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新鲜冰冻血浆的临床应用广州血液中心
新鲜冰冻血浆的临床应用
马春会1潘勤2田兆嵩3（1.佛山市中心血站；2.浙江大学医学院附属邵逸夫医院；3.广州血液中心）
新鲜冰冻血浆（freshfrozenplasma,FFP）是一种宝贵的血液资源，其临床使用始于1941年，最初用于补充患者血容量，目前常用于大量出血或凝血异常而需要实施侵入性操作的患者。
FFP临床适应证非常有限，又具有输血并发症及输血传播疾病的风险，因此对其临床适用证要从严掌握。
但目前国内外都存在不同程度的FFP滥用状况，尤其在国内滥用FFP情况严重。
这与科学合理用血是背道而驰的。
因此有必要对FFP的临床适用证及不合理应用现状做一阐述，以提高医生的临床输血水平。
1FFP及病原体灭活血浆简介
单采获得的血浆或全血采集后6～8小时内在4℃离心制备的血浆迅速在-30℃以下冰冻成块即制成。
冰冻状态一直持续到应用之前。
使用时融化，融化后等于新鲜液体血浆。
FFP含有全部的凝血因子及血浆蛋白，其浓度与6～8小时内采集的全血相似。
200mL的本制品含血浆蛋白60～80g/L，纤维蛋白原2～4g/L，其他凝血因子0.7～1.0IU/mL。
目前主要有两种方法可灭活血浆中的病原体：
亚甲基蓝和光照处理FFP（MBFFP）及有机溶剂去污剂处理FFP（SDFFP）。
两种血浆均引起部分凝血因子活性丧失。
英国对MBFFP是否去除亚甲基蓝没有强制性规定，但临床使用的通常为去除亚甲基蓝的FFP。
英国AB型供者的MBFFP只供给儿童和新生儿。
虽然男性供者的FFP可降低输血相关急性肺损伤（TRAIL）的危险，但此制品尚未广泛使用。
SDFFP血浆是混合制品，每次混合2500人份供者血浆，并经有机溶剂磷酸盐和非粒子去污剂三硝基甲苯处理。
此种血浆灭活了脂包膜病毒，包括人类免疫缺陷病毒
型和
型、乙肝病毒、丙肝病毒、人类T淋巴细胞病毒
型和
型等，但甲肝病毒和人类微小病毒B19因缺少脂包膜而不能被灭活。
SDFFP与FFP临床适应证基本相同，但美国并未批准SDFFP用于弥漫性血管内凝血（Disseminatedintravascularcoagulation,DIC）及大量输血导致的凝血因子缺乏的患者，即便已有SDFFP成功治疗此类患者的病例。
2FFP的临床适应证
2.1多种获得性凝血因子缺乏
2.1.1肝病肝病患者的凝血异常通常由凝血系统和纤融系统异常、血小板数量及其功能下降所致。
肝脏病变时肝细胞合成凝血因子（除钙离子和组织因子外的其他凝血因子）和抗凝蛋白（抗凝血酶、肝素辅助因子II、蛋白C、蛋白S等）的能力减低，而肝脏疾病常并发纤溶亢进或DIC，此时血浆中纤溶酶水平增高，纤溶酶不仅可以水解纤维蛋白（原），而且可以水解多个凝血因子（因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ），同时也消耗大量的抗凝蛋白，这些凝血因子或抗凝蛋白的血浆水平降低，导致凝血和抗凝机制紊乱。
凝血酶原时间（prothrombintime,PT）是反映肝脏合成功能、储备功能、病变严重程度及预后的一个非常重要的指标，主要由肝脏合成的凝血因子I、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的水平决定。
多数临床医生认为：
