素比伏.docx

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素比伏

替比夫定片（素比伏）说明书如下:

警告

核苷类似物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例的报告。

当慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治疗后，已经发现有重度急性肝炎发作的报道，包括素比伏（替比夫定）在内。

对于停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面进行严密监察，并且至少随访数月。

如必要，可重新恢复抗乙肝的治疗（参见警告）。

【素比伏药品名称】

通用名称:

替比夫定片

商品名称:

素比伏

英文名称:

TelbivudineTablets

汉语拼音:

TibifudingPian

【素比伏成份】

活性成分:

替比夫定

化学名称:

1-（2-去氧-β-L-呋喃核糖）-5-甲尿嘧啶

【素比伏性状】

素比伏为薄膜包衣片，除去包衣后显白色至微黄色。

【素比伏适应症】

替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。

本适应症基于HBeAg阳性和HBeAg阴性的代偿性慢性乙型肝炎成年患者治疗1年后的病毒学、血清学、生化和组织学应答的结果。

【素比伏规格】

600mg

【素比伏用法用量】

成人和青少年（≥16岁）

素比伏治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600mg，每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食影响。

最佳治疗疗程尚未确定。

肾功能受损者

素比伏可用于有肾功能受损的慢性乙型肝炎患者。

对于肌酐清除率≥50mL/min的患者，无须调整推荐剂量。

对于肌酐清除率<50mL/min的患者及正接受血透治疗的终末期肾病（ESRD）患者需要调整给药间隔（表1）。

对于终末期肾病患者，应在血透后服用素比伏。

表1替比夫定在肾功能不全患者中的给药间隔调整

肌酐清除率（mL/min）替比夫定剂量

≥50600mg每天一次

30-49600mg每48小时一次

<30（无须透析）600mg每72小时一次

ESRD*600mg每96小时一次

*ESRD：

终末期肾疾病

肝功能受损者

对于有肝功能受损的患者无需调整替比夫定推荐剂量。

【素比伏警告】

停止治疗后的病情加重

在停止抗乙型肝炎治疗的患者中，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。

对于停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。

如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗（参见不良反应停止治疗后肝炎病情的加重）。

骨骼肌

在开始治疗之后的几周到数月报告了使用替比夫定出现肌病的病例。

使用这类药物的其他药物也有出现肌病的病例报告。

使用替比夫定治疗的患者中有无并发症的肌痛（uncomplicatedmyagia）发生的报告（参见不良反应）。

肌病定义为原因未明的持续性肌肉疼痛和/或肌无力伴随肌酸激酶（CK）升高，任何出现弥漫的肌肉疼痛、肌肉触痛或肌无力的患者均应考虑发生了肌病。

在发生替比夫定相关的肌病患者中，CK升高的程度或时间并没有一致的规律。

另外，接受替比夫定治疗的患者发生肌病的易感因素尚不清楚。

建议患者出现原因未明的肌肉酸痛、疼痛、触痛或肌无力时及时就诊。

如果怀疑发生肌病则应该中断替比夫定治疗，而如果诊断为肌病，则应停止替比夫定治疗。

在使用这类药物的同时给予其他一些与肌病发生有关的药物，例如皮质类固醇、氯喹、羟氯奎、某些HMGCoA还原酶抑制剂、苯氧酸类衍生物、青霉素、齐多夫定、环孢菌素、红霉素、烟酸和/或吡咯抗真菌药时，是否会增加发生肌病的风险尚不清楚。

如果使用其它与肌病发生相关的药物进行伴随治疗，医师们应该仔细权衡可能发生的益处和风险，且应该监控患者出现任何原因未明的肌痛的体征或症状。

曾报道核苷或核苷类似物单用或与抗逆转录病毒药物联用可导致乳酸性酸中毒和重度的肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例的报告。

【素比伏不良反应】

临床研究中，已有约1,500名受试者接受替比夫定治疗。

评价不良反应主要依据关键性的007GLOBE研究，本研究中有1367名慢性乙型肝炎患者接受替比夫定每天600mg（n=680）或拉米夫定每天100mg（n=687）的104周双盲治疗。

