抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识主要内容全文.docx

抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识主要内容全文.docx

《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识主要内容全文.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识主要内容全文.docx（6页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识主要内容全文

抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识主要内容（全文）

IBD是一组病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括UC和CD。

治疗IBD的抗TNF-α单克隆抗体包括人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）、全人源化单克隆抗体阿达木单克隆抗体（adalimumab,ADA）和聚乙二醇人源化单克隆抗体的抗原结合片段（fragmentofantigenbinding,Fab）赛妥珠单克隆抗体（certolizumabpegol,CZP）。

目前，仅IFX于2007年经我国国家食品药品监督管理局（StateFoodandDrugAdministration，SFDA）正式批准应用于CD治疗，ADA尚处于SFDA申请审批阶段。

鉴于近10年的经验积累和国内外的研究结果，2011年制定的《英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案（2011年）》[1]已不能满足当前的临床需求。

因此，中华医学会消化病学分会IBD学组于2016年11月组织专家就原推荐方案进行证据补充、修订、讨论、投票后，提出抗TNF单克隆抗体治疗IBD的专家共识2017年补充修订版如下。

一、适应证

（一）非狭窄非穿透型CD

中至重度的活动性CD，对糖皮质激素（以下简称激素）治疗无效或激素依赖者，和（或）免疫抑制剂（如硫唑嘌呤等）治疗无效者，或不能耐受上述药物治疗（存在禁忌证或严重不良反应）者。

对确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的CD患者，可早期应用抗TNF药物。

预后不良的高危因素包括：

①伴肛周病变；②病变范围广泛，小肠受累长度>100cm；③伴食管、胃、十二指肠病变；④发病年龄<40岁；⑤首次发病即需要激素治疗[2]。

下列临床情况可作为优先推荐使用抗TNF药物的指征：

①考虑因疾病活动并发的消化道出血；②广泛结肠受累，存在结肠深大溃疡[3]; ③肠外表现突出（如关节、皮肤损害）者[4,5]；④有妊娠愿望的育龄期患者；⑤接受过激素治疗而复发频繁（每年≥2次复发）；⑥病程<2年[2]；⑦存在炎性非纤维性狭窄性病变。

（二）瘘管型CD

CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗（包括充分的外科引流、抗菌药物、免疫抑制剂等）无效者。

复杂肛瘘经充分外科引流和抗感染治疗后，建议早期应用抗TNF药物[5]。

（三）儿童和青少年CD

上述适应证同样适用于6～17岁的儿童和青少年CD患者。

此外，儿童和青少年CD患者若具有如下危险因素，建议早期使用。

①经足量激素和（或）全肠内营养诱导，病情仍持续活动；②明显生长迟缓，身高Z评分>－2.5；③合并严重骨质疏松症。

对于6岁以下发病的极早发性CD患儿，建议需排除遗传缺陷和免疫缺陷病导致的CD样表现，传统药物和肠内营养治疗失败后，方可在有条件的医疗机构谨慎使用抗TNF药物。

使用前需签署知情同意书并进行伦理备案。

（四）肠切除术后CD

抗TNF药物的早期干预有助于预防CD术后内镜和临床复发[6]。

CD肠切除术后早期复发的危险因素包括[6]：

①吸烟；②肠道切除手术史；③穿透型CD；④伴肛周病变；⑤肠切除组织病理可见肉芽肿；⑥肠切除术后仍存在活动性肠道病变。

（五）UC

抗TNF药物适用于以下几种UC患者的治疗。

①静脉激素抵抗的重度活动性UC；②激素依赖活动性UC免疫抑制剂无效或不耐受（存在禁忌证或严重不良反应）者；③活动性UC伴突出肠外表现（如关节炎、坏疽性脓皮病、结节红斑等）者。

65岁以上老年UC患者应用抗TNF药物合并感染风险可能增加，建议用药前充分权衡手术和药物治疗风险。

以上适应证的推荐是基于临床研究证据，并考虑抗TNF药物应用的效益-风险比和费用-效益比，依据国际有关共识意见[2,5,6]并结合我国应用经验[4,7,8]和实际情况而制定。