PT值与凝血因子水平密切相关，PT值延长预示着出血的危险，因此对于PT值延长者要及时输注FFP，以减少出血危险，尤其是在进行侵入性操作或手术前。
但目前这一观点逐渐受到了质疑，因为凝血因子水平不是决定肝病患者侵入性操作过程中出血的唯一因素，血小板计数及其功能、血管壁的完整性在此情况下显得更为重要，此外，患者的疾病性质（良性还是恶性）、年龄、性别等也是影响侵入性操作过程中出血的原因。
已有多篇文献报道凝血试验结果不能预测出血风险[1,2]，PT值轻度延长者进行侵入性操作如肝脏活检、胸腔穿刺术、腹腔穿刺术及放置血管支架时，出血危险性并未增加[3,4]。
Abdel-Wahab等[5]对121例轻度凝血异常者（PT值为13.1～17s，国际标准比[INR]为1.1～1.85）进行了前瞻性研究，结果表明，输注FFP8h后PT及INR恢复正常者仅占0.8%（95%CI为0.0020～0.045），PT及INR降至正常一半者占15%（95%CI为0.097～0.225），PT值降低的中位数为0.20s，INR为0.07，99%轻度凝血异常者的PT值并未被纠正。
因此，轻度凝血异常者没有必要预防性输注FFP。
而对于出血的患者及即将进行侵入性操作或手术的PT值明显延长者则应输注FFP，但关于FFP输注的PT阈值尚无统一标准。
有人建议PT延长4～6秒时要预防性输注FFP，若PT值延长超过6秒，则应行其他的肝活检方法。
加拿大则把INR2.0作为严重肝病患者活动性出血或进行手术及侵入性操作时输注FFP的阈值。
肝病患者需输注大量血浆，以提升PT，推荐剂量为12～20mL/kg。
此外，凝血因子
半衰期短，需于穿刺前输注血浆，FFP输注后应重复凝血试验，为下一步治疗提供帮助。
2.1.2稀释性凝血异常患者出血时丢失的是全血，包括红细胞、血浆、血小板等。
有人认为如果只补充红细胞及晶体/胶体液，那么血浆蛋白、凝血因子及血小板就会稀释性减少。
事实并非如此，急性等容稀释动物模型能较好的诠释这一过程，此模型中放出全血，代以红细胞和晶体/胶体液，当1/3的血液丢失时，血细胞比容及纤维蛋白原降至其基线水平的2/3。
凝血因子浓度为正常值的20～30％及纤维蛋白原含量超过0.75g/L时患者不会发生凝血异常。
因此，若患者出血前的凝血因子含量正常，那么当凝血因子水平降至2/3时不会增加出血的危险，故少量出血输注红细胞时可不必补充血浆或血小板。
对于心血管系统手术、肝移植及严重创伤等原因导致失血量过多而引发失血性休克时，须大量补液扩容并适量输注红细胞，以挽救患者生命。
大量输血是指在24小时内输注相当于患者全身血容量的输血；或在3小时内替换患者循环血量一半以上的输血。
大量输血时患者可能会发生微血管出血，稀释性血小板减少是其主要原因，其次是低体温、凝血因子的减少及DIC；此外，肝脏在急性反应期可合成并释放F
，同时浓缩血小板中含有一定量的血浆，其中也含有大量的凝血因子，足以保证机体凝血正常。
鉴于上述原因，大量输血时没有必要预防性输注FFP，微血管出血时亦无需常规输注FFP。
休克复苏治疗、纠正低体温和贫血及输注血小板使之达到50×109/L以上则是治疗的关键[6]。
如果输注大量红细胞和血小板后仍持续出血可以输注FFP和冷沉淀，以使PT和APTT缩短到正常对照1.5倍范围内，并使纤维蛋白原浓度至少达到1.0g/L[7]。
2.1.3DICDIC的治疗要个体化，以控制原发病为主，成分输血则属其支持治疗的一部分。
曾有观点认为，DIC患者输注成分血无异于“火上浇油”，但这一观点缺乏临床和实验室依据。
