一文帮您搞定临床科研meta分析.docx

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一文帮您搞定临床科研meta分析

一文搞定Meta分析

在信息爆炸的时代，对数据的二次加工显得尤为重要。

那么多健康类的App和网站，或多或少都在做信息二次加工的事情。

在临床科研中，meta分析则是最符合当今时代节奏的，相信所有的医生都对其有所了解，想要通过meta分析发表文章，指导临床行为。

Meta分析就是对已发表的他人文献进行二次加工，并根据经验和分析标准对数据进行定性和定量的合成，在不做实验的情况下得出质量很高的科学结论。

本期，小编通过解读一篇文章，来给大家介绍下如何才能做一篇高质量的meta分析。

这篇文章于2004年发表在JAMA上，是关于维生素D和跌倒之间关系的一项研究。

原文如下：

Bischoff-Ferrari,HAet.al“EffectofvitaminDonfalls:

ameta-analysis”.JAMA（2004）.

Meta分析总体可分为三个阶段：

选题和立题阶段、施行阶段、分析结果和报告阶段。

第一阶段：

选题和立题

第一步：

确定评价问题的创新性和必要性

（务必搜索已发表或正在进行的系统评价，以避免重复工作）

∙搜索常用的数据库，包括：

Medline、EMBASE等；

∙Cochrane数据库整合了CochraneDatabaseofSystematicReviews，DatabaseofAbstractsofReviewsofEffectiveness（DARE），HealthTechnologyAssessmentDatabase。

