爱博新哌柏西利胶囊说明书.docx

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爱博新哌柏西利胶囊说明书

核准日期：

哌柏西利胶囊说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：

哌柏西利胶囊

商品名称：

爱博新®/IBRANCE®

英文名称：

PalbociclibCapsules

汉语拼音：

PaiboxiliJiaonang

【成份】

本品主要成份为哌柏西利

其化学名称为：

6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-（1-哌嗪基）-2-吡啶基]氨基]吡啶[2,3-d]嘧啶-7（8H）-酮

化学结构式：

分子式：

C24H29N7O2

分子量：

辅料名称：

微晶纤维素、单水乳糖、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁

【性状】

本品为胶囊剂，内容物为类白色至黄色粉末。

【适应症】

本品适用于激素受体〔HR〕阳性、人表皮生长因子受体2〔HER2〕阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

【规格】

（1）75mg;

（2）100mg;（3）125mg

【用法用量】

应由具抗癌药物使用经验的医生开始并监督本品治疗。

推荐剂量

哌柏西利的推荐剂量为125 mg，每天一次，连续服用21天，之后停药7天〔3/1给药方案〕，28天为一个治疗周期。

治疗应当持续进行，除非患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。

当与来曲唑联用时，来曲唑的推荐剂量为2.5 mg，口服，每天一次，在整个28天治疗周期连续服药。

具体请参见来曲唑批准的说明书。

给药方法

口服。

应与食物同服，最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致〔见【药代动力学】〕。

哌柏西利不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服〔见【药物相互作用】〕。

哌柏西利胶囊应整粒吞服〔吞服前不得咀嚼、压碎或翻开胶囊〕。

如果胶囊出现破损、裂纹或其他不完整的情况，那么不得服用。

应鼓励患者在每天大约相同的时间服药。

如果患者呕吐或者漏服，当天不得补服。

应照常进行下次服药。

剂量调整

建议根据个体平安性和耐受性调整哌柏西利的剂量。

出现某些不良反响时可能需要暂时中断/延迟给药和/或减低剂量，或永久停药来进行控制，请参照表1、2和3中提供的方案进行剂量调整〔见【考前须知】和【不良反响】〕。

表1.出现不良反响时哌柏西利剂量调整的建议

剂量水平

剂量

推荐剂量

125 mg/天

第一次降低剂量

100 mg/天

第二次降低剂量

75 mg/天*

*如需进一步降低剂量至75 mg/天以下，那么终止治疗。

在开始哌柏西利治疗前、每个治疗周期开始时、前2个治疗周期的第15天以及有临床指征时应监测全血细胞计数。

对于前6个治疗周期内发生最高严重程度为1或2级中性粒细胞减少症的患者，其后续周期的全血细胞计数监测时间应为每3个月一次、各周期开始之前以及有临床指征时。

建议在中性粒细胞绝对计数〔AbsoluteNeutrophilCount,ANC〕≥1,000/mm3且血小板计数≥50,000/mm3时接受哌柏西利。

表2.哌柏西利的剂量调整和管理—血液学毒性

CTCAE级别

剂量调整

1或2级

无需调整剂量。

3级a

治疗周期的第1天：

暂停服用哌柏西利，直至恢复至≤2级，并在1周内重复监测全血细胞计数。

当恢复至≤2级时，以相同剂量开始下一治疗周期。

前2个治疗周期的第15天：

如果第15天时为3级，以当前剂量继续服用哌柏西利，直至治疗周期结束，并在第22天重复监测全血细胞计数。

如果第22天时为4级，请参见下面4级事件剂量调整指南。

如果3级中性粒细胞减少症恢复时间较长〔>1周〕或在后续治疗周期第1天复发，考虑降低剂量。

3级ANCb〔<1000至500/mm3〕+发热≥38.5ºC和/或感染

任何时间：

暂停服用哌柏西利，直至恢复至≤2级。

以下一个较低的剂量重新开始治疗。

4级a

任何时间：

暂停服用哌柏西利，直至恢复至≤2级。

以下一个较低的剂量重新开始治疗。

按照CTCAE版本4.0分级。