血浆及血小板输注的合理性虽无随机对照试验证实，但有多篇关于其成功用于DIC出血患者及凝血因子和血小板大量消耗者的文献[8,9]。
FFP及血小板输注时机的选择不应仅以实验室检查结果为依据，还要结合患者的临床情况加以判断，若患者PT、部分凝血活酶时间（partialthromboplastintime,PTT）延长且有活动性出血或即将进行侵入性操作或合并有出血危险的并发症，则应联合应用FFP及血小板治疗[10]。
治疗DIC时必须大量输注FFP才能纠正凝血异常，但大量输注FFP可导致患者循环超负荷，而凝血因子复合物，如凝血酶原复合物（prothrombincomplexconcentrate,PCC）可克服此缺点，但PCC缺乏重要的凝血因子，如
因子。
输注FFP后要重复进行凝血试验，检查PT及PTT，以判断疗效，为下一步治疗提供参考。
若患者无出渗血，不论PT、PTT检查结果如何，都无需预防性输注FFP。
2.1.4快速逆转华法令作用华法令通过阻止维生素K依赖性凝血因子
、
、
、
的羧化作用而抑制其合成。
非瓣膜性房颤、静脉血栓栓塞性疾病、缺血性心脏病及附壁血栓形成等长期口服华法令的患者均有不同程度的上述因子的缺乏。
华法令引起的抗凝过度可通过多种方法逆转，包括停用华法令、口服或注射维生素K、输注FFP、输注PCC、分别输注凝血因子
、
、
、
浓缩剂等。
若患者无活动性出血，且INR低于5，则仅减少华法令用量或停用华法令即可。
对于有活动性出血需要紧急手术或有严重创伤的患者，要补充缺乏的凝血因子，纠正凝血系统紊乱。
华法令抗凝过度引起危及生命的出血常发生在颅内，其出血面积及相关死亡率是非抗凝颅内出血患者的两倍。
因此要快速、彻底治疗此类患者的凝血紊乱，方法包括：
停用华法令、口服或肌注维生素K及快速补充凝血因子
、
、
、
。
凝血因子的补充可通过输注FFP或PCC进行，首选PCC。
在纯化的因子
浓缩物及重组因子
用于乙型血友病患者前，PCC在临床的使用已有20多年的历史，PCC使用便捷，可快速、彻底纠正华法令引起的凝血紊乱，是此类患者进行凝血因子替代治疗的首要选择。
但在英美国家，FFP仍被广泛的应用于华法令抗凝过度的患者。
与PCC相比，FFP有如下不足：
FFP含维生素K依赖性凝血因子的浓度不足以逆转华法令的作用，过多输注可引起循环超负荷；
FFP要同型输注；
使用前要检测患者血型、解冻血浆；
大部分FFP没有经过病毒灭活处理，有传播病毒的风险；
FFP的质控只对因子
的含量进行检测，因此因子
、
、
、
的含量没有保证。
Makris[11]等以29例大出血患者为研究对象，对FFP及PCC的疗效进行了比较，结果发现，PCC在15min内将INR平均值从5.8降至1.3，因子
、
、
、
的中位数分别从1.5、2.3、3.55及1.45IU/L升至5.0、7.4、6.85及7.2IU/L。
综上所述，对于需要进行凝血因子替代治疗的华法令抗凝过度患者，输注FFP不是理想疗法。
英国血液学标准委员会输血专委会（BCSH）推荐：
华法令抗凝过度引起出血时首选PCC，在无PCC供应的情况下可以FFP输注治疗，输注剂量通常为15ml/kg[12]。
2.2血栓性血小板减少性紫癜（thromboticthrombocyticpurpura,TTP）、溶血性尿毒症综合征（hemolyticuremicsyndrome,HUS）正常情况下，内皮细胞释放超大vonWillebrand因子（vWF）多聚体，此多聚体被金属蛋白酶剪切成正常大小的vWF多聚体。