本研究中两组患者的治疗疗程的中位数为60周的数据分析结果显示（研究还在进行中），替比夫定与拉米夫定的安全性大致相似。

表2按系统器官和发生频率列出了在007GLOBE研究中，52周治疗过程中所记录的不良反应。

发生频率定义为：

常见（≥1/100；<1/10）、不常见（≥1/1,000；<1/100）和罕见（≥1/10,000；<1/1,000）。

在每个发生频率的分组中，按照严重性降低的顺序排列。

表2007GLOBE研究截至治疗52周时报告的替比夫定600mg治疗慢性乙型肝炎患者的临床不良反应

神经系统

常见头晕1，头痛

胃肠道

常见血淀粉酶升高，腹泻，脂肪酶升高，恶心

肝胆系统

常见丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高

不常见天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高

皮肤及皮下组织

常见皮疹

肌肉骨骼、结缔组织和骨组织

常见血肌酸激酶（CK）升高

不常见关节痛，肌痛

全身性疾患和给药部位不适

常见疲劳2

不常见身体不适

1头晕:

轻度（10/680;1.5%）

2疲劳:

轻度（27/680;4%），中度（2/680;0.3%）

临床不良事件

在临床研究中，替比夫定的耐受性普遍良好，大部分不良事件为轻度或中度，与替比夫定治疗无关。

在007GLOBE研究中治疗52周时，由于不良事件、临床疾病进展或缺乏疗效而停止治疗的患者在替比夫定组占0.6%，拉米夫定组占2.0%。

不考虑与替比夫定治疗的相关性，经常发生的不良事件有上呼吸道感染（14%）、疲劳和不适（12%）、腹痛（12%）、鼻咽炎（11%）、头痛（11%）、血肌酸激酶升高（9%）、咳嗽（7%）、恶心和呕吐（7%）、流感和流感样症状（7%）、术后痛（7%）、腹泻和稀便（7%）、咽喉痛（5%）、发热（4%）、关节痛（4%）、皮疹（4%）、背痛（4%）、眩晕（4%）、肌肉疼痛（3%）、失眠（3%）和消化不良（3%）。

不考虑与拉米夫定治疗的相关性，经常发生的不良事件有头痛（14%）、上呼吸道感染（13%）、腹痛（13%）、疲劳和不适（11%）、鼻咽炎（10%）、流感和流感样症状（8%）、血肌酸激酶升高（7%）、咳嗽（6%）、术后痛（6%）、恶心和呕吐（6%）、消化不良（5%）、腹泻和稀便（5%）、眩晕（5%）、咽喉痛（4%）、皮疹（4%）、肝区/右上腹痛（4%）、关节痛（4%）、背痛（4%）、发热（3%）、鼻液溢（3%）、ALT升高（3%）和瘙痒（3%）。

接受替比夫定治疗的受试者发生肌酸激酶（CK）升高更为频繁。

CK升高在两个治疗组中均有发生，但是52周替比夫定治疗组的CK中位数水平较高。

72%的替比夫定治疗的患者和42%的拉米夫定治疗的患者发生1-4级CK升高，9%的替比夫定治疗的患者和3%的拉米夫定治疗的患者发生3-4级CK升高。

大部分CK升高是无症状的，而接受替比夫定治疗的受试者的平均恢复时间比接受拉米夫定治疗的受试者要长。

在出现1-4级CK升高的患者中，分别有8%的替比夫定治疗的和6%的拉米夫定治疗的患者发生了CK相关的不良事件1（在30天的窗口期之内），但不良事件的类型以及与CK升高的时间间隔并无一致的规律。

在发生CK相关的不良事件的患者亚组中，9%的替比夫定治疗的患者随后中断或停止使用研究药物，并在中断或停用研究药物后恢复正常。

不到1%（n=3/680）的接受替比夫定治疗的受试者被诊断为肌病伴随肌无力；这些患者也在停用研究药物后恢复正常（参见警告骨骼肌）。

1包括的术语：

背痛、胸壁痛、非心脏性胸痛、胸部不适、侧腹痛、肌肉痉挛、肌无力、肌肉骨骼痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼不适、肌肉骨骼强直、肌肉疼痛、肌筋膜疼痛症候群、肌病、肌炎、颈痛和肢端疼痛。