二、禁忌证

抗TNF药物治疗前应排除以下禁忌证：

①过敏，对IFX、其他鼠源蛋白或IFX中任何药物成分过敏；对ADA或其制剂中其他成分过敏；②感染，活动性结核病或其他活动性感染[包括败血症、腹腔和（或）腹膜后感染或脓肿、肛周脓肿等CD并发症，机会性感染如巨细胞病毒、难辨梭状芽孢杆菌感染等]；③中重度心力衰竭（纽约心脏病学会心功能分级Ⅲ/Ⅳ级）；④神经系统脱髓鞘病变；⑤近3个月内接受过活疫苗接种。

三、用药前筛查

抗TNF治疗前需完善活动性感染的筛查，特别需注意结核分枝杆菌和慢性HBV感染。

（一）结核分枝杆菌感染

抗TNF治疗期间患者新发结核感染、潜伏结核感染再激活的风险增加。

因此，应用抗TNF药物前须详细询问结核病史、结核病接触史，并对结核病进行筛查。

检查应包括胸部影像学（推荐胸部CT）和结核菌素试验，有条件者建议行结核分枝杆菌抗原特异性T细胞酶联免疫斑点试验（Tcellenzyme-linkedimmune-spotassay,T-SPOT.TB）。

诊断为潜伏结核感染的患者，在抗TNF治疗前建议给予1～2种结核杀菌药预防性抗结核治疗3周，抗TNF治疗时继续用该抗结核方案6～9个月。

既往陈旧性结核患者在抗TNF治疗期间是否预防性抗结核治疗，建议根据既往治疗等情况采取个体化方案，并与专科医师讨论后决定。

在抗TNF治疗期间，应至少每年评估结核风险[9]，警惕肺外结核和播散性结核。

治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停用抗TNF药物，并予规范抗结核治疗。

（二）慢性HBV感染

参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[10]关于慢性HBV感染者使用免疫抑制剂的处理意见，抗TNF治疗前均应筛查血清HBV标志物和肝功能。

包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc，并对HBsAg阳性、抗-HBc阳性者定量检测HBVDNA。

高病毒载量是发生HBV再激活最重要的危险因素。

HBsAg阳性且肝功能正常患者，不论HBVDNA水平，均需预防性使用核苷类药物进行抗病毒治疗，推荐在抗TNF治疗前2周开始，持续至抗TNF药物停用后至少6个月。

并建议选用强效低耐药的抗病毒药物如恩替卡韦或替诺福韦。

对潜在HBV携带（HBsAg阴性，抗-HBc阳性）的患者，不推荐预防性抗病毒治疗，在抗TNF药物治疗过程中定期（每3个月）监测HBV血清学指标和HBVDNA，若出现病毒再激活需抗病毒治疗[9]。

