※总结：

体液PH值对药物解离度的影响规律:

◇酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。

到达扩散平衡时，主要分布在碱侧。

◇碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运。

到达扩散平衡时，主要分布在酸侧。

同性相斥、异性相吸〔酸性药易分布于碱性中〕

或“酸酸碱碱促吸收；酸碱碱酸促排泄”

最正确选择题

1、某弱酸性药物pKa=3.4，假设已知胃液，血液和碱性尿液的pH值分别是1.4，7.4和8.4。

问该药物在理论上到达平衡时，哪里的浓度高？

A.碱性尿液＞血液＞胃液

B.胃液＞血液碱性＞尿液

C.血液＞胃液＞碱性尿液

D.碱性＞尿液＞胃液血液

E.血液碱性＞尿液＞胃液

『答案解析』方法一：

酸性药物在酸性环境中解离减少，非离子型药物增多，容易跨膜，因此分布少。

同性相斥、异性相吸

方法二：

由题目已知为弱酸性药物，则：

在胃液：

10=10-2

在血液：

10=104=10000

在碱性尿液：

10=105=100000

只有非解离型药物才能跨膜转运，理论上到达平衡时，非解离型药物

在各种体液中的量相等。

为便于计算，设非解离型药物的量是1，则：

胃液中药物浓度=非解离型+解离型=1+0.01=1.01；

血液中药物浓度=非解离型+解离型=1+10000=10001；

碱性尿液中药物浓度=非解离型+解离型=1+100000=100001；

故：

碱性尿液＞血液＞胃液

2、在碱性尿液中弱碱性药物

A.解离多，重吸收少，排泄快

B.解离少，重吸收多，排泄快

C.解离多，重吸收多，排泄快

D.解离少，重吸收多，排泄慢

E.解离多，重吸收少，排泄慢

『答案解析』碱性药物在碱性环境中解离减少，非离子型药物增多，容易跨膜，因此重吸收增加，排泄减慢。

特点：

①需要载体，有特异性和选择性；

②消耗能量；

③有饱和现象；

④不同药物同时转运时有竞争性抑制现象；

如：

青霉素与丙磺舒

⑤与膜两侧的浓度无关

※主动转运可使药物集中于某一器官或组织。

〔二〕药物的吸收和影响因素

1.概念：

药物从用药部位进入血液循环的过程。

方式：

多数药物的吸收属于被动转运过程。

静脉给药不存在吸收过程。

吸收快——显效快；

吸收多——作用强；

2.影响吸收的因素：

〔1〕理化因素如：

脂溶性、分子量

〔2〕给药途径〔吸收途径〕

〔3〕吸收环境如：

PH值

吸入＞舌下＞直肠＞肌注＞皮下＞口服＞皮肤

〔4〕剂型

1.〔1〕消化道吸收：

①吸收方式：

被动转运〔脂溶扩散〕

②口服给药：

1〉主要吸收部位：

小肠〔面积大、血流量大、肠腔内pH4.8～8.2〕

2〉吸收途径：

肠道内吸收→毛细血管→肝门静脉→肝→肝静脉→体循环

3〉首过效应：

首关效应。

口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。

如硝酸甘油〔首关效应明显，舌下给药〕

③舌下给药：

经口腔粘膜吸收

特点：

速度快，无首过效应

④直肠给药：

经痔〔上/中/下〕静脉吸收入血

特点：

血流较丰富，首过消除<口服〔痔上静脉经肝脏入血〕；

缺点：

吸收不规则、不完全；药物可对直肠粘膜有刺激

⑤吸收环境的影响：

胃内的pH值〔影响药物的解离〕；胃排空、肠蠕动速度〔影响吸收的时间〕；肠内容物多少〔影响吸收面积〕

〔2〕注射给药的吸收

1〉特点：

吸收迅速、完全

2〉吸收方式：

简单扩散，滤过

3〉影响因素：

＊注射部位血流量越丰富，吸收越快且完全；

＊疾病状态影响注射部位血流，影响药物吸收；

＊药物剂型：

水溶液吸收迅速；油剂、混悬剂等可在局部滞留，吸收慢

〔3〕呼吸道吸收：

经肺泡上皮细胞或呼吸道粘膜吸收

特点：

速度快〔似静脉给药〕，无首过效应

缺点：

剂量难控制，药物可能对肺泡上皮有刺激性。

适用的物质：

小分子脂溶性、挥发性药物或气体。

如异丙肾上腺素气雾剂，有机磷酸酯类等。

〔4〕皮肤和黏膜吸收：

黏膜＞皮肤

经皮给药：

完整皮肤与破损皮肤

经皮给药的局部作用与吸收作用〔透皮吸收〕，如硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂等。

鼻腔给药：

特点：

吸收面积大，血管丰富，吸收迅速，无首过效应；分子量1000吸收迅速。

略

〔三〕药物的分布及影响因素

概念：

药物吸收后从血液向组织器官转运的过程。

〔血药浓度下降〕药物自血浆消除的方式之一；药物分布不均匀，不同步；

大多数以被动转运方式分布，如果以主动转运方式转运，则药物可集中于某一组织器官

〔1〕与血浆蛋白结合

〔2〕体内特殊屏障

〔3〕组织亲和力

〔4〕局部器官血流量

〔5〕体液的PH值和药物的理化性质

〔1〕与血浆蛋白的结合

血浆蛋白有：

清蛋白〔白蛋白〕、β-球蛋白、酸性白蛋白等。

一般规律：

酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与α1-糖蛋白结合；

特点：

可逆性：

饱和性；竞争性〔竞争排挤，浓度增加〕；

临床联系：

竞争排挤，浓度增加

如：

华发林、非甾体类抗炎药、磺胺类药物、氯丙嗪主要与白蛋白结合

〔2〕体内的特殊屏障：

血脑屏障——是一种选择性阻止各种物质由血液进入脑的屏障，有利于维持中枢NS内环境相对稳定。

特点：

致密，通透性差；病理状态下通透性可增加

透过方式：

脂溶扩散和主动转运

◇分子小，脂溶性高，极性小的物质易于通过

胎盘屏障

特点：

通透性高。

妊娠用药禁忌！

！

血眼屏障局部给药。

〔3〕组织的亲和力：

碘——甲状腺

但不一定是作用的靶器官：

硫喷妥钠——脂肪组织；

四环素与钙络合沉积于骨骼及牙齿中

〔4〕局部器官血流量〔再分布〕

人体脏器的血流量以肝最多，肾、脑、心次之。

这些器官血流丰富、血流量大，药物吸收后往往在这些器官迅速到达较高浓度。

药物从血流丰富的器官到其他组织器官的过程叫再分布。

如：

硫喷妥钠

〔5〕体液的pH和药物的理化性质

弱酸性药物主要分布在细胞外液〔pH约7.4〕；弱碱性药物在细胞内〔pH约7.0〕浓度较高。

举例：

口服碳酸氢钠抢救巴比妥类药物中毒

〔四〕药物的代谢

1.代谢:

是指药物在体内发生的结构变化,或称生物转化.

2.代谢部位：

主要是肝脏；

3.药物代谢过程：

Ⅰ相反应:

氧化、复原、水解；

Ⅱ相反应:

结合〔与葡萄糖醛酸或乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合〕

5.药物代谢酶：

◇专一性酶：

AChECOMTMAO

◇非专一性酶：

肝药酶〔细胞色素P450〔CYP〕〕

肝脏微粒体混合功能酶系统，主要为细胞色素P450〔CYP〕

〔1〕选择性低：

针对各种药物均有作用；

〔2〕变异性较大：

个体差异大，先天，年龄，营养状态，机体功能状态，疾病等均可影响其含量及活性；

〔3〕易受外界因素诱导或抑制

◇肝药酶诱导剂，使药酶的数量增加，或活性提高。

如：

苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、地塞米松等。

举例：

孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg／d，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合后从胆汁排出，可用于预防新生儿的核黄疸。

◇肝药酶抑制剂，使药酶的数量减少，或活性降低。

如：

氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松、西咪替丁等。

举例：

氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。

最正确选择题

口服苯妥英钠几周后又加服氯霉素，测得苯妥英钠血浓度明显升高，这现象是因为

C.氯霉素与苯妥英钠竞争与血红蛋白结合，使苯妥英钠游离增加

D.氯霉素抑制肝药酶使苯妥英钠代谢减少

〔五〕排泄

1.概念：

排泄是指药物以原形或代谢产物经不同排泄器官排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程。

2.排泄器官：

肾脏〔主要〕、肺〔挥发性药物及气体〕、胆汁、腺体〔乳腺，汗腺，唾液腺汁〕。

一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物

弱酸性药物弱碱性药物

阿司匹林吗啡

头孢噻啶哌替啶

呋塞米氨苯蝶啶

青霉素多巴胺

噻嗪类利尿药

丙磺舒

〔1〕途径：

肝脏——胆汁——肠腔——粪便

〔2〕自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环，使药物作用时间延长。

药时曲线有双峰现象。

举例：

洋地黄毒苷的肝肠循环比例25%，T1/2：

5~7天，作用消失需2~3周。

乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等

二、药物代谢动力学

要点：

药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系：

药-时曲线下面积、生物利用度、达峰时间、药物峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、消除率等。

〔一〕药物浓度-时间曲线

给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度〔或对数浓度〕为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，为时-量曲线；药效为纵坐标，时间为横坐标为时-效曲线；

