研究方案 临床研究部分.docx

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研究方案 临床研究部分

分为治疗组及安慰剂组，采用双盲法，进行随机对照比较，进行多中心、大样本的临床研究，并追踪随访，从临床症状疗效指标（IBS-SSS）、生活质量问卷（IBS-QOL）、Hamilton焦虑量表等多指标合参综合评价肠激灵的临床疗效。

1、病例来源

本临床研究对象来源于广东省中医院大德路总院、二沙分院、芳村分院和大学城医院等4家三级甲等中医院门诊及住院病人，病例收集时间为2014年10月一2015年9月。

2、病例选择

（1）西医诊断标准

采用目前国际认同的2006年提出的罗马m诊断标准。

1.1疾病诊断标准

最近3个月内，每个月至少有3天出现反复发作的腹痛或腹部不适（指不舒服的感觉，而非疼痛）；并伴有以下2项或2项以上：

①症状在排便后缓解；

②症状发作时伴随排便频率的改变；

③症状发作时伴随大便性状的改变。

以下症状可支持诊断：

①排便频率异常（每天排便＞3次或每周排便V3次）

②粪便性状异常（大便稀烂或硬结）

③排便过程异常（费力、急迫感、排便不尽感）

④粘液便

⑤腹胀。

IBS亚型：

根据粪便的性状分为以下亚型：

①便秘型（IBS-C）：

硬便或块状便排便比例N25%,稀便（糊状便）或水样便排便比例V25%；

②腹泻型（IBS-D）：

稀便（糊状便）或水样便排便比例N25%,硬便或块状便排便比例＜25%

③混合型IBS（IBS-M）：

稀便（糊状便）或水样便排便比例N25%；硬便或块状便排便比例＞25%

④不确定型IBS：

粪便的性状不符合上述IBS-C、D、M之中的任一标准。

（2）中医证候诊断标准（参考2006年中华中医药学会脾胃病分会制定《中医消化病诊疗指南》及1994年版《中医病证诊断疗效标准》）

肝郁脾虚证

主症：

①腹痛即泻，泻后痛缓（常因恼怒或精神紧张而发作或加重）；②少腹拘急。

次症：

①肠鸣矢气；②便下黏液；③情志抑郁，善太息；④急躁易怒；⑤纳呆腹胀；⑥舌苔薄白，脉弦或弦细。

证候确定：

凡具备主症2项+次症2项或以上即可诊断为肝郁脾虚。

（3）纳入标准

①符合西医IBS诊断标准且分型属腹泻为主型及符合中医肝郁脾虚证者均可纳入试验病例。

②愿意签署知情同意书者。

③年龄在18-65岁。

（4）排除标准

①年龄在18岁以下或65岁以上；

②妊娠或正准备妊娠的妇女，哺乳期妇女。

③肠道器质性疾病，如炎症性肠病、肠结核、结肠息肉；

④严重心脑血管系统、肝、肾、造血系统疾病以及肿瘤等患者；

⑤有消化道手术记录报告；

⑥严重原发性疾病及精神病患者；

⑦有过敏史或受试期间有药物及食物过敏者；

⑧不签署知情同意书者

⑨不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

⑩研究者认为不宜进行此项临床试验者。

（5）病例剔除标准

①进入临床试验观察后，发现受试者不符合纳入标准而被误纳入的病例和虽

符合纳入标准而纳入后未曾服用药物的病例。

②在观察中自然脱落无任何可利用数据者。

（6）中途退出和脱落病例判定标准

临床试验方案规定符合纳入标准而因某种原因未完成试验的病例，视为脱落病例，包括受试者自行退出的退出病例以及医生认定受试者退出的中止病例。

①中止的原因：

A.不能坚持治疗者；B.出现严重不良事件或严重不良反应者；C.临床试验过程中出现严重的其他并发疾病者；D.病情恶化必须采取紧急处理措施者

②退出的原因：

A.受试者不愿意继续进行临床试验，提出退出临床试验；B.受试者未按时复诊时，应电话、信件等询问理由调查其具体原因及经过；C.活动期患者治疗后综合疗效评定为无效者。