ANC=中性粒细胞绝对计数；CTCAE=不良事件通用术语标准；LLN=正常值下限。

a表格适用于除淋巴细胞减少症以外的所有血液学不良事件〔除非伴随临床事件，如时机性感染〕

bANC：

1级：

ANC < LLN-1500/mm3；2级：

ANC1000-<1500/mm3；3级：

ANC 500  <1000/mm3；4级：

ANC <500/mm3。

表3.哌柏西利的剂量调整和管理—非血液学毒性

CTCAE级别

剂量调整

1或2级

无需调整剂量。

≥3级非血液学毒性〔如果治疗后仍然持续〕

暂停给药，直至病症缓解至：

∙≤1级；

∙≤2级〔如果认为对患者的平安无风险〕

以下一个较低的剂量重新开始治疗。

按照CTCAE版本4.0分级。

CTCAE=不良事件通用术语标准。

特殊人群

老年人

≥65岁的患者无需调整哌柏西利的剂量〔见【药代动力学】〕。

儿科人群

尚未确定哌柏西利在≤18岁儿童和青少年患者中的平安性和疗效。

没有数据可用。

肝损伤

轻度或中度肝损伤患者〔Child-PughA级和B级〕无需调整哌柏西利的剂量。

重度肝损伤〔Child-PughC级〕患者的推荐剂量为75mg，每天一次，采用3/1给药方案〔见【考前须知】和【药代动力学】〕。

肾损伤

轻度、中度或重度肾损伤患者〔肌酐去除率[CreatinineClearance,CrCl]≥15 mL/min〕无需调整哌柏西利的剂量。

需要血液透析患者的数据不充分，无法对该人群提供任何剂量调整建议〔见【考前须知】和【药代动力学】〕。

与CYP3A强效抑制剂合用时的剂量调整

防止伴随使用CYP3A强效抑制剂，考虑替换为没有或只有微弱CYP3A抑制作用的其他伴随用药。

如果患者必须合用CYP3A强效抑制剂，那么将哌柏西利的剂量减少至75mg，每天一次。

如果停用强效抑制剂，那么将哌柏西利的剂量增加至开始使用CYP3A强效抑制剂之前的剂量〔在抑制剂的3至5个半衰期后〕[参见【药物相互作用】和【药代动力学】]

【不良反响】

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由哌柏西利引起的不良反响及其近似的发生率。

由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反响的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反响发生率直接比拟，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

平安性特征概要

哌柏西利的总体平安性特征评估来自在HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌随机研究中接受哌柏西利与内分泌疗法联合治疗〔527例与来曲唑联用和345例与氟维司群联用〕的872例患者的合并数据[包括研究PALOMA-1（A5481003），研究PALOMA-2（A5481008），研究PALOMA-3（A5481023）]。

临床研究中，接受哌柏西利治疗的患者报告的最常见〔≥20%〕的任何级别的不良反响为中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲乏、恶心、口腔炎、贫血、脱发和腹泻。

哌柏西利的最常见〔≥2%〕的≥3级不良反响为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、疲乏和感染。

在研究PALOMA-2中评估了哌柏西利〔125mg/天〕联合来曲唑〔2.5mg/天〕治疗对照抚慰剂联合来曲唑治疗的平安性。

哌柏西利联合来曲唑的中位治疗持续时间为19.8个月，而抚慰剂联合来曲唑的中位治疗持续时间为13.8个月。

在接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，有36%的患者因任何级别的不良反响而减量。

43/444〔9.7%〕例接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者以及13/222〔5.9%〕例接受抚慰剂联合来曲唑治疗的患者发生了与不良反响相关的永久停药。

导致接受哌柏西利联合曲唑治疗的患者永久停药的不良反响包括中性粒细胞减少症〔1.1%〕和丙氨酸转氨酶升高〔0.7%〕。

不良反响列表

表4报告了3项随机研究[研究PALOMA-1（A5481003），研究PALOMA-2（A5481008），研究PALOMA-3（A5481023）]的合并数据集中的不良反响。