如HBV血清学标志物均阴性（抗-HBs和抗-HBc阴性），推荐于抗TNF治疗前接种HBV疫苗。

四、使用方法

（一）诱导和维持缓解的剂量和疗程

1．IFX：

在第0、2、6周以5mg/kg剂量静脉注射诱导缓解，随后每隔8周给予相同剂量的维持治疗。

治疗过程中药物剂量应随体质量增长而相应调整。

长期规律使用IFX可有效维持缓解。

若根据症状变化不定期间歇给药，可致疗效下降，不良反应增加。

因此推荐定期规律给药的长期维持疗法。

判断IFX原发无应答的时间应不早于初次使用后的第14周[11]。

原发无应答的预测因素，包括病程长、疾病表现复杂（如纤维性狭窄并发肠梗阻、肠内瘘等）、低BMI、低白蛋白血症等[11]。

2．ADA：

建议初始（第1天）剂量为160mg[1d内皮下注射40mg×4支，或连续2d皮下注射（40mg×2支）/d]。

第2次用药为初次用药2周后（第15天），给予ADA80mg。

第2次用药2周后（第29天），开始隔周40mg维持治疗。

对于UC患者，仅在治疗8周时（第57天）达到临床缓解的患者中继续维持用药。

目前ADA尚处于我国SFDA审批中，使用方法仅供参考。

（二）药物联合治疗

1．与激素联用：

在使用抗TNF药物前正在接受激素治疗者，在开始抗TNF治疗时应继续原治疗。

在获得临床完全缓解后可将激素逐步减量至停用。

2．与免疫抑制剂联用：

IFX治疗早期（前6个月）联合使用免疫抑制剂（硫唑嘌呤）可降低其免疫原性，提高临床缓解率和黏膜愈合率。

但长期联合治疗可能增加机会性感染和淋巴瘤的发生风险，老年患者和年轻患者（<25岁）应用联合治疗需谨慎[2]。

选择单药或联合治疗，建议根据临床情况给予个体化治疗方案。

（三）继发失效的处理和优化治疗方案

继发失效指患者对IFX存在初始应答，之后随时间推移，应答反应逐渐减弱。

临床上表现为克罗恩病疾病活动指数（Crohn′sdiseaseactivityindex，CDAI）升高>70分且总分>175分，或CDAI升高≥35%，或由于疾病活动需要更换新的治疗方案[11]。

IFX治疗中继发失效与药物的免疫原性相关，可首先考虑优化药物剂量，增加剂量或缩短疗程。

如优化剂量仍无效，需考虑换用另一种抗TNF药物。

有条件的医疗单位可根据药物浓度（即IFX谷浓度和抗IFX抗体水平）监测结果进行个体化优化治疗。

IFX谷浓度低而抗IFX抗体水平高，建议IFX联合免疫抑制剂或同类药物转换治疗；IFX谷浓度低且抗IFX抗体水平低，建议强化IFX剂量；IFX谷浓度高而抗IFX抗体水平低，建议跨类别转换治疗。

鉴于国内尚缺乏统一的药物浓度检测方法和结果的指导意见，结果的判读需与临床实际情况相结合。

（四）停药和复发风险

目前，尚缺乏足够证据给出何时停用IFX的推荐意见。

对IFX维持治疗达1年、保持临床无激素缓解、黏膜愈合、CRP正常者，可考虑停用IFX，继以免疫抑制剂维持。

停药后复发患者重新给予IFX，80%患者可再次获得临床应答，但输注反应和过敏反应发生率可能增高[12]。

（五）临床观察

1．疗效评估：

评估指标主要包括CDAI（简化CDAI或最佳CDAI）和肛周克罗恩病疾病活动指数（perianalCrohn′sdiseaseactivityindex,PCDAI），内镜下病变及其范围[克罗恩病内镜严重程度指数（Crohn′sdiseaseendoscopicindexofseverity，CDEIS）或简化的克罗恩病内镜下评分（simpleendoscopicscoreforCD,SES-CD）]，黏膜愈合情况（活动性溃疡完全消失），以及血清炎性反应指标（CRP和ESR）。