参加临床试验的研究者对以上试验中止的原因及其临床试验的关系要认真记录；对中途由受试者不愿意继续进行临床试验，提出退出临床试验的受试者要明确记录原因，并详细记录中止时评价的指标。

3、试验设计

（1）样本含量的估算

两个率样本含量估计公式：

术出版社.2001年8月第二版.P146）

P1为中医组，P2为安慰剂组，代入上面的公式计算：

利用《中国医学百科全书•医学统计学》PEMS3.1统计软件（第三版），“两样本率的比较所需的样本含量”程序进行计算:

检验水准a=0.05（双侧），检验效能1-6=0.9000,根据近5年IBS的临床治疗性文献检索结果，将中医组有效率的估计值90%、安慰组有效率的估计值40%代入公式，第一总体率（估计值）tt1=0.9,第二总体率（估计值）tt2=0.45,每组所需样本例数n=23。

两组所需总例数N=46O按20%的脱失率估计，样本含量估计为58O按照“中药品种保护指导原则”，考虑4个中心参与，保证每个中心有30例（1：

1,每组60

（参考王家良主编.临床流行病学.上海科学技

例），4个中心样本含量为120。

（2）随机方法设计与分组

①本研究病例分组采用各中心控制的简单随机化方法，各中心的观察病人数（样本量）为30,研究具体实施前，由课题负责单位采用统计软件包SAS6.12生成随机数字表（输入样本数30、分组数2及中心数4）,输出各中心随机分配结果，按中心数将随机分配结果编制随机分配卡，装入事先准备好的不透光信封密封好并打包，由课题负责单位分发到各分中心，并编号记录备查。

②临床实施时，各中心按符合纳入标准的病例进入临床研究的先后顺序对应信封上的顺序号，拆开信封，进行随机分组，并按随机卡的用药方案进行

③随机卡上顺序号，将成为代表病人身份的号码，填写在CRF的每页上。

④按上述随机分组方法，将120例按1：

1比例分成二组。

A组=中医治疗组 B组=安慰剂对照组

（3）真实性及客观性保证措施

本研究是关于IBS-D治疗方案的研究，由于研究过程中施加了多种干预措施，致使整个研究难以使用双盲的干预措施。

为了尽可能的减少期望性偏倚，在临床研究中我们采用了第三者评价的方法。

在临床研究中，由主诊医生进行辨证用药，再由不知用药情况的第三者填写症状与体征、证候等CRF表中的相关资料,避免产生期望性偏倚，保证研究资料的客观性与真实性。

（4）治疗方案

①药物组成

治疗组：

肠激灵方：

白芍30g,炒白术30g,元胡15g,茯苓20g,酸枣仁10g,素馨花10g。

以上中药复方由广州中药一厂制成中药配方颗粒，有固定的生产厂家与生产批号。

对照组：

安慰剂制备过程中，调味剂和着色剂的选择严格按照国家《药用辅料质量标准》和《食品添加剂使用卫生标准》执行。

由广州中药一厂制作，安慰剂要求与治疗药在外观、气味、颜色上保持一致，患者在服用期间无任何质疑。

②给药方法

治疗组：

中药复方肠激灵颗粒温开水冲服，每日一剂，分2次服用。

对照组：

安慰剂颗粒温开水冲服，每日一剂，分2次服用

③疗程

治疗组：

4周为一疗程，治疗4周后统计疗效，随访半年。

对照组：

4周为一疗程，治疗4周后统计疗效，随访半年。

（5） 观察项目

①一般项目

姓名、性别、年龄、病史、病程。

②安全性观测项目

临床试验过程中应密切观察可能出现的任何不良反应/不良事件，如实记录，如腹泻、头晕、头痛、皮疹等。

并记录是否停药、是否采取处理措施等。

一般检测项目：

心率、血压、呼吸、脉搏（治疗前后必检项）。

血常规、尿常规、大便常规（治疗前、后必检项）。

肝功能（ALT）、肾功能（BUN、Cr）、心电图（治疗前、后必检项）。

③疗效性观察项目

临床症状、体征：

排便情况、腹痛、腹胀情况、舌象、脉象的观察

IBS-SSS条目的观察。

明显减轻（AR）率

IBS-QOL条目的观察

Hamilton焦虑量表

（6） 主要疗效指标分级与评分

①主要疗效指标评定标准

IBS症状严重程度（IBS-SSS量表）的改善情况；

总评分4级划分：

缓解：

0-75分；

轻度：

76分-175分；

中度：

176分-300分;