〔二〕药动学参数计算及意义

1.峰浓度〔Cmax〕和达峰时间〔Tmax〕：

指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值及其出现的时间。

◇血管外途径给药的3期：

①潜伏期：

用药后到开始出现疗效的一段时间。

②持续期：

药物维持有效浓度的时间，其长短与药物的吸收及消除速率有关。

③残留期：

药物已降到有效浓度以下。

2.曲线下面积〔AUC〕：

——反应一段时间药物在体内的累积量。

3.生物利用度〔F〕

指血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量及速度。

公式为：

4.药物的消除:

〔1〕一级消除动力学的特点：

①消除速度〔单位时间消除药量〕与当时药量成正比。

故又称定比消除〔线性消除〕。

即单位时间消除药物比例固定；

◇先快后慢

②t1/2〔半衰期〕恒定，与给药剂量和药物浓度无关；

③是绝大多数药物在治疗量时的消除方式；

④单次给药经5个t1/2基本消除；

一级动力学消除的时量曲线

最正确选择题

某药在体内按一级动力学消除，在其吸收达高峰后抽血两次，测其血浆浓度分别为150μμg／ml，两次抽血间隔9小时，该药的血浆半衰期是

D.3小时

『答案解析』一级消除动力学的半衰期是固定的，则第一个半衰期后血药浓度是150÷2=75；第二个半衰期后血药浓度是75÷÷2=18.75。

证明经过3个半衰期血药浓度从150降到了18.75。

时间间隔是9小时，9÷3=3，故半衰期是3个小时

☆多次给药的特点：

5个t1/2血浆中药物浓度到达稳态浓度〔CSS〕

——又称坪值。

2.到达CSS时，给药速度与消除速度相等。

半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量

1、100%×0.5=50%50%

2、100%×〔0.5〕2=25%75%

3、100%×〔0.5〕3=12.5%87.5%

4、100%×〔0.5〕4=6.25%93.5%

5、100%×〔0.5〕5=3.125%96.5%

6、100%×〔0.5〕6=1.56%98.4%

7、100%×〔0.5〕7=0.78%99.2%

说明：

按一级消除动力学消除的药物，经5个t1/2〔半衰期〕达稳态血药浓度；

每个一个半衰期给药，达坪时间需经5个t1/2〔半衰期〕。

4.坪值高低与单位时间内〔每日〕药量成正比。

药量越大，坪值越高；药量越小，坪值越低。

5.血药浓度的波动幅度取决于给药间隔。

给药间隔越短，血药浓度的波动越小；反之波动越大。

给药量不变，则坪值不变。

给药间隔越小，波动越小；间隔越大，波动越大。

如：

静脉给药的血药浓度波动最小。

7.首剂加倍：

是指第一次用药量是常规剂量的两倍。

特点：

可使血药浓度迅速到达坪值；

停药后经5个t1/2消除95%以上；〔适用于半衰期长的药物〕

例如：

洋地黄毒苷半衰期为36个小时，达坪需一周时间。

采取首剂加倍，可迅速达坪。

配伍选择题

A.经2～3个t1/2后可达稳态浓度。

B.稳态浓度水平提高，但达稳态浓度时间不变

D.时量曲线呈脉冲式变化，药物浓度无累积现象

重复给药，给药间隔小于1个t1/2，增加每次给药剂量而不改变给药间隔时B

重复给药，给药间隔大于1个t1/2，不改变给药剂量时D

重复给药，给药间隔等于1个t1/2，首次给予负荷量E

重复给药，不改变给药剂量，缩短给药间隔时C

〔1〕零级消除动力学的特点：

①消除速率与血药浓度无关，是固定的值，故又称恒量消除〔非线性消除〕；

②这个恒定的速率就是最大消除速率；

③只有极少数药物，或当机体消除功能低下，或用药量超过机体最大消除能力的时候，〔超出的部分药物〕药物按恒量消除；

④没有固定的半衰期。

5.表观分布容积〔Vd〕

Vd是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以L或L/kg表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积。

Vd的意义：

①进行血药浓度与药量的换算；

②可推测药物在体内的分布情况：

③Vd越大，药物排泄越慢；Vd越小，药物排泄越快。

例如：

一60kg体重的人，体液总量约为42L。

假设Vd为5L

血浆中

假设Vd为10~20L

细胞外液

假设Vd为40L

全身体液

假设Vd为100L

全身+于某一器官或组织中蓄积

最正确选择题

某药的表观分布容积为40L，如欲立即到达4mg／L的稳态血药浓度，应给的负荷剂量是

E.160mg

『答案解析』Vd=D／c，D=Vd·C=40L·4mg／L=160mg

6.清除率

◇来自生理学肌酐清除率的概念

◇单位时间内多少容积血浆中的药物被清除

◇反映肝肾功能

单位：

L/h或ml/min

CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其他

计算公式：

CL=Vd·ke=A/AUC

配伍选择题

可反映药物吸收快慢的指标是A

可衡量药物吸收程度的指标是B

可反映药物在体内基本分布情况的指标是E

可用于确定给药间隔的参考指标是C

三、药动学模型：