内皮细胞损伤释放过多的超大vWF多聚体、体内产生金属蛋白酶的自身抗体、或蛋白酶缺乏均可导致血液循环中超大vWF多聚体过量，过多的vWF多聚体使血小板过度激活和聚集，从而导致各种组织的缺血或梗塞。
血浆置换可使70%～85%的TTP/HUS患者得到缓解。
在广泛进行血浆置换治疗前，TTP的死亡率超过90%，每天一次的血浆置换自1991年开始用于临床，为TTP患者的首选疗法，此法使得TTP的死亡率降至10%～20%，大大提高了患者的缓解率。
血浆置换的治疗作用有两个：
清除巨大vWF多聚体及自身抗体；
提供分子量正常的vWF。
血浆输注也可补充分子量正常的vWF，但疗效不如血浆置换，且需要量较大，存在循环超负荷的危险。
虽然血浆置换疗效确切，但目前尚无统一的治疗方案。
BCSH[12]在《FFP、冷沉淀及冷上清应用指南》中推荐：
TTP出现症状时开始血浆置换，最好在出现症状的24小时内开始置换，每日1次，每次至少为一个血容量，直到疾病缓解后2天（即病情缓解标准：
神经系统恢复正常、血小板计数超过150×109/L、乳酸脱氢酶水平正常、血红蛋白浓度上升）。
若无条件进行血浆置换，则尽快进行血浆输注，输注量至少为25ml/（d·kg）[13]。
FFP已成为TTP患者进行血浆置换的标准置换液，各种FFP均含有基质金属蛋白酶，而SDFFP不含超大vWF多聚体，又去除了脂包膜病毒，故理论上用于TTP患者的血浆置换效果更好，但SDFFP的蛋白S活性下降，有增加高凝并发症的危险。
Flamholz等报道，3例接受50%到100%S/D血浆置换的TTP患者均表现为低S蛋白水平和深静血栓形成[14]。
有文献指出：
冷上清不含超大vWF多聚体，且蛋白酶含量正常，因此作为置换液效果更好[15]，但有两项随机对照研究并没有发现冷上清的优势[16,17]。
2.3先天性单个凝血因子缺乏性疾病该组疾病均为单个凝血因子缺乏，其中以Ⅷ因子缺乏（血友病甲）最常见，其他所有因子除Ⅲ和Ⅳ外均可缺乏。
还有凝血酶原缺乏症、因子Ⅻ缺乏、因子Ⅴ缺乏、因子Ⅶ缺乏、因子Ⅹ缺乏及因子ⅩⅢ缺乏几种。
先天性凝血因子缺乏性疾病患者在出血、行择期手术或进行侵入性操作时需要补充凝血因子制剂，以纠正和预防出血。
常用的凝血因子制剂包括FFP、冷沉淀及相应的高纯度凝血因子浓缩剂，如PCC、凝血因子Ⅷ浓缩剂、基因工程生产的Ⅷ及凝血因子
浓缩剂等。
对患者进行替代治疗前要首先对凝血因子进行全面的评估，评价凝血因子的实际水平及其抑制物浓度，选择合适的凝血因子制剂，制定凝血因子补充计划。
经过积极适当的处理，先天性凝血因子缺乏症患者可转危为安，手术也可安全顺利进行。
Bhushan[18]等对52名先天性凝血因子缺乏性疾病患者围术期的凝血因子替代治疗情况进行了分析，所有的患者手术前进行了凝血因子活性检查，根据检查结果输注相应的血液制品，12名患者因凝血因子浓度不足而发生了迟发性的溶血，增加凝血因子剂量后出血得到了控制，只有1名患者死亡，死亡原因可能为急性心肌缺血。
FFP几乎含有所有的凝血因子，可用于各种凝血因子缺乏症患者，主要用于没有单因子浓缩制品时及轻型血友病患者，但FFP凝血因子含量不如凝血因子浓缩剂高，进行替代治疗时需要大量输注，容易造成循环超负荷，增加患者心肺负担，因此凝血因子制剂首选相应的高纯度凝血因子浓缩剂，得不到相应凝血因子浓缩物的情况下可输注FFP。
但围产期的凝血因子
缺乏者首选FFP，因为凝血因子
浓缩剂可引起血栓形成。