合并数据集中哌柏西利治疗的中位持续时间为12.7个月。

表5报告了3项随机研究的合并数据集中的实验室检查异常。

按系统器官分类和发生频率列出不良反响。

发生频率定义为：

十分常见〔≥1/10〕、常见〔≥1/100至<1/10〕和偶见〔≥1/1,000至<1/100〕。

表4.基于3项随机研究〔N=872〕合并数据集的不良反响

系统器官分类

频率

首选术语

所有级别

n（%）

3级

n（%）

4级

n（%）

感染和侵染类疾病

十分常见

感染b

477〔54.7〕

39〔4.5〕

6〔0.7〕

血液及淋巴系统疾病

十分常见

中性粒细胞减少症c

703〔80.6〕

482〔55.3〕

88〔10.1〕

白细胞减少症d

394〔45.2〕

228〔26.1〕

5〔0.6〕

贫血e

241〔27.6〕

38〔4.4〕

2〔0.2〕

血小板减少症f

166〔19.0〕

14〔1.6〕

3〔0.3〕

常见

发热性中性粒细胞减少症

14〔1.6〕

10〔1.1〕

1〔0.1〕

代谢及营养类疾病十分常见

食欲下降

138〔15.8〕

7〔0.8〕

0〔0.0〕

各类神经系统疾病

常见

味觉障碍

74〔8.5〕

0〔0.0〕

0〔0.0〕

眼器官疾病

常见

视物模糊

38〔4.4〕

1〔0.1〕

0〔0.0〕

流泪增加

50〔5.7〕

0〔0.0〕

0〔0.0〕

干眼

31〔3.6〕

0〔0.0〕

0〔0.0〕

呼吸系统、胸及纵隔疾病

常见

鼻衄

73〔8.4〕

0〔0.0〕

0〔0.0〕

胃肠系统疾病十分常见

口腔炎g

252〔28.9〕

6〔0.7〕

0〔0.0〕

恶心

298〔34.2〕

3〔0.3〕

0〔0.0〕

腹泻

214〔24.5〕

9〔1.0〕

0〔0.0〕

呕吐

149〔17.1〕

4〔0.5〕

0〔0.0〕

皮肤及皮下组织类疾病

十分常见

皮疹h

144〔16.5〕

6〔0.7〕

0〔0.0〕

脱发

226〔25.9〕

N/A

N/A

常见

皮肤枯燥

82〔9.4〕

0〔0.0〕

0〔0.0〕

全身性疾病及给药部位各种病况

十分常见

疲乏

342〔39.2〕

20〔2.3〕

2〔0.2〕

乏力

112〔12.8〕

12〔1.4〕

0〔0.0〕

发热

108〔12.4〕

1〔0.1〕

0〔0.0〕

各类检查

常见

ALT升高

70〔8.0〕

15〔1.7〕

1〔0.1〕

AST升高

75〔8.6〕

22〔2.5〕

0〔0.0〕

ALT=丙氨酸氨基转移酶；AST=天冬氨酸氨基转移酶；N/n=患者人数；N/A=不适用。

a按照17.1版MedDRA列出首选术语〔PreferredTerm,PT〕。

b感染包括系统器官分类感染和侵染类疾病局部的所有PT。

c中性粒细胞减少症包括以下PT：

中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低。

d白细胞减少症包括以下PT：

白细胞减少症、白细胞计数降低。

e贫血包括以下PT：