ALT反跳的发生率，替比夫定组与拉米夫定组在治疗的前6个月内相似，但24周后替比夫定组的发生率低于拉米夫定，参见表3：

表3007GLOBE研究中慢性乙型肝炎患者24周后ALT反跳分类分析

ALT反跳类别1替比夫定

600mg

（n=680）拉米夫定

100mg

（n=687）

ALT升高≥基线的2倍且≥正常上限的2倍0.3%1.0%

ALT升高≥基线的3倍且≥正常上限的3倍0.1%1.9%

ALT升高≥500IU/L且≥基线的2倍0.1%1.2%

ALT升高≥基线的2倍和胆红素基线的2倍且≥正常上限的2倍0%0.4%

24周到52周合计0.6%4.5%

1每名患者只能进入一种类别。

在中国进行的临床研究的不良事件与007GLOBE研究的结果类似。

停止治疗后肝炎病情的加重

当慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治疗后，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。

停止替比夫定治疗后肝炎病情加重的数据尚不充分（参见警告）。

【素比伏禁忌】

对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用。

【素比伏注意事项】

肾功能

替比夫定主要通过肾脏排泄而消除，因此推荐对于肌酐清除率<50mL/min的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔（参见用法用量）。

此外，替比夫定与其它影响肾功能的药物合用可能会影响替比夫定和/或合用药物的血药浓度（参见药物相互作用）。

对乙型肝炎的抗病毒药物耐药的患者

尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的疗效。

替比夫定在体外对单一M204V突变的HBV病毒株有活性，但对有M204V/L180M双重突变或单一M204I突变的HBV病毒株无活性（参见药理毒理药理作用）。

尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐阿德福韦的乙型肝炎病毒感染者的疗效。

在体外，替比夫定对N236T突变的HBV株有活性。

接受肝移植的患者

替比夫定在接受肝移植者中的安全性及疗效尚不清楚。

替比夫定多次给药与环孢菌素合用后，其稳态下的药代动力学未发生改变。

对于接受肝移植的患者已经接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂治疗（如环孢菌素或他克莫司），如果确定替比夫定治疗是必须的，则应该在治疗前及治疗中监测肾功能（参见药代动力学特殊人群和药物相互作用）。

特殊人群

尚没有研究观察替比夫定对合并其他感染的乙型肝炎患者（如，同时患有人类免疫缺陷病毒[HIV]、丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染）的疗效。

老年患者用药

替比夫定的临床研究中未包括足够数量的年龄≥65岁的患者，无法确定老年患者的治疗应答是否不同于年轻受试者。

一般来说，考虑到老年患者因伴随疾病或使用其它药物导致肾功能下降的可能性较高，这类患者使用替比夫定治疗时必须要慎重。

老年患者应该监测肾功能，并且按照肾功能进行剂量调整（参见用法用量）。

患者须知

患者应该在内科医师的指导下服用素比伏。

对于新发的症状或服用伴随的药物，应该咨询他们的内科医师。

应建议患者在出现无法解释的肌无力、触痛或疼痛时及时报告。

素比伏并不是治愈乙型肝炎的药物，目前尚不清楚替比夫定的长期治疗效益，尤其不清楚初始的治疗应答与疾病的最终后果（例如肝细胞癌和失代偿性肝硬化）之间的关系。

如果停止治疗在某些病例中有可能发生肝脏疾病的恶化。

目前尚不能证明服用素比伏可以减少通过性接触或血液污染来传染HBV的风险（参见孕妇及哺乳期妇女用药分娩）。

对驾驶和机械操作能力的影响

在接受素比伏治疗的过程中出现头晕或疲劳的患者不应该驾驶或使用机器。

【素比伏药物滥用和药物依赖】

替比夫定不属于受管制药品，也没有观测到对替比夫定的依赖性。

【素比伏孕妇及哺乳期妇女用药】

替比夫定属于美国FDA药物妊娠安全性分类的B类药物。

临床前研究中替比夫定无致畸性，且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。

对妊娠大鼠和家兔的研究显示替比夫定可以通过胎盘。

对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明，在剂量达每天1000mg/kg，暴露量分别高出人体治疗剂量（600mg/日）的6倍和37倍时，未观察到对胎仔有损害的证据。