UC可应用改良的Mayo评分系统，评价临床活动程度、内镜下活动度评分和黏膜愈合情况。

2．不良反应观察：

详见下文。

3．随访项目：

每次给药前记录患者的症状和体征、血常规、肝功能、CRP、ESR。

结肠镜检查宜在IFX诱导缓解第3次给药后4周进行，并在维持治疗疗程中每年进行1次（可视病情提前或延后）。

治疗过程中至少每年进行结核风险评估（如T-SPOT.TB、胸部影像学检查等），高危患者可酌情缩短风险评估间隔。

五、不良反应

（一）药物输注反应

IFX的药物输注反应发生率为3%～10%，其中严重反应发生率为0.1%～1.0%。

目前认为，抗IFX抗体的产生与药物输注反应密切相关。

输注反应发生在药物输注期间和停止输注2h内。

输注速度不宜过快。

对曾经发生过IFX输注反应者在给药前30min先予抗组胺药和（或）激素可预防输注反应。

对发生输注反应者暂停给药，视反应程度给予处理，反应完全缓解后可继续输注，但需减慢输注速度。

多数患者经上述处理后可完成药物输注。

（二）迟发型变态反应（血清病样反应）

发生率为1%～2%，多发生在给药后3～14d，临床表现为肌肉痛、关节痛、发热、皮肤发红、荨麻疹、瘙痒、面部水肿、四肢水肿等血清病样反应。

症状多可自行消退，必要时可予短期激素治疗。

对曾发生过迟发型变态反应者，再次给药时应于给药前30min和给药后予激素口服。

经上述处理后仍再发者应停药。

（三）自身抗体和药物性红斑狼疮

综合报道显示有高达40%的接受治疗者出现血清抗核抗体，15%出现抗双链DNA抗体。

药物性红斑狼疮的发生率约为1%，一般表现为关节炎、多浆膜腔炎、面部蝶形红斑等，罕有肾或中枢神经系统受累表现，一般在停药后迅速缓解。

产生自身抗体者无需停药。

若出现药物性红斑狼疮则应停药。

（四）感染

机会性感染可涉及全身，最多见的是呼吸系统和泌尿系统感染。

病原学包括病毒、细菌、真菌等。

IFX治疗中的严重感染更多见于同时联合使用激素者。

用药前需严格排除感染，用药期间严密监测感染发生，对用药期间合并严重感染如肺炎、败血症者，宜在感染彻底控制3～6个月后再继续IFX治疗。

应高度警惕抗TNF治疗后结核分枝杆菌感染的发生。

（五）恶性肿瘤

抗TNF药物与巯嘌呤类联用可增加淋巴增殖性疾病的发生风险。

抗TNF药物增加黑色素瘤发生风险。

目前尚无证据显示单用抗TNF药物增加淋巴增殖性疾病或实体肿瘤的发生风险，但并不排除这种可能。

抗TNF治疗前需排除淋巴瘤或其他恶性肿瘤（包括现症和既往史），治疗期间须注意监测。

（六）皮肤反应

抗TNF治疗中可出现皮肤不良反应，如湿疹、银屑病反应等。

若局部外用药物治疗效果不理想，需考虑停药，停药后多缓解。

（七）神经系统受损

抗TNF治疗期间若出现神经系统脱髓鞘病变，如视神经炎、横贯性脊髓炎、多发性硬化和格林-巴利综合征等，应立即停药，与相关专科医师共同讨论给予治疗。

（八）肝功能异常

抗TNF药物可致药物诱导性肝损伤、自身免疫性肝炎等，出现下列情况需考虑停药。

①血清ALT或AST>8倍参考值上限（upperlimitofnormalvalue，ULN）；②ALT或AST>5倍ULN，持续2周；③ALT或AST>3倍ULN，且TBil>2倍ULN或INR>5；④ALT或AST>3倍ULN，伴疲劳和消化道症状等逐渐加重，和（或）嗜酸性粒细胞增多（>5%）。

（九）血液系统异常

1.1%～5.7%的患者可出现白细胞减少，0.5%～1.9%出现血小板减少，需请血液专科医师会诊评估停药指征。

如出现全血细胞减少和再生障碍性贫血，应及时停药，请血液专科医师参与诊治。

六、特殊问题

（一）妊娠期和哺乳期用药

准备生育和妊娠早、中期予抗TNF治疗是相对安全的，为降低抗TNF药物通过胎盘对胎儿可能造成的影响，建议在妊娠22～24周时停药[13]。

出生前曾通过母体暴露于IFX的新生儿，在出生后6个月内不可接种活疫苗，接种灭活疫苗不受影响。

IFX不进入乳汁，哺乳期使用IFX对婴儿无影响[13]。

（二）有恶性肿瘤病史的患者

有恶性肿瘤病史（不包括淋巴增殖性疾病）的患者，若病程超过5年且无复发迹象，经与肿瘤科医师共同严格评估肿瘤性质、复发风险后，方可考虑推荐使用抗TNF药物，且治疗期间和治疗后需严格监控随访。

（三）抗TNF治疗中的手术问题

抗TNF治疗中或治疗后的腹部手术后并发症发生率是否增高尚无定论。

正在使用IFX的患者，如需行择期肠道切除或其他手术治疗，建议在每8周1次的维持治疗期间，选择IFX输注之后4～6周进行手术。

术后4周在无并发症发生的情况下，可继续IFX治疗。

（四）疫苗接种

近3个月内接受过活疫苗接种者禁用抗TNF药物，使用抗TNF药物期间禁忌接种活疫苗。

常用的活疫苗有脊髓灰质炎减毒活疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎病毒疫苗、风疹病毒、水痘疫苗、卡介苗、乙型脑炎疫苗[14]。

可按疫苗接种计划接种灭活疫苗，但有影响接种有效性的可能。

推荐CD患儿在按照疫苗接种指导原则完成所有疫苗接种后3个月再开始抗TNF治疗。