武汉生物工程学院.docx
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武汉生物工程学院
武汉生物工程学院
毕业论文
题目：
黄连素注射剂与片剂的制备
系别：
制药工程系
专业班级：
11034107
学号：
1103410724
学生姓名：
周宇
指导教师：
张勇钢
时间：
2014年11月
至
2015年5月
目录
学士论文作者声明4
摘要5
1前言6
2.黄连素片剂与注射剂的制备7
2.1实验材料仪器与方法7
2.11黄连素提取原理7
2.12黄连素提取的具体操作8
2.2黄连素片剂的制备8
2.2.1黄连素片剂制备原理8
2.2.2黄连素片剂处方的设计8
2.2.3黄连素片剂制备的具体操作9
2.3黄连素注射剂的制备9
2.3.1黄连素注射剂制备原理9
2.3.2黄连素注射剂的处方设计9
2.3.3黄连素注射剂制备的操作9
4.实验结果与分析10
4.1片剂的检查10
4.1.1外观10
4.1.2崩解度10
4.1.3片重差异11
4.1.3脆碎度11
3.2注射剂的检查11
3.21外观11
3.22澄明度12
3.23PH值12
5.结论12
参考文献12
致谢13
学士论文作者声明
本人郑重声明：
所呈交的学位论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。
除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。
本人完全了解有关保障、使用学位论文的规定，同意学校保留并向有关学位论文管理机构送交论文的复印件和电子版。
同意省级优秀学位论文评选机构将本学位论文通过影印、缩印、扫描等方式进行保存、摘编或汇编；同意本论文被编入有关数据库进行检索和查阅。
本学位论文内容不涉及国家机密。
论文题目：
黄连素片剂与注射剂的制备研究
作者单位：
武汉生物工程学院
作者签名：
周宇
2015年5月17日
黄连素片剂与注射剂的制备
摘要
目的：
用适当的方法从黄连中提取出黄连素，探讨设计适当的处方，将黄连素制成片剂与注射剂，考察片剂与注射剂的性状。
方法:
先用硫酸溶解盐析法将黄连素提取出来，再用微晶纤维素、淀粉作为辅料，控制单因素，调整辅料的比例，采用粉末直接压片法制得片剂。
对制得的片剂进行崩解时限检测。
另外，对黄连素提取物设计适当的处方，制成注射剂，并考察注射剂的澄清度。
结论：
采用粉末直接压片发制得片剂与注射剂的检查项目符合相关规定。
关键词
黄连素片剂、注射剂；粉末直接压片法；崩解时限，澄明度
ABSTRCT
Objective:
ToexploreaappropriateprescriptionwithgoodmethodsthatcouldextractberberinefromtherhizomeofChinesegoldthreadAndtransferittobetabletsandinjectionswhichchecktherequalities.Methods:
fistusesulphuricacidtoextractberberine,AndmaketabletswithEGB、starches.Westillneedtotestdisintegrationtimeoftabletswhichmadebydirectpowdercompressiontechnique.Transparencyofinjectionsneedtestedtoo.Conclusions:
thetabletsandinjectionsofwhichtechnologyisfeasibleforthisproject.