此外，因子Ⅴ缺乏者应以FFP进行替代治疗[12]，尤其在进行手术前，要输注足够剂量的FFP，以预防出血。
2.4C1-脂酶抑制物（C1inhibitordeficiencyworkshop,C1-INH）缺乏症C1-INH缺乏症可分为遗传性和获得性。
遗传性C1-INH缺乏症又称遗传性血管性水肿（hereditaryangioedema,HAE），是一种罕见的常染色体显性遗传病。
病因为编码C1-INH的基因缺陷，导致血浆C1-INH缺乏，发病率约为1/10000～50000。
其临床表现为反复发作的皮肤及粘膜水肿，主要累及肢体、颜面、上呼吸道及胃肠道。
如不能及时诊治，30％的患者因喉头水肿窒息死亡。
获得性C1-INH缺乏症（AAE）是由于免疫等原因造成C1-INH过度消耗而引起的，其发病率远低于HAE。
欧洲从20世纪80年代初就开始应用人血浆提取的C1-INH浓缩剂作为HAE患者的替代治疗。
C1-INH浓缩剂的应用是C1-INH缺乏症患者急性发作期最有效的替代治疗。
1969年FFP首次成功地治疗HAE患者。
从此，FFP开始成功地应用于HAE患者急性发作期的治疗和预防[19,20]。
虽然C1-INH浓缩剂及FFP对C1-INH缺乏症急性发作期的治疗均有效，但FFP有传播病毒的危险，且有研究表明，C1-INH浓缩剂对C1-INH缺乏症急性期的疗效优于FFP[7]。
故C1-INH浓缩剂仍为首选，只有在疾病急性期不能获得C1-INH浓缩剂者才输注FFP进行替代治疗。
3FFP的不合理应用FFP和全血一样具有传播艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎及其他输血传播疾病的危险，不适当的和无效的输注并不可取，因为此种输注只会置患者于严重的输血传播疾病的危险之中，却不能提供任何临床疗效。
目前常见的FFP不合理应用有如下几种情况：
3.1用于扩容不能将血浆作为液体补充以纠正低血容量，但目前仍有许多医生习惯用血浆扩容，现代输血学并不支持这一做法。
这是因为[21]：
血浆传播艾滋病、乙肝病毒、丙肝病毒和其他输血传播传染病的危险和全血相同；
在治疗低血容量时，没有资料证明血浆的治疗效果比晶体液或胶体液好；
血浆较贵，晶体液较便宜且没有传播传染病的危险。
此外，血浆又能引起过敏反应和循环超负荷，而20世纪80年代至今，已有大量实验和临床研究证实人工胶体溶液作为容量扩张剂比血浆更为安全、经济，且无引起感染和免疫并发症的危险。
故FFP不宜用作容量扩张剂以治疗低血容量，可以采用更安全的替代治疗，晶体液、人造胶体液（如右旋醣酐、羟乙基淀粉）等进行扩容。
3.2与红细胞重组后应用对于严重创伤、病情不稳定、出血未被控制的休克患者，曾主张红细胞悬液与血小板及血浆联合输注，以预防大量输注红细胞时凝血因子过度消耗引起的病理性出血。
但目前认为这种观点是错误的，因为大量输注红细胞时的病理性出血多由凝血因子消耗所致，单纯由凝血因子稀释引起的出血较为少见。
此外，三者联合输注造成的病毒传播及同种免疫机率增加，而且两者合用的价格也高于等量的全血。
因此，如果没有消耗性凝血病，则没有必要联合输注上述三种成分血，即便发生了消耗性凝血病，搭配时所用的FFP提供的凝血因子量也达不到治疗的水平[22]。
3.3促进伤口愈合血浆白蛋白水平是反映机体脏器功能和营养状态的重要指标，也是Child分级的指标之一，低白蛋白血症提示患者存在营养不良，这些患者的术后并发症发生率及死亡率都较高。