在例文中，作者阐述了做这篇meta的原因如下：

1）老年人中跌倒频发，后果严重；

2）维生素D可能有效，但是之前的各RCT结果不明确；

如何衡量meta分析文章的质量呢？

可以从以下几个角度入手：

1.所评价的问题是否明确，比如研究人群、干预（暴露因素）、比较组、结果和研究设计（PICOS）？

2.搜索战略是否合适？

有没有任何语言限制、发布状态限制、或出版日期限制？

3.在试验选择中是否采取了预防性措施以尽量减少偏差和错误？

4.评估标准是否适当？

5.在数据提取过程中是否采取了预防性措施减少偏差和错误？

6.所选试验是否有足够的细节？

7.数据整合方法是否恰当？

各文献间差异性是否评估？

8.作者的结论和结果是否匹配？

9.这个评价是否是最新的？

3）之前没有做过系统评价。

只有知己知彼，才能创作出高质量的meta分析的文章。

第二步：

制定评价方案

先确定方法。

这对降低偏倚风险非常重要（比如：

不能通过结果挑选文献等）。

在进行meta分析过程中，常规需要经历以下步骤，且每一步都要有明确的方法：

－锁定评价问题

－纳入/排除标准

－文献检索策略

－对检索到的研究进行选择

－数据提取

－质量评估

－数据整合

－计划传播

锁定评价问题已经在第一点中提及，接下去会对每一步进行分析，考虑到步骤间的交叉，所以在顺序和分点上有所改变。

小编也推荐参看LinkLab2015年11月20日的文章“在这里，学会最全的PICOS原则”。

例文根据PICOS原则，可以归纳如下：

1.所探究的问题是：

维生素D是否可以阻止老年人跌倒？

2.研究人群：

老年人；

3.干预／暴露因素：

维生素D；

4.结果：

摔倒在地；

5.研究设计：

仅包括之前发表的各RCT。

第二阶段：

施行阶段

第一步：

文献检索

在制定文献检索策略时，总体的要求就是查全和查准。

需要考虑如下几个方面：

1.圈定搜索数据库（外文有：

MEDLINE、theCochranelibrary、医学文摘、TOXLINE、OVID、EMBASE、ISIWebofScience、EBSCO等；国内有：

维普全文VIP、CNKI、万方数据库）

2.确定语言类型：

包括所有英语和非英语的文献

3.明确需要包含的研究类型：

仅包含RCT，还是病例对照试验，队列研究等。

4.明确暴露因素/治疗方法

5.筛选关键词：

这将直接影响文献检索的准确性和敏感性，也关系到指定检索策略。

1）关键词需要根据研究问题本身来确定；

2）对于每一个关键词尽量包含所有可能的表述形式；

3）可以尝试几种关键词组合以搜最合适的文献。

6.检索获取摘要和全文：

其中联系专家是一种很好的方式，不仅可以获取全文，甚至可以询问文献中的细节帮助后续使用文献。

建议搜索文献引用名单，可以增加文献搜索的全面性。

在例文中，作者搜索了所有英语和非英语的文章，包括：

Medline、Cochrane对照试验注册、Embase、专家、搜索文献引用名单、在美国骨骼和矿物质研究协会中的摘要。

在搜索的过程中，主要使用的医学关键词包括“vitaminD”OR“vitD”，“falls”OR“accidentalfalls”、“human”等。

第二步：

根据纳入/排除标准完成文献选择

总体来说，首先在计划书中需要描述纳入/排除标准，且这些标准不应该是看了搜索的文献后制定的，而是应从评价问题出发直接得出。

在文献筛选过程中，首先，需要由两位研究者独立通过对文献的题目和摘要进行初筛，初筛后的文献通过阅读全文进行二次筛选，然后交叉核对筛选结果，如果有分歧则通过共同讨论决定是否纳入，必要时可有第三位研究者协助解决。

