术后谵妄及其生物标志物的研究进展全文.docx

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术后谵妄及其生物标志物的研究进展全文

术后谵妄及其生物标志物的研究进展（全文）

  术后谵妄（postoperativedelirium，POD）是患者在经历手术麻醉后出现的急性神经精神综合征，主要表现为注意力下降和认知紊乱。

对生物标志物的研究，有助于在病理生理学机制层面理解POD的发生发展。

特异性标志物有助于POD的预测及诊断，对评估其严重程度和动态变化有重要指导意义。

本文从神经递质、炎性因子、激素、代谢异常、电解质紊乱和基因位点6个方面对谵妄的生物标志物作一综述。

1.POD的诊断与概况

  POD指发生在术后7天内或者出院前的谵妄，在苏醒室发生的谵妄为苏醒期谵妄，患者麻醉苏醒后是否存在清醒期，不影响POD的诊断。

POD发生率为5.1％～52.2％，主要出现在术后24～72h，会提高老年患者阿尔兹海默病的发生率和死亡率，给家庭和社会带来沉重的经济及医疗负担。

  在美国精神病学会制订的第5版《精神疾病诊断和统计手册》（diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders，DSM－5）中，谵妄被归类于神经认知障碍（neurocognitivedisorders），其诊断包括5条标准：

（1）注意障碍，包括指向、集中、维持和转换能力下降；意识障碍，主要指对环境的定向力下降；

（2）症状在几小时或几天内进展，且一天内病情呈波动性表现；（3）伴有记忆减退，定向力障碍，语言、视空间觉或感知觉障碍；（4）在患者无昏迷的情况下，不能用其他已经存在的神经认知障碍来解释；（5）可找到引起谵妄的证据，比如药物中毒或戒断、暴露于毒素、多种病因引起。

  术后谵妄临床分为活动抑制型、活动亢进型及混合型。

活动抑制型约占50％，主要表现为嗜睡，沉默不语，安静不动和认知分离，临床容易漏诊，延误治疗时机，预后较差；活动亢进型约占25％，主要表现为行为躁动，烦躁不安，易激惹，突发攻击，幻觉和胡言乱语等症状，一般易为护士或家属关注；混合型约占25％，即躁动和淡漠表现交替出现。

  谵妄的评估分为两步：

第1步，意识水平评估，采用躁动－镇静评分（richmondagitation－sedationscore，RASS），如果RASS为－4分或－5分，无法评估；如果＞－4分，进行第2步，意识内容评估，采用最常用的意识模糊评估量表（confusionassessmentmethod，CAM）及记忆谵妄评估量表（memorialdeliriumassessmentscale，MDAS）对患者进行术后谵妄的诊断和严重程度分级：

①急性起病，精神状态呈波动性改变；②注意力障碍；③意识水平改变（采用RASS评价）；④思维混乱。

如果满足①+②+③/④，则认为谵妄筛查为阳性。

目前POD主要依赖主观诊断，缺乏客观评价指标，因而国内外学者在此方面做了积极探索。

  荷兰乌得勒支大学医学中心的Numan等研发了一种基于脑电图的谵妄监测仪，发现用三个电极进行1分钟单通道脑电图δ波相对频率（1～4Hz）可以实现客观的POD检测，其ROC曲线的AUC值为0.75。

在检测位置和检测算法上不同于脑电双频谱指数（BIS），无论是否存在谵妄危险因素，均可使用该仪器。

但其未来在临床大规模推广之前，仍需更多的研究结果支持。

加强POD发生机制的研究，提高早期识别的水平，寻找生物标志物作为POD预测与诊断指标，已成为临床上亟待解决的重大问题。

2.POD生物标志物

  尽管术后谵妄（POD）和术后认知功能障碍（postoperativecognitivedysfunction，POCD）两者完全独立，但两者在病理生理机制方面有相似之处，其生物标志物有部分重叠。

故本文虽以POD为综述对象，相关研究进展对POCD的研究亦具有借鉴意义。

2.1神经递质

1）胆碱能－多巴胺系统

  中枢胆碱能神经系统对意识的调控具有重要意义，乙酰胆碱作为中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质，其信号传导与认知及学习记忆密切相关。