KEYWORDS
BerberineHydrochlorideTablets、injections;directpowdercompressiontechnique;disintegration
time;transparency
1前言
黄连素是一种重要的生物碱，是我国应用很久的中药黄连的主要有效成分。
而黄连为毛茛科植物黄连CoptischinensisFranch.、三角叶黄连CoptisdeltoideaC.Y.ChengetHsiao或云连CoptisteetaWall.的干燥根茎。
以上三种分别习称“味连”、“雅连”、“云连”。
主产四川、湖北。
别名黄连、川连、姜连、。
黄连始载于《神农本草经》。
《名医别录》载：
“黄连生巫阳川谷及蜀郡、太山。
二月、八月采。
”《本草纲目》载：
“今虽吴、蜀皆有，惟以雅州、眉州者为良。
药物之兴废不同如此。
大抵有二种：
一种根粗无毛有珠，如鹰鸡爪形而坚实，色深黄；一种无珠多毛而中虚，黄色稍淡。
各有所宜。
”另外，在三颗针，黄柏中含量也较高。
黄连素化学名为5,6-二氢-9,10-二甲氧苯基[g]-1,3-苯并间二杂环戊烯[5,6-α]喹嗪氯化二水合物，黄色小针状结晶,无臭,味极苦。
微溶于冷水或乙醇,易溶于热水及热乙醇,极微溶于氯仿,丙酮及苯，不溶于乙醚。
加热至100℃变黄棕色，从水中析出的晶体带有2分子结晶水。
黄连素具有显著的抑菌作用。
常用的盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱，黄连素能对抗病原微生物，对多种细菌如痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌等都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。
临床主要用于治疗细菌性痢疾和肠胃炎，它副作用较小[1]。
现在的黄连素多为片剂和复方注射剂，目前，以片剂为多见，但口服吸收差。
用于抗炎抗菌，治疗湿热痞满，呕吐泻痢，高热口渴，疔毒痈肿，目赤牙痛，心火力盛，心烦不寐，血热吐衄等。
由于黄连的味道非常苦，而且易溶于碱性溶液中，在酸中结晶[2]。
所以本课题采用碱溶酸提法提取小檗碱，粉末直接压片法来制备黄连素片剂。
目前，为了增加黄连素片的胃肠吸收，降低患者的服用耐受，黄连素片也有胃肠定位释放片与包衣片[3]。
黄连素注射剂多为复方制剂，与抗菌药合用可以加强抗菌消炎效果，但也有潜在的风险因为静脉注射或滴注可引起血管扩张、血压下降、心脏抑制等反应，严重时发生阿斯综合征，甚至死亡[4]。
中国已宣布淘汰盐酸小檗碱的各种注射剂。
注射后可以迅速进入各器官组织中，血药浓度维持不久。
肌注后的血药浓度低于最低抑菌浓度。
药物分布广，以心、骨、肺、肝中为多。
在组织中滞留的时间短暂，24小时后仅剩微量，绝大部分药物在体内代谢清除，48小时内以原形排出仅占给药量的5%以下。
所以发展适当的注射剂，或者对其进行结构改造后制成针剂，能够很好的发挥其作用。
少数人有轻度腹或胃部不适,便秘或腹泻例如复方硫酸黄连素针剂可以治疗细菌、病毒、密螺旋体等所致的烈性重度顽固性泻痢肠毒综合症等，药理作用为硫酸黄连素对肠道病毒具有高效杀灭作用，辅以排毒止痢因子、肠道粘膜修复因子，使抗菌消炎、排毒止泻、修复肠黏膜功效卓越，是治疗细菌、病毒、密螺旋体等所致的烈性重度顽固性泻痢肠毒综合症的兽药首选。
随着现代制药工业技术的日新月异，特别是我国医医药行业保持高速发展，传统中药在医药领域中收到越来越多的重视。
黄连素有着丰富的药理活性，用途广泛，甚至还有抗癌活性[4]，对它的新开发非常有意义。
2.黄连素片剂与注射剂的制备
2.1实验材料仪器与方法