对妊娠妇女还没有足够的对照良好的研究。

因为动物生殖毒性研究并不总能够预示人体反应，所以只有在利益大于风险时方可在妊娠期间使用替比夫定。

分娩

没有在孕妇中进行研究，也没有替比夫定对HBV母婴传播的影响的数据。

因此，应采取恰当的干预措施以防止新生儿HBV感染。

哺乳母亲

在大鼠试验中，替比夫定能通过乳汁分泌。

替比夫定是否能通过人类的乳汁分泌尚不清楚。

如果母亲接受了替比夫定的治疗应该指导她们不要进行母乳喂养。

【素比伏儿童用药】

尚未在16岁以下儿童中进行替比夫定的研究。

目前不推荐在儿童中使用替比夫定。

【素比伏老年用药】

尚无数据支持对超过65岁的患者给予特殊推荐的剂量（参见注意事项）。

【素比伏药物相互作用】

替比夫定主要通过被动扩散消除，所以替比夫定与其他通过肾排泄消除的药物产生相互作用的可能性很低。

然而，正因为替比夫定主要通过肾排泄消除，同时服用可改变肾功能的药物可能影响替比夫定的血浆浓度。

药物间相互作用研究表明拉米夫定、阿德福韦酯、环孢素和聚乙二醇干扰素α-2a对替比夫定的药代动力学无影响。

另外，替比夫定也没有改变拉米夫定、阿德福韦酯或环孢素的药代动力学。

由于聚乙二醇干扰素α-2a的药物浓度存在很大的个体差异，对于替比夫定对聚乙二醇干扰素α-2a的药代动力学的影响，还不能作出定论。

在比人体浓度高12倍的体外试验情况下，替比夫定并没有抑制通过以下任何人肝微粒体细胞色素P450（CYP）同工酶介导的药物的代谢：

1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。

基于以上结果和已知的替比夫定消除途径，替比夫定与其它通过CYP450代谢的药物产生相互作用的可能性很低。

【素比伏药物过量】

没有有意过量服用替比夫定的信息，但有一名受试者曾无意中过量服用，而没有出现症状。

健康受试者接受替比夫定1800mg/日为期4天的剂量，没有出现不良事件增多或意料之外的不良事件。

替比夫定的最大耐受剂量尚未确定。

如果服药过量，患者应该停止服用替比夫定，并针对中毒表现对患者进行监控，必要时给予适当的一般支持治疗。

如果服用过量，可以考虑进行血液透析。

在单次服用替比夫定200mg后的2小时内，进行血液透析4小时可以清除约23%的替比夫定。

【素比伏临床试验】

国内的临床试验

在中国进行了两项III期临床研究，一项为国际多中心007GLOBE研究（又称作GLOBE研究），全球总共入选1367名患者，其中中国患者有373名。

015是仅在中国进行的临床研究，总共入选332名患者。

两项研究的方案设计几乎是相同的。

在下文中的"国外的临床试验"中详述了研究人群的入选标准。

因此，将来自于两项研究中总共705名（590名HBeAg阳性和115名HBeAg阴性）中国患者ITT（Intenttotreat）人群的数据合并在一起进行了分析。

组织学资料仅来自于007GLOBE研究（将在下文中的国外的临床试验中提供）。

将上述两项研究的中国患者合并后进行分析，基线时590名HBeAg阳性患者的平均年龄为29岁，78%为男性，平均血清HBVDNA水平为9.47log10拷贝/mL，平均血清ALT水平为158IU/L；115名HBeAg阴性患者的平均年龄为35岁，86%为男性，基线时平均血清HBVDNA的水平为7.37log10拷贝/mL，平均血清ALT水平为152IU/L。

主要疗效指标为52周时的治疗应答，是一项复合的血清学指标，要求HBVDNA的水平下降到5log10拷贝/mL以下，同时伴有血清HBeAg转阴或ALT正常。

关键的次要疗效指标是与基线比较治疗52周时HBVDNA的下降。

其他的次要疗效指标包括PCR检测不到HBVDNA、病毒学反弹、ALT复常、组织学应答（仅适用于007GLOBE研究）和其他抗病毒疗效指标。

主要疗效指标

在上述合并人群的HBeAg阳性患者中，替比夫定的治疗应答率为82.3%，拉米夫定为69.9%。

在有限的HBeAg阴性患者中，替比夫定的治疗应答率与拉米夫定分别为86.3%和88.1%。

次要疗效指标

病毒学、生化及血清学疗效指标的观察结果见表4。

表4治疗52周时病毒学、生化和血清学指标（007GLOBE研究和015研究的中国患者合并）

疗效指标HBeAg阳性

（n=590）HBeAg阴性

（n=115）

替比夫定

600mg

（n=299）拉米夫定

100mg

（n=291）替比夫定

600mg

（n=59）拉米夫定

100mg

（n=56）

与基线比较平均HBVDNA下降值（log10拷贝/mL）±标准误1-6.37±0.13-5.54±0.13-4.93±0.29

-4.50±0.30

PCR1检测不到HBVDNA的患者比例62%44%90%76%

ALT复常患者的比例86%82%88%80%

HBeAg转阴患者的比例28%23%----

HBeAg血清转换患者的比例25%21%----

1采用罗氏COBASAmplicor?