如果文中信息不全或信息不清楚，与原始研究作者联系获取信息。

在筛选过程中，需要记录你每个步骤的选择和排除原因。

至于被排除的文章，则需要在灵敏度分析中进行分析。

如例文，在这个文献中，已提前确定了纳入和排除标准，包括：

仅包含RCT研究，参加人群平均年龄≥60岁，排除酗酒人群、健康不稳定人群等，而所排除的研究在灵敏度分析中进行了分析。

下面的这个流程表描述了整个meta分析纳入和排除的过程，这个流程表在meta分析中一般都是必要的。

第三步：

资料选择和提取

资料提取是从符合纳入要求的文献中摘录用于系统评价的数据信息，所提取信息必须是可靠、有效、无偏的。

总体来说，在进行数据提取时必须使用数据提取表对每个研究进行数据提取，时刻记住所评价的问题以及以后的分析。

有时可能需要主观决定提取的信息，所以必须由2人独立进行，核查过程中遇到不同之处应该通过讨论解决。

对于无法获取必要信息的文献，则应予以排除。

从提取的数据角度，需要提取相关研究的特点、结果和质量数据。

下表给出了常需要提取的一些数据类型，非常适合各位看官收藏下来在需要时进行查看。

一般信息

文献研究特点

∙进行数据提取的研究员

∙数据提取日期

∙文献识别特点

-各文献特有编号

-第一作者

-文章标题

-引用

-出版物类型、名称、发表年限

-国家

-资金来源

∙宗旨/目标

∙研究设计

∙纳入和排除标准

∙分组数

∙样本量

∙招募过程（如：

随机方法、盲法）

∙随机干预的单位（如：

个人还是一组人，或者左右眼）

∙研究场所

研究对象的基本特点

干预措施／暴露因素

∙研究对象在研究开始的特点，包括：

年龄、性别、种族、社会经济状况、疾病特点、并发症、诊断标准、疾病分期、病例来源等；

∙各对比组的研究对象数量或平均特点（记录下是入组人数还是可行人数或者随机人数）

∙干预措施进行的环境

∙对干预／暴露因素／或者对照组的描述（如：

剂量、应用方法、干预时间、执行者、干预方法、理论依据等）

∙对co-intervention/co-exposure的描述

健康结局或结果（outcomes）

∙分析或评估单位

∙所用统计方法

∙对每一个提前确定要研究的结果

o是否在文中有报道

o研究中对该结果的定义

o对该结果的测量工具和方法

o随访的时长以及测量

∙对于所有干预／暴露组以及对照组

o每组开始参加者人数（enrolled）

o每组在分析中包括的参加者

o每组退出者，排除，losttoFU人数

o总结结果数据

▪二分法：

时间和／或参加者人数

▪连续：

平均值和SD

∙在研究中所用方法（如：

intentiontotreat,perprotocol）

∙研究方法结果（如：

oddsratio，riskratio,confidentialinterval,p-value，meandifference，CI）

∙如果计划做亚组分析，则需要对每一组都提取以上信息

∙其他结果及任何与结果相关的详细信息

∙花费

∙使用的资源

∙不良反应事件

∙在最后加入“备注”一栏，可以用于输入不能填入其他栏的信息

拿例文说，就有如下图对目标文章所提取的数据进行了总结：

第四步：

纳入研究的质量评价和特征描述

完成数据提取后，就需要对所选择的文献进行质量评估。

常常通过评价一个研究在设计、实施和分析中防止和减少系统误差（偏倚）和随机误差的程度，来评价其研究质量，并以此为依据在敏感性分析、亚组分析中给以不同的权重。

评估的角度有很多，常需要包含以下领域条目：

∙研究设计是否与研究目的相匹配

∙偏倚风险

∙结果选择

∙统计问题

∙报告方式

∙干预／暴露测量

下面，陈列一下常用的文献质量评价工具：

1.随机对照试验的质量评价工具：

Cochrane风险偏倚评估工具（最常用）、PEDro量表、Delphi清单、CASP清单、Jadad量表、Chalmers量表、CONSORT声明（不专用，但可以用）。

2.观察性研究的质量评价工具：

（1）NOS量表（最常用）：

病例对照研究和队列研究；

（2）CASP清单：

病例对照研究和队列研究；

（3）JBI标准：

横断面研究；经验总结、案例分析及专家意见；

（4）AHRQ；

（5）Combie横断面研究评价工具；

（6）STROBE声明；

（7）STREGA声明。

3.非随机对照实验性研究的质量评价工具：

MINORS条目、Reisch评价工具、TREND声明。

4.诊断性研究：

QUADAS工具、CASP清单、STARD声明。

5.动物试验：

STAIR清单，CAMARADES清单，ARRIV指南。

在该例文中，共有三名作者独立进行数据提取，使用已经设计好的数据领域，包括研究质量指数，评估了以下方法：

随机方法、随机分配、双盲等。

此外，还做了灵敏度分析。

第五步：

数据整合

系统评价过程中，对上述数据进行定量统计合并的流行病学方法称为Meta分析（Metaanalysis）。

Meta意思是morecomprehensive，即更加全面综合。

对数据的整合分为描述性整合和定量整合：

对于描述性整合，应考虑：

•建立干预/暴露因素是如何导致结果的假说，包括原因和适用人群；

•初步综合纳入的研究，以文本形式或者制表和／或图形显示；

•探讨各研究内或各研究间的关系；

•评估证据的稳定性；

•评估meta分析的重要性。

对于定量整合，则可以：

1.提高了统计检验的power和精度；

2.统计结合各研究结果给出一个“平均”干预效果的合并估计值，改进对作用效应的估计；

3.评价结果一致性，解决单个研究间的矛盾;

4.解决以往单个研究未明确的新问题。

那么如何进行meta分析呢？

a．异质性检验（齐性检验）

异质性评估（Heterogeneityassessment）

∙异质性：

除抽样误差外的不同性

∙Chi-squaretestforinteraction（Q=x2statistic,df=degreesoffreedom）

∙

∙也可以比较各亚组的点估计是否相同

∙若同时如何I2<50%和P≥0.1时，纳入文献被认为是同质的，采用固定效应模型（fixedeffectmodel）分析；反之说明研究间存在实际异质性，需要查找一致性的来源，之后采用随机效应模型（randomeffectmodel）。

∙如果存在较大的临床异质性，那将无法进行meta分析，只能进行描述性整合。

由于纳入文献存在临床异质性、方法学异质性和统计学异质性，所以在对结果数据进行统计合并之前，首先应该进行异质性检验，保证现有的各独立研究间的结果的不同仅仅是由于抽样误差造成的。