黄连、微晶纤维素、硬脂酸镁、淀粉；95%乙醇、1％醋酸、丙酮（A.R）、饱和石灰水、5％的食盐溶液、生石灰细粉、0.5％硫酸溶液。
粉碎机、SHB行循环水式多用真空泵、电热恒温浴锅、100ml容量瓶、500ml烧杯、玻璃棒、2ml移液管、烘箱、研钵、单冲压片机、天平、崩解仪、安瓿瓶、熔封器、垂熔玻璃过滤器、澄明度检查装置。
2.11黄连素提取原理
黄连素是黄色针状体，微溶于水和乙醇，较易溶于热水和热乙醇中，黄连素存在三种互变异构体，但自然界多以季铵碱的形式存在。
黄连素的盐酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐、硝酸盐均难溶于冷水，易溶于热水，其各种盐的纯化都比较容易。
（醇式）（醛式）（季铵碱式）
所以本法采用碱溶酸沉法，把黄连粗粉用硫酸浸泡后，通过不断地调节PH，反复的溶解析晶过滤，最后精制来获得提取物。
2.12黄连素提取的具体操作
根据研究据报道,用正交实验法对黄连中小檗碱提取工艺进行优选,采用分光光度法测定盐酸小檗碱的含量,其最佳提取工艺是0.4%硫酸水溶液,16倍量的溶剂,石灰乳调pH值到10,精制时加入酸的温度不低于50℃,该工艺经济实用,小檗碱提取率较高[5]。
1、称取200g黄连粉，放入500ml的烧杯，用0.4%硫酸水溶液浸泡24h，抽滤取滤液。
2、滤液用石灰乳调pH值至12，过滤，滤液用盐酸调pH值到2～3,再加入10%左右的精制食盐,使食盐完全溶解,放置过夜,抽滤得盐酸小檗碱粗品。
3、将盐酸小檗碱的粗品用50ml的蒸馏水加热5分钟至棕红色溶解。
4、用饱和石灰水调节PH7-8，趁热抽滤。
5、滤液加浓HCL至PH1-2，冷却析晶。
6、常压过滤，取晶体，用蒸馏水洗三次，将提取物80摄氏度以下干燥一小时，得到提取物。
7、干燥，将提取的黄连素放入减压干燥烘箱中1小时，之后取出来称重，得到20g提取物。
2.2黄连素片剂的制备
2.2.1黄连素片剂制备原理
片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状或异形片状的固体制剂。
片剂以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释或缓释或控释片与肠溶片等[6]。
由于制得的黄连素总量比较少，制片过程中为了减少主要黄连素的损失，加上黄连素易溶于水，所以本法采用粉末直接压片法。
粉末的流动性对片剂的质量有着关键的影响，我们采用硬脂酸镁滑剂改善流动性；同时微晶纤维素也有润滑作用，同时作为粘合剂。
采用单冲压片机将混合后的物料制成片剂。
其工艺流程如下：
药物+辅料→混合→（加润滑剂）混合→压片
2.2.2黄连素片剂处方的设计
填充剂：
淀粉14g润滑剂：
硬脂酸镁2g粘合剂、崩解剂：
微晶纤维素10g
主药：
10g
2.2.3黄连素片剂制备的具体操作
1、称取硬脂酸镁2g，淀粉2g，采用等量递加法研磨充分均匀，在与剩下的淀粉研磨。
之后再加入主药研磨，最后加入微晶纤维素研磨充分。
2、将混合好后的物料称重，之后放入适量的粉末到单片压片机的冲槽中，摇转机械手臂，进行压片。
重复压片工序，直到物料压完。
3、将所有压好的片剂放到天平上称取重量，记录每片的重量。
2.3黄连素注射剂的制备
2.3.1黄连素注射剂制备原理
注射剂系指用药物制成的供注入体内的无菌溶液、乳状液和混悬液，以及供临用前配制
成溶液或混悬液的无菌粉末。
注射剂起效迅速，剂量准确，特别是常作急救危重病人用的静脉滴注的输液[7]。
由于注射剂直接注入体内，吸收快，所以对生产过程和质量控制，都要求极其严格（注：
射剂在2003就被停止使用，对血管具有强烈的刺激性，所以常用的是黄连素的复方注射剂，但仍然在兽用方面有着一定的作用。