重度：

＞300分;

采用相应的统计方法对两组患者治疗前后IBS-SSS量表总评分及单项分值变化进行统计分析。

明显减轻（AR）率

明显减轻（AR）：

问题是“在过去一周内，你的IBS疼痛和不适症状有明显的减轻吗？

"受试者患者回答“是”或者“否七由患者自行填写。

注：

计算公式=明显减轻（AR）/总体入组患者*100%

采用相应的统计方法对两组患者治疗变化进行统计分析。

②次要疗效指标判定标准

改善患者生活质量（IBS-QOL量表）的作用；

采用相应的统计方法对两组患者治疗前后IBS-Q0L量表积分变化的减分值和50%的减分率进行分析。

患者排便症状情况（日记卡）；

内容包括每天的排便次数，排便是否伴有腹痛，大便的性状（糊状、水样、正常、变硬），排便是否伴有粘液便，排便是否伴有排便急迫感，排便是否伴便后不尽感及总排便次数7个项目。

采用相应的统计方法进行分析。

改善患者的焦虑、抑郁症状的作用；

采用相应的统计方法对两组患者治疗前后汉密顿抑郁量表（HAMD）、汉密顿焦虑量表（HAMA）积分变化的减分值进行统计分析。

③随访患者疗效：

对临床随访期间患者的IBS病情变化疗效（复发率）。

复发：

IBS-SSS由缓解变为轻度、中度或重度；

复发率：

（复发患者/总随访患者）*100%

采用相应的统计方法对两组患者复发率进行统计分析。

（7）观察周期与时点

告表包括知情同意书的签署、填写表格的注意事项、随机卡的张贴位置以及上述观察项目相关内容的填写等等。

所有的数据均根据受试者提供的信息及时、准确地填写在CRF表，质控员进行定期与不定期的质量控制，以保证数据的真实与规范。

（9）不良事件/不良反应的观察

①对试验期间出现的不良事件、不良反应，应将其种类、程度、出现时间、持续时间、处理措施、处理经过等记录于病例报告表，并且在综合考虑合并症，合并用药的基础上，评价其与试验药物的相关性，并由研究者详细记录。

②发现不良事件、不良反应时，研究者可根据病情确定是否中止观察，对因不良事件、不良反应而停药的病例应进行追踪调查，详细记录其结果。

③安全性检测指标（血常规、尿常规、大便常规、心电图、肝功能、肾功能）若治疗中、治疗后出现异常，必须在适当时间进行复查，并与受试者发病、治疗等情况进行综合分析，以确定是否与试验药物有关。

④在临床试验中如出现严重不良事件，研究者应立即对受试者采用适当的保护措施，并报告伦理委员会和研究负责单位，研究者要在病例报告表上签名并注明日期。

⑤判定不良事件与药物之间的关系

根据卫生部药品不良反应监察中心制订的标准（高东宸《药物不良反应监察指南》，中国医药科技出版社，1996年）判断分为五级：

肯定、很可能、可能、可疑、不可能。

不良反应程度分级；一般可分为轻、中、重三级，其中轻：

指轻微的反应，一般无需治疗；中：

指不良反应症状明显，重要器官和组织有一定损失，易恢复；重：

指重要器官损害、致残、致癌、危及生命、可引起后遗症，可导致病人需要住院治疗，住院病人需延长住院期。

（10）数据管理与统计分析

①数据管理：

研究资料报告表：

每个入选病例都必须完成研究资料报告表。

为保证原始资料的客观性和下一步数据处理工作的质量，在原始观察表的过录时，课题组制订了原则。

包括临床观察表的审查核对，数据库的选择（EPidata2.01a）、分析软件包的选择（SPSS13