贫血、血红蛋白降低、血细胞比容降低。

f血小板减少症包括以下PT：

血小板减少症、血小板计数降低。

g口腔炎包括以下PT：

阿弗他性口腔黏膜炎、唇炎、舌炎、舌痛、口腔溃疡、粘膜炎症、口腔疼痛、口咽不适感、口咽疼痛、口腔黏膜炎。

h皮疹包括以下PT：

皮疹、斑丘疹、皮疹瘙痒、红斑皮疹、丘疹样皮疹、皮炎、痤疮样皮炎、毒性斑疹。

表5.基于3项随机研究〔N=872〕合并数据集的实验室检查异常

哌柏西利+来曲唑/氟维司群

对照组*

实验室检查异常

所有级别

%

3级

%

4级

%

所有级别

%

3级

%

4级

%

WBC减少

中性粒细胞减少

贫血

N/A

N/A

血小板减少

AST升高

ALT升高

WBC-白细胞；AST-天冬氨酸氨基转移酶；ALT-丙氨酸氨基转移酶；N-患者人数；N/A-不适用。

注：

实验室检查结果按照NCICTCAE版本4.0严重程度级别分级。

*来曲唑或氟维司群

在PALOMA-2和PALOMA-3两项研究中，纳入了200例亚裔患者。

在接受哌柏西利的亚裔患者中报告的3级或4级中性粒细胞减少症和白细胞减少症发生率高于非亚裔患者，因而在亚裔患者中的剂量中断、剂量减少和周期延迟发生频率也略高于非亚裔患者，但通过方案规定的剂量调整可控制总体平安性，亚裔患者与非亚裔患者具有相似的中位治疗持续时间。

根据对已有的哌柏西利剂量暴露、平安性和疗效数据进行的累积分析，将125mg每日一次作为亚裔患者的起始剂量是恰当的。

需根据患者个体的平安性和耐受性，严格遵循说明书调整哌柏西利剂量。

特定不良反响的描述

总体而言，3项随机研究中有703例〔80.6%〕无论以何种联用方案接受哌柏西利治疗的患者报告了任何级别的中性粒细胞减少症，其中分别有482例〔55.3%〕和88例〔10.1%〕患者报告3级和4级中性粒细胞减少症〔见表4〕。

3项随机临床研究中，至首次发生任何级别中性粒细胞减少症的中位时间为15天〔12-700天〕，≥3级中性粒细胞减少症的中位持续时间为7天。

0.9%接受哌柏西利与氟维司群联用和2.1%接受哌柏西利与来曲唑联用的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。

在总体临床研究中，大约2%接受哌柏西利治疗的患者曾报告过发热性中性粒细胞减少症。

【禁忌】

对活性成分或章节【成分】项下所列的任一辅料过敏者禁用。

禁止使用含圣约翰草的制品〔见【药代相互作用】〕。

【考前须知】

绝经前/围绝经期女性

鉴于芳香化酶抑制剂的作用机制，绝经前/围绝经期女性接受哌柏西利与芳香化酶抑制剂联合治疗时，必须进行卵巢切除或使用促黄体生成激素释放激素〔LuteinizingHormoneReleasingHormone,LHRH〕冲动剂抑制卵巢功能。

哌柏西利联合氟维司群用于绝经前/围绝经期女性的研究中，仅与LHRH冲动剂联合用药。

危重内脏疾病〔转移〕

尚未在危重的有内脏疾病〔转移〕患者中研究哌柏西利的疗效和平安性〔见【临床试验】〕。

血液学毒性

中性粒细胞减少症是临床研究中最常报告的不良反响，临床研究中大约有2%的接受哌柏西利治疗的患者曾报告过发热性中性粒细胞减少症，并报告了1例中性粒细胞减少性败血症引起的死亡。