加上制备注射剂的高标准实验经费所限，所以本次只对黄连素的注射剂制备只做一些简单探讨）。
黄连素的钠盐在偏碱性的环境中才能稳定的存在，但注射剂的酸碱性要控制在PH4-9之间，所以采用碳酸氢钠和焦亚硫酸钠作为缓冲剂；由于我们所制得的黄连素具有较多杂质，纯度也不高，所以需要垂熔玻璃过滤器进行过滤。
同时使用依地酸二钠作为络合剂、抗氧增效剂、稳定剂。
再用稀配法将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度。
2.3.2黄连素注射剂的处方设计
盐酸小檗碱10g
碳酸氢钠约0.2g焦亚硫酸钠0.11g
依地酸二钠0.05g
注射用水200ml
2.3.3黄连素注射剂制备的操作
（一）安瓿的检查
要求安瓿的熔封应严密，无缝隙、不漏气；安瓿封口应长短一致，颈端应圆整光滑，无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡。
将检查好的安瓿若干备用。
（二）配液
取注射用水200ml放入500ml烧杯中，加入碳酸氢钠与与焦亚硫酸钠，用干净的玻璃棒搅拌5分钟；此时先加入盐酸小檗碱5g搅拌至全部溶解后，再加入剩下的5g小檗碱到溶液中溶解；最后，向溶液中加入依地酸二钠。
至此，黄连素注射剂的溶液配制结束。
（三）滤过
滤过是保证注射液澄明的重要操作，一般分为初滤和精滤。
如药液中沉淀物较多时，特别是有较多杂质的的药液须初滤后方可精滤。
我们采用3号垂熔玻璃过滤器，将配制好的黄连素溶液过滤，从而将里面的微粒与微生物滤除。
过滤后用注射水将其冲洗3次，并用12%硝酸钠-硫酸溶液浸泡处理，干燥保存。
（四）灌封
灌封包括药液的灌注和容器的封口。
灌封是注射剂生产的关键风险操作，其洁净度要特别严格，应达到100级。
我们的课题只考察注射剂配制的一般性探讨。
首先，将过滤后的溶液用一次性注射器注入安瓿瓶中；接着，打开熔封器火焰喷口，口上部对准火焰的外焰，同时旋转安瓿瓶使其均匀受热软化；最后，用手拉住安瓿瓶的上下，同时慢慢的扯开软化部位，直至瓶口收缩圆整。
总共制得注射剂25支。
（五）灌注时要求做到：
1、装量准确，注射剂的剂量与其治疗作用与不良反应有着很大的关系，实际生产中要严格按照《中国药典》规定的“注射剂的装量检查法”进行检查，符合规定后再行灌注；
2、灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免玻屑落入安瓿；
3、药液不可粘附在安瓿颈壁上，以免产生焦头或爆裂。
4.实验结果与分析
4.1片剂的检查
4.1.1外观
本次总共制得15片黄连素片，外观均为黄色的素片，色泽均匀没有裂痕，无异样无斑点。
4.1.2崩解度
崩解是指口服固体制剂在检规定时间内全部崩解溶散，并全部通过筛网。
凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的制剂，可以不再进行崩解时限检查。
具体操作如下：
（一）配制人工胃液
取稀盐酸16.0ml，加水约810ml与胃蛋白酶8g，摇匀后，加水稀释成1000ml，分别加入崩解仪的两个烧杯中。
（二）调试崩解仪
检查片剂崩解仪仪器的升降杆，升降的金属支架上下移动距离为55mm±2mm，往返频率为每分钟30～32次。
向崩解仪水箱中加入自来水至筛网的吊篮的2/3能够浸没。
温度传感器放入水中，打开加热器开关，设置温度为40摄氏度加热。
取出吊篮，将烧杯放入水中水浴，设置人工胃液温度为37摄氏度。
（三）装药
将吊篮里的压塞取出，放入6片黄连素片，再放入六个压塞，然后将吊篮放入好。
（四）测试
打开搅动开关，使升降杆模拟胃做上下运动，并观察片剂状态。
（五）结论
烧杯内六片片剂在25分钟内全部溶解，形成了黄色浑浊的液体，吊篮滤网内无残渣异物。