老年患者脑功能减退，胆碱乙酰转移酶活性下降，而乙酰胆碱酯酶活性并无明显改变，最终结果为脑内乙酰胆碱浓度下降，多巴胺浓度增加。

van等对老年髋部骨折后发生POD患者的一项研究中发现其外周血抗胆碱能浓度明显增高。

Yilmaz等对137例行冠脉搭桥手术患者的研究发现，术中泵注多巴胺是冠脉搭桥术后患者发生谵妄的独立危险因素。

多巴胺使用总剂量若超过10mg/kg，相对危险度（RR）为2.37；多巴胺使用总剂量若超过30mg/kg，RR为3.55，大剂量多巴胺更容易引起POD。

2）单胺类递质

  主要的单胺类递质包括5－羟色胺、肾上腺素、去甲肾上腺素。

5－羟色胺是中脑含量最多的单胺类神经递质，在空间学习和记忆等认知行为上起着重要作用。

Qiu等在大鼠的研究中发现：

谵妄大鼠脑中5－羟色胺浓度增加，选择性5－羟色胺受体阻滞剂可明显逆转大鼠谵妄的症状。

儿茶酚胺浓度增高可严重影响注意力，引起活动亢进型谵妄。

3）γ－氨基丁酸（γ－aminobutyricacid，GABA）

  GABA主要分布于大脑中黑质，是中枢神经系统中介导抑制性突触传递的重要神经递质。

Yoshitaka等对ICU患者的研究发现：

术后第2天谵妄组患者外周血GABA浓度明显低于对照组。

2.2炎性因子

  谵妄多见于严重疾病患者，如脓毒症、创伤、术后等伴随全身炎症反应的状态。

炎性因子可攻击血脑屏障，影响神经元活性，导致谵妄的出现。

在相关研究中常见的炎性因子包括白细胞介素、C反应蛋白（CRP）和TNF－α等。

1）白细胞介素

  Cape等对急性髋关节骨折手术患者的研究发现：

术后谵妄发生者脑脊液IL－1β浓度比未发生谵妄者明显升高（1.74pg/mlvs．0.66pg/ml，P=0.03），提示脑脊液IL－1β的升高可作为谵妄早期预警的标志物。

Capri等对351例老年患者的研究发现：

术前患者外周血IL－6的升高（≥9pg/ml）与POD的发生关系密切；van等对100例ICU患者不同途径的生物标志物进行研究，通过多元Logistic回归分析发现谵妄的发生与外周血IL－8浓度具有独立相关性。