应在哌柏西利治疗开始前、每个周期开始时、前两个周期的第15天以及出现临床指征时监测全血细胞计数。

对于出现3或4级中性粒细胞减少症的患者，建议中断给药、减少剂量或延迟开始治疗周期，并进行密切监测。

〔见【用法用量】和【不良反响】〕。

医生应告知患者立即报告任何发热事件。

感染

因为哌柏西利具有骨髓抑制特性，其可使患者易于出现感染。

多项随机研究报道了哌柏西利组患者的感染率高于各自的对照组患者。

分别有4.5%和0.7%的接受哌柏西利任何联用方案治疗的患者发生了3级和4级感染〔见【不良反响】〕。

应监测患者的感染体征和病症并且适当时应给予治疗〔见【用法用量】〕。

患者在出现任何骨髓抑制或感染体征或病症时立即报告，例如发热、寒战、头晕、气短、无力或出血和/或瘀伤倾向加重。

肝损伤

中度或重度肝损伤患者应慎用哌柏西利，并密切监测毒性体征〔见【用法用量】和【药代动力学】〕。

肾损伤

中度或重度肾损伤患者应慎用哌柏西利，并密切监测毒性体征〔见【用法用量】和【药代动力学】〕。

与CYP3A4抑制剂或诱导剂联合治疗

强效CYP3A4抑制剂可导致毒性增加〔见【药物相互作用】〕。

哌柏西利治疗期间应防止与强效CYP3A抑制剂合用。

仅在认真评估潜在获益和风险后才可考虑同时使用。

如不能防止与强效CYP3A抑制剂同时使用，应将哌柏西利的剂量降至75 mg每天一次。

停止使用强效抑制剂时，应将哌柏西利的剂量（抑制剂的3-5个半衰期后）增加至开始使用强效CYP3A抑制剂前的剂量〔见【药物相互作用】〕。

与CYP3A诱导剂同时使用可导致哌柏西利的暴露量降低，所以有缺乏疗效的风险。

因此，应防止哌柏西利与强效CYP3A4诱导剂合用。

哌柏西利与中效CYP3A诱导剂同时使用时无需调整剂量〔见【药物相互作用】〕。

有生育能力的女性或其配偶

有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治疗期间必须使用一种高效的避孕方法〔见【孕妇及哺乳期妇女用药】〕。

乳糖

哌柏西利含乳糖。

存在半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症等罕见遗传疾病的患者不得服用哌柏西利。

对驾驶和操作机器能力的影响

哌柏西利对驾驶和操作机器能力的影响很小。

但是，哌柏西利可能引起疲乏，患者在驾驶或操作机器时应谨慎。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

有生育能力的女性/避孕

接受本药品治疗的有生育能力的女性或其男性配偶，应在治疗期间以及完成治疗后分别至少3周〔女性〕或14周〔男性〕内采取充分的避孕措施〔如，双重屏障避孕〕〔见【药物相关作用】〕。

妊娠

尚缺乏关于孕妇使用哌柏西利的数据或数据有限。

动物研究显示哌柏西利具有生殖毒性〔见【药理毒理】〕。

不建议孕妇和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。

哺乳

尚未在人体或动物中进行相关研究以评价哌柏西利对乳汁生成的影响、是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。

尚不清楚哌柏西利是否会分泌至人类乳汁中。

接受哌柏西利治疗的患者不应哺乳。

生育力

在非临床生殖毒性研究中，未发现对大鼠的发情周期〔雌性〕或交配和生育力〔雄性和雌性〕有影响。

尚未获得对人类生育力影响的临床数据。

根据非临床平安性研究中雄性生殖器官的变化〔睾丸曲细精管变性、附睾精子减少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌减少〕，哌柏西利治疗可能会损害男性的生育力〔见【药理毒理】〕。

因此，男性在开始哌柏西利治疗前应考虑保存精液。

【儿童用药】

尚未确定哌柏西利在18岁及以下的儿童和青少年患者中的平安性和疗效。

尚无相关数据。

【老年用药】

在PALOMA-2研究中接受哌柏西利治疗的444例患者中，181〔41%〕例患者≥65岁，48〔11%〕例患者≥75岁。

未发现上述患者与年轻患者在哌柏西利的平安性或有效性方面存在差异。

65岁及以上患者无需调整哌柏西利的剂量〔见【药代动力学】〕。

【药物相互作用】

哌柏西利主要被CYP3A和磺基转移酶〔Sulphotransferase,SULT〕SULT2A1代谢。

在体内，哌柏西利是CYP3A的时间-依赖性弱抑制剂。

其它药品对哌柏西利药代动力学的影响

CYP3A抑制剂的影响

同时给予多剂量200mg伊曲康唑与单剂量125mg哌柏西利，相对于单独给予单剂量125mg哌柏西利，哌柏西利的全身暴露量〔AUCinf〕和峰浓度〔Cmax〕分别增加了约87%和34%。