依照《中国药典》对素片崩解度的规定，所以本片剂的崩解度合格。
4.1.3片重差异
将所制得的片剂称重，算出平均片重，如表1：
次数
栓重（g）
栓重差异（%）
1
0.37
+1.39
2
0.40
+2.89
3
0.37
-3.73
4
0.34
-3.50
5
0.38
-3.63
6
0.36
-1.12
7
0.43
-2.31
8
0.45
+2.11
9
0.38
-3.12
10
0.37
-2.91
根据《中国药典》对片剂片重差异的规定，所以本品符合该标准。
4.1.3脆碎度
片剂的生产、运输等过程中不可避免收到震动或摩擦，这些因素可能造成片剂的破损，影响应用。
片剂脆碎度指反映片剂抗震耐的磨能力[8]。
片剂脆碎度的检测原理为脆碎仪（内径约为286mm，深度为39mm，内壁抛光，一边可打开的透明耐磨塑料圆筒，筒内有一自中心向外壁延伸的弧形隔片的圆筒转动时，让片剂产生滚动。
圆筒直立固定于水平转轴上，转轴与电动机相连，转速为每分钟25转+1转。
每转动一圈，片剂滚动或滑动至筒壁或其他片剂上。
通过相互碰撞检验片剂的硬度。
根据《中国药典》对片剂脆碎度的相关检查规定，把片重为0.65g或以下者取若干片片，使其总重约为6.5g，使用吹风机吹去夹杂在片剂中脱落的粉末，精密称重后，置圆筒中，转动100次。
取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1%，且不得检出断裂，龟裂及粉碎的片。
本实验片剂未检出碎片，为合格产品。
如减失重量超过1%时，可复检2次，3次的平均减失重量不得过1%，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片在检测中，如供式品的形状或大小使片剂在圆筒中形成不规则滚动时，可调节筒的底座，使与桌面成约100的角，试验时片剂不再聚集，能顺利下落[9]。
3.2注射剂的检查
3.21外观
所制得的黄连素注射剂为黄色澄明的液体，安瓿无破损无漏，外观良好。
3.22澄明度
检查装置的光源一般采用青光日光灯,功率为20瓦。
背景用不反光黑色绒布。
距离一般为
光源至检品距离约为20cm。
擦净安瓿（瓶）外壁污痕（或保持外壁清洁）。
将检品放到日光灯前至人眼距离为20-25cm。
检查时按下表拿取支数连续轻轻翻转，用目检视[10]。
检查没有发现可见异物，根据《中国药典》相关规定，本品的澄明度合格。
3.23PH值
选取两支安瓿，右手捏住瓶的上半部分，左手捏住瓶身，把蓝点作为用力方向，然后凹进去的瓶劲折断。
用注射器吸取少量的溶液，点在PH试纸上，对比标准色值。
得到PH为8，根据《中国药典》对注射剂PH的规定，本品符合标准[11]。
5.结论
通过微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁作为辅料，配合黄连素提取物制作成的片剂，我们从所制得的片剂的崩解度、片重差异、脆碎度方面考察了采用粉末直接压片法生产片剂的可信性。
发现了采用此法依然可以制得合格的片剂，避免了制粒阶段，可以为工业制剂提供一定的参考。
黄连素注射剂虽然停用，但本法制得的黄连素注射剂在部分标准符合注射剂要求，也同样验证了该处方制注射剂的可行性。
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68
致谢
本研究是在指导老师张勇钢的严格指导、悉心教诲和热情帮助下完成的。
张老师是我大学老师中见过的最严谨的老师之一，非常敬业、认真。
感谢药学院的各位领导老师和我最爱的人，他们每个人对我的帮助、宽容、理解、迷途指津，使我能够顺利的完成学业，走向人生的每个朝阳。
值此学业结束之际，谨向给过我关怀、帮助、支持的所有老师、同志和朋友表示衷心的感谢!