否则，就要进入亚组分析，或取消合并。

在JAMA这篇文章中，用Q值来评估异质性。

当p值小于0.1时，存在显著异质性。

此外，在forestplots中所有研究的95%置信区间相互之间重叠可支持不存在异质性。

b．统计合并效应量（加权合并，计算效应尺度及95％的置信区间）并进行统计推断

通常在考虑采用哪些效应指标（effectsize）时需要考虑结局指标的类型，通常两组间比较时，如果是连续性变量用加权均数差（weightedmeandifference,WMD）、标准化均数差值（standardizedmeandifferences,SMD）表示效应大小；二分类变量则用率差（ratedifference,RD）、比数比（oddsratio,OR）、相对危险度（relativerisk,RR）、相对危险度降低值（relativeriskreduction,RRR）等来表示效应的大小。

c．图示单个试验的结果和合并后的结果

－

森林图（Forrestplot）

分别展示了纳入的每一篇文献的结果和合并后的结果。

－Meta－regression（Goodmanetal,2009）

d．敏感性分析：

用来评估meta分析结果的稳定性。

1）按研究质量评价标准从纳入文献中去除尚有争议的研究、排除低质量的研究、早期研究、根据研究结果的分布去掉extreme10%其他已知因素不同的研究；

2）采用不同统计方法/模型；

3）根据样本量大小进行分层分析；

4）改变纳入／排除标准时，重新对同一资料进行分析时，如果观察到合并指标点估计和区间估计的变化存在较大差异，则说明meta分析的结果不稳定。

比如，当排除一篇低质量文献时，合并指标变化很大，说明该文献对合并指标敏感。

敏感性分析是必要的，无论是采用不同的统计模型或进行亚组分析，都可以帮助我们找到可能的偏倚来源，更加正确的理解获得的结论。

e．通过“失安全数”的计算或采用“倒漏斗图”对入选文献进行潜在的发表偏倚（publicationbias）的评估。

可以用stata软件进行Beggtest和Eggertest以及funnelplot进行评估。

第三阶段：

报告和分析结果

第一步：

报告和建议

•总结主要结果

•判断结果的有效性

•判断结果概括性

•确定进一步研究的意义

•确定临床实践和公共卫生的意义

根据CentreforReviewsandDissemination（CRD）指南，meta分析报告的结构一般包括以下内容：

•标题

•内容列表

•缩写/术语表

•内容提要或结构式摘要

-背景

-目标

-方法（数据来源、研究的选择、数据提取，质量评估、数据合成）

-结果

-结论

•正文

-背景/介绍

-研究问题

-研究方法

Ø确定研究

Ø研究选择（纳入/排除标准，方法）

Ø数据提取

Ø质量评估

Ø数据整合

-结果

Ø纳入和排除研究的详细信息

Ø研究结果

Ø次要分析（例如：

异质性、灵敏度）

-讨论

Ø主要发现的讨论

Ø评价的优点和弱点

Ø结果的意义

◆评价中证据的长处和短处

◆影响的方向和力度

◆结果的实用性

Ø启示

-结论

Ø实践/策略／政策／未来影响

•致谢

•资金来源

•利益冲突

•参考文献

•附录

第二步：

应用到实践

∙让研究更易理解

∙推广到临床实践：

诊断、预后、预防、治疗

∙风险评估

-评估一般或特定的因果关系

-与其他种类的数据使用证据权重分析（例如：

毒理学、模式-的动作）

-限制法规

附：

Meta分析常所使用的软件：

1.付费软件：

CMA（ComprehensiveMetaAnalysis）、MetaWin、EasyEA；

2.免费软件：

RevMan（ReviewManager）、Meta-Disc、EpiMeta、R；

3.通用统计软件中有Metaanalysis的程序：

STATA、SAS、NCSS、WinBUGS。

之后，我们还将推出meta分析的一系列内容哦……