应防止与强效CYP3A抑制剂合用，包括但不限于：

克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁〔见【用法用量】和【考前须知】〕。

与轻度和中度CYP3A抑制剂合用时无需调整剂量。

CYP3A诱导剂的影响

同时给予多剂量600 mg利福平与单剂量125mg哌柏西利，相对于单独给予单剂量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分别降低了约85%和70%。

应防止与强效CYP3A诱导剂合用，包括但不限于：

卡马西平、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平和圣约翰草〔见【禁忌】和【考前须知】〕。

同时给予多剂量每天400 mg莫达非尼〔一种中效CYP3A诱导剂〕与单剂量125mg哌柏西利，相对于单独给予单剂量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分别降低了约32%和11%。

与中效CYP3A诱导剂合用时无需调整剂量〔见【考前须知】〕。

抗酸药的影响

餐后〔摄入中脂餐〕同时给予多剂量质子泵抑制剂〔ProtonPumpInhibitor,PPI〕雷贝拉唑与单剂量125mg哌柏西利，相对于单独给予单剂量125mg哌柏西利，哌柏西利Cmax降低了41%，但对AUCinf的影响有限〔降低了13%〕。

空腹条件下同时给予多剂量质子泵抑制剂〔PPI〕雷贝拉唑与单剂量125mg哌柏西利，哌柏西利AUCinf和Cmax分别降低了62%和80%。

因此，哌柏西利应与食物同服，最好随餐服用〔见【用法用量】和【药代动力学】〕。

鉴于H2受体拮抗剂和局部抗酸剂与PPI相比对胃内pH的影响较小，哌柏西利与食物同服时，预期H2受体拮抗剂或局部抗酸剂对哌柏西利的暴露量无临床相关影响。

哌柏西利对其它药品药代动力学的影响

在每天给予125mg到达稳态后，哌柏西利是一种弱的时间-依赖性CYP3A抑制剂。

与咪达唑仑单独给药相比，多剂量哌柏西利与咪达唑仑同时给药时，咪达唑仑AUCinf和Cmax值分别增加了61%和37%。

治疗指数狭窄的敏感CYP3A4底物〔如，阿芬太尼、环孢素、双氢麦角胺、麦角胺、依维莫司、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司〕与哌柏西利同时使用时可能需要降低剂量，因为哌柏西利可增加它们的暴露量。

哌柏西利与来曲唑之间的药物相互作用

一项乳腺癌患者临床研究的药物相互作用〔Drug-DrugInteraction,DDI〕评价局部的数据说明，哌柏西利与来曲唑联用时，两种药品之间无药物相互作用。

他莫昔芬对哌柏西利暴露量的影响

在健康男性受试者中进行的一项DDI研究的数据说明，单剂量哌柏西利与多剂量他莫昔芬同时给药，与哌柏西利单独给药时的暴露量相当。

哌柏西利与氟维司群之间的药物相互作用

在乳腺癌患者中进行的一项临床研究的数据说明，哌柏西利与氟维司群联用时，两种药品之间无临床相关药物相互作用。

哌柏西利与口服避孕药之间的药物相互作用

尚未对哌柏西利与口服避孕药之间的DDI进行研究〔见【孕妇和哺乳期妇女用药】〕。

与转运蛋白的体外研究

根据体外研究数据，预计哌柏西利抑制肠道P-糖蛋白〔P-Glycoprotein,P-gp〕和乳腺癌耐药蛋白质〔BreastCancerResistanceProtein,BCRP〕介导的转运。

因此，哌柏西利与P-gp〔如，地高辛、达比加群、秋水仙碱〕或BCRP