希望你们在以后能够花好月圆，福泰安康。
祝母校的教育事业蒸蒸日上。
对审阅本论文的各位专家、老师表示感谢。
附录Adams-Stokes综合征即心源性脑缺血综合征，是指突然发作的严重的、致命性缓慢性或快速性心律失常，使心排出量在短时间内锐减，产生严重脑缺血、神志丧失和晕厥等症状。
阿-斯综合征是一组由心率突然变化而引起急性脑缺血发作的临床综合征。
文献综述
黄连素研究的新进展
摘要：
黄连素作为一种传统中药，是从毛茛科黄连属植物黄连或云连的根茎中提取到的一种有效化学成分。
药理研究表明,黄连素具有抗菌、抗高血压、抗肿瘤、抗心律失常、降血糖等作用[1]。
黄连素有着如此广阔的应用空间，在传统片剂之上，如何开发新的剂型或者改造物，是当前非常活跃的领域。
同时，为了用药安全性，关于黄连素新的检测分析手段研究对于其研究也是非常重要的，HPLC法分析是当前最灵敏的方法。
关键词：
黄连素；药理作用；HPLC分析
1前言
黄连为毛茛科植物黄连、三角叶黄连或云连的干燥根茎，应用历史在始载于《神农本草经》，“味苦，寒，无毒。
治热气，目痛眦伤泣出，明目，肠澼腹痛下痢，妇人阴中肿痛”。
黄连素的分子式[C20H18NO4]Cl，分子量371.8，黄色针状结晶，熔点145℃，可溶于热水、乙醇，难溶于乙醚、苯。
能与氯仿和丙酮等生成复合物，其水溶液具有黄绿色荧光。
黄连素的含量测定方法主要有紫外－可见分光光度法、HPLC法、原子吸收法等。
2黄连素的药理作用
2.1抗菌作用
现代药理学证明黄连素具有一定的抗菌作用，黄连素对革兰阳性和革兰阴性细菌均有抑制作用，低浓度抑菌而高浓度杀菌，是广谱杀菌药。
对葡萄球菌、霍乱弧菌、肺炎双球菌、链球菌、炭疽杆菌、及除宋内氏以外的痢疾杆菌均有较强的抗菌作用，具有有强大的抑菌作用。
黄连素的抗菌原理是：
它能抑制微生物的糖代谢，强烈抑制了丙酮酸的氧化过程；同时还发现维生素与组氨酸可以干扰细菌对这些物质的利用，所以对细菌蛋白的合成也有抑制作用[2]。
黄连素与磺胺类药物联合应用对葡萄球菌具有协同作用。
据报道，黄连素联合利福定保留灌肠对治疗dxJL细菌性痢疾能缩短病程，疗效好的同时没有发现不良反应[3]。
2.2抗肿瘤作用
近年来的研究还发现，黄连素具有抗肿瘤作用，可以诱导多种肿瘤细胞死亡。
例如有人研究称黄连素对人宫颈癌Hela细胞株有体外抗肿瘤作用，研究其可能的抗肿瘤作用机制可能[4]。
该方法主要有免疫细胞化学法来检测药物作用前后细胞COX-2和Bcl-2蛋白水平表达的变化采用MTr法测定细胞生长抑制率；还有TUNEL（原位末端标记技术法）检测细胞凋亡率。
结果黄连素在体外对宫颈癌Hela细胞产生细胞毒作用并诱导其凋亡。
结论：
黄连素在体外对宫颈癌Hela细胞具有生长抑制作用，并可诱导细胞凋亡，其诱导凋亡作用可能与Bcl-2蛋白表达下调有关系。
另外，也有研究发现黄连素联合腺病毒介导的胞嘧啶脱氨酶自杀基因（Ad—CD）对直肠癌细胞的体外杀伤作用。
结果可以发现黄连素可以增强自杀基因系统（SGK）对直肠癌细胞的杀伤作用，甚至可以作为一种增效剂直接应用于直肠癌的治疗。
研究对黄连素作用后的肺腺癌A549细胞的增殖、迁移及黏附能力进行了检测，结果发现黄连素能够抑制A549细胞的迁移和黏附能力，其机制可能与下调MMP2和MM
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