2）CRP

  CRP是一种急性期蛋白，临床上广泛用于感染、炎症和组织损伤的标志物。

Vasunilashorn等对560位70岁以上行非心脏大手术患者的研究发现：

术后第2天外周血CRP的明显升高与谵妄的发生密切相关。

Pol等对277例择期行血管手术的患者研究发现：

如果外周血CRP浓度超过50mg/L，POD发生风险增加35％；如果外周血CRP浓度超过100mg/L，POD发生风险增加90％。

CRP通过刺激活化氧自由基，破坏血脑屏障，加重神经炎症反应，最终引发POD。

3）TNF－α

  Kazmierski等对113例在体外循环支持下行冠脉搭桥术患者的研究发现：

术后外周血TNF－α浓度升高与POD相关，其界值为10.95pg/ml。

TNF－α可上调α－氨基羟甲基恶唑丙酸表面受体和磷酸肌醇3激酶依赖过程，降低突触抑制和认知功能。

术后规律监测TNF－α有助于早期识别POD患者。

2.3激素

1）皮质醇

  应激反应失调可导致糖皮质激素释放增多，过度表达的糖皮质激素可损伤脑功能，引起注意力和记忆力的紊乱，降低认知功能。

Kazmierski等对113例冠脉搭桥术患者研究发现：

皮质醇可作为POD的预测指标，术前和术后皮质醇预测谵妄的界值分别为353.55nmol/L和994.1nmol/L。

2）褪黑素

  褪黑素由松果体分泌，在睡眠－觉醒调节过程中，起着重要作用。

褪黑素的前体是5－羟色胺，其代谢产物6－羟基硫酸褪黑素（6－SMT）主要通过尿液排出体外。

Balan等针对尿液中6－SMT的研究发现：

未发生谵妄患者尿液中6－SMT浓度正常，活动亢进型谵妄患者尿中6－SMT降低，而活动抑制型谵妄患者尿中6－SMT增高。

由于褪黑素的分泌主要受到光线的调控，除了可以作为预测POD的生物标志物外，还可被设计成为预防谵妄的一个调控靶点。

2.4代谢指标

  陈芒芒等对老年髋部骨折患者术前的脑脊液分析发现：

谵妄组与非谵妄组患者脑脊液血糖值差异无统计学意义，但谵妄组患者脑脊液乳酸浓度明显高于非谵妄组（1.82±0.21mmol/Lvs．1.42±0.18mmol/L，P＜0.001），表明术后谵妄的发生可能与大脑氧代谢失衡相关。

胰岛素样生长因子－1（insulinlikegrowthfactors－1，IGF－1）具有神经保护作用，可调节神经元的发育、存活及增殖。

IGF－1表达浓度较低的患者，可能对各种原因引起的细胞毒性因子缺乏防御反应，因而增加了POD的易感性。

  Shen等对老年胃肠道肿瘤行开腹手术的患者研究，发现术前IGF－1低浓度表达与POD的发生密切相关。

未来可深入探索靶向干预IGF－1进而改善POD的可行性。

2.5电解质

  Wang等对582例下肢骨科手术（粗隆间骨折内固定、股骨头置换、髋及膝关节置换）患者的研究发现，电解质紊乱患者POD发生风险是电解质正常患者的2.38倍，低钠血症和低钙血症（OR值分别为3.051和1.986）是POD的危险因素。

2.6基因位点

1）载脂蛋白（apolipoprotein－E，Apo－E）4等位基因

  Apo－E4参与阿尔兹海默症患者脑内淀粉样斑块的形成，引起周围脑组织炎症反应，诱发谵妄。

一项研究纳入了656例患者的DNA，在校正了年龄、认知功能障碍和躯体功能受限后发现：

与未携带Apo－E4等位基因者比较，携带者发生谵妄的OR值为1.7，且携带Apo－E4等位基因者比未携带者，谵妄的持续时间更长。

2）多巴胺相关基因

  多巴胺受体2基因（DRD2）和多巴胺转运体基因（SLC6A3）与谵妄具有相关性。

有研究发现，DRD2（rs6276、rs6277、rs2734839）是预测谵妄的独立危险因素。

多巴胺转运体基因SLC6A3编码了多巴胺转运体，可进一步调节细胞外多巴胺浓度，其AA型基因rs393795通过降低大脑基底部多巴胺浓度，进而降低谵妄的发生风险。

3）Toll样受体（Toll－likereceptors，TLR）4

  TLR又称为脂多糖受体，通过激活NF－κB，进而激活以TNF－α等为中心的炎性因子，导致下游炎性因子的瀑布链式激活而产生一系列生物学效应。

Jalleh等认为通过TLR－4信号通路介导的小胶质细胞中枢神经系统炎症是POD发生的重要机制。

3.小结

  术后谵妄的诊断需要专业量表进行评估，因而漏诊率较高，在临床上不易被发现。

寻找生物标志物的客观评价指标，已成为国际上相关研究的热点问题。

由于血脑屏障的存在，脑脊液是目前最可能反映中枢神经系统遭到破坏引起生化改变的体液，但临床工作中脑脊液取材不便，使得POD相关研究进展缓慢。

POD患者脑内炎症反应、氧化应激会产生大量的炎性介质，破坏血脑屏障，脑内相关化学物质可出现在外周血中。

通过外周血相关生物标志物的研究，对深入理解POD的病理生理机制有重大意义，可早期识别谵妄并评估其严重程度，同时也有助于谵妄防治药物的精准研发。