因此，不少人错误地认为，FFP中含有白蛋白，可以纠正患者的低蛋白血症，有利于术后患者的康复及伤口的愈合。
但应该清楚地认识到，患者的营养状态并不会由于血浆而被纠正，参与创伤修复（吻合口愈合）的主要因素是细胞（PMN、巨噬细胞、淋巴细胞等）、生长因子（1GF-1、TGF-β等）、纤维结合蛋白、胶原及瘢痕形成等，血浆对此并无直接作用。
为促进创伤修复，最佳的营养支持方式应该是实施规范的肠内营养或肠外营养。
另外，血浆输注的风险不容忽视，可能会起到适得其反的效果。
3.4治疗免疫缺陷血浆是血液的液体间隔，含有90％的水、7％白蛋白和胶体及2％～3％的营养素和免疫球蛋白等。
临床不合理使用血浆表现在多个方面，输注FFP用于提高患者免疫力是较为常见的一个方面。
尽管血浆中有一定量的免疫球蛋白，但并不可能通过输注血浆达到提高患者非特异性免疫力的作用，反而可能增加存在免疫缺陷病的患者被感染的风险，对于需要输注外源性免疫球蛋白的患者，应选用免疫球蛋白制剂[23]。
3.5补充营养因血浆中含有白蛋白，故临床存在以FFP补充白蛋白以提高患者营养的做法。
但白蛋白不能用于补充主要氨基酸[21]，因为其所含的主要的氨基酸如色氨酸含量较少，且白蛋白的半衰期太长（20天），所含氨基酸释放缓慢,所以营养学上作为合成机体蛋白质所需的氮源补给价值不大。
而给患者输注血浆可反馈性抑制体内蛋白的合成,加速其分解,使循环负荷过重。
另外，输注血浆有传播疾病的风险，又可引起过敏等反应，所以从理论上和实际上看，FFP都不宜用于补充患者营养。
4用法一般认为，FFP的输注剂量为10～20mL/kg时，多数凝血因子水平将上升25％～50％。
由于大多数凝血因子在较低水平时就能止血，故FFP的应用剂量不必太大，以免发生循环超负荷的危险。
通常FFP的首次剂量为10～15mL/kg，维持剂量为5～10mL/kg。
FFP应用时在37℃水浴中融化，不断轻摇血袋，直至血浆完全融化为止。
融化后在24小时内用输血器输注，输注速度为5～10mL/min。
5血浆输注的并发症
血浆输注的并发症包括输血相关性急性肺损伤（transfusion-relatedacutelunginjury,TRALI）、过敏、传播病毒细菌及循环超负荷等。
TRALI是一种严重的输血并发症，发生率约0.02%，国内有关此病的报道较少，可能与发病率较低及临床医生对该病的认识和重视程度不足有关。
TRALI的发生机制尚未完全明了，可能与多种因素有关，包括抗原抗体反应、生物活性脂质、细胞因子以及血小板活化因子等。
抗原抗体反应学说主要是指在献血者的血液中存在某些抗体，如白细胞抗体[24,25,26]，受血者在输血后发生了抗原抗体反应而出现急性呼吸功能衰竭或非心源性肺水肿。
由于这些抗体需要经过免疫过程（如献血者有输血史、女性怀孕等）才能产生，因此，美国血库协会在2007年初提出了一项建议，即临床使用血浆时，优先考虑选用男性献血者的血浆。
5小结
输血是一种具有潜在风险的临床干预，它是一把“双刃剑”，因此要努力做到“趋其利，避其害”，改变临床不合理使用FFP的现状，但这是一个艰难的过程，需要多方的共同努力。
首先，临床医生要提高风险意识，充分权衡FFP使用的利弊，这是科学合理用血的关键。
其次，临床医生要熟练掌握FFP的临床适应证。
最后，临床合理使用FFP离不开输血科的技术支持和指导。
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