PCR方法进行HBVDNA检测（定量下限{LLOQ}≤300拷贝/mL）。

国外的临床试验

在1367名慢性乙型肝炎患者中进行的活性药物对照的国际性临床研究007GLOBE中观察了替比夫定的安全性和有效性。

这项研究包括373名中国患者。

所有患者年满16周岁，患有乙型肝炎，有HBV感染及病毒复制证据（HBsAg阳性，HBeAg阳性或HBeAg阴性，PCR检测到HBVDNA），ALT水平≥1.3倍正常值上限（ULN），而且肝脏组织学检查符合慢性病毒性肝炎的表现。

007GLOBE研究的52周结果概括如下。

在代偿性肝病患者中进行的临床研究：

007GLOBE研究是比较口服替比夫定600mg每日一次与拉米夫定100mg每日一次的III期、随机、双盲、为期104周的多国家临床研究，受试者为1,367名未经核苷类似物治疗的HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者。

所有受试者完成52周治疗时进行主要的数据分析。

HBeAg阳性的受试者：

受试者平均年龄是32岁、74%是男性、82%是亚洲人、12%是白种人，6%以前接受过α-干扰素治疗。

受试者基线的肝组织平均Knodell炎性坏死评分≥7；通过RocheCOBASAmplicor?

PCR试剂盒测量的血清HBVDNA平均是9.51log10拷贝/mL；血清ALT平均是146IU/L。

86%的受试者有治疗前后的肝活组织检查标本。

HBeAg阴性的受试者：

受试者平均年龄是43岁、77%是男性、65%是亚洲人、23%是白种人，11%以前接受过α-干扰素的治疗。

受试者基线的肝组织平均Knodell炎性坏死评分≥7；通过RocheCOBASAmplicor?

PCR试剂盒测量的血清HBVDNA平均是7.66log10拷贝/mL；血清ALT平均是137IU/L。

92%的受试者有治疗前后的肝活组织检查标本。

临床研究结果（007GLOBE研究）

007研究分别在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者人群中进行了临床和病毒学疗效终点的评价。

表552周时组织学改善和Ishak纤维化评分的变化（007GLOBE研究）

HBeAg阳性HBeAg阴性

替比夫定拉米夫定替比夫定拉米夫定

600mg100mg600mg100mg

（N=399）1（N=398）1（N=205）1（N=212）1

组织学应答2

改善69%60%69%68%

没有改善19%26%23%25%

52周组织学检查缺失12%15%8%7%

Ishak纤维化评分3

改善41%46%48%44%

没有改变39%32%34%43%

恶化9%7%10%5%

52周组织学检查缺失12%15%8%7%

1具备可评价的基线肝活组织检查、基线Knodell炎性坏死评分≥2、且服药≥1次的患者

2组织学应答定义为Knodell炎性坏死评分下降≥2，且不伴有Knodell纤维化评分恶化

3对于Ishak纤维化评分，改善定义为从基线到第52周Ishak纤维化评分下降≥1

第52周时的主要终点--治疗应答是复合血清学终点，要求HBVDNA下降到<5log10拷贝/mL，且伴随血清HBeAg阴转或ALT复常。

次要终点包括组织学应答、ALT复常和各种抗病毒指标。

HBeAg阳性患者中，替比夫定组75%的受试者和拉米夫定组67%的受试者出现治疗应答。

在HBeAg阴性患者中，替比夫定组75%的受试者和拉米夫定组77%的受试者出现治疗应答。

病毒学、生化及血清学疗效指标分析结果见表6。

表652周时病毒学、生化学和血清学指标（007GLOBE研究）

疗效指标HBeAg阳性（n=921）HBeAg阴性（n=446）

替比夫定

600mg

（n=458）拉米夫定

100mg

（n=463）替比夫定600mg

（n=222）拉米夫定100mg

（n=224）

与基线比较平均HBVDNA下降值（log10拷贝/mL）±标准误1，2-6.45±0.11-5.54±0.11-5.23±0.13-4.40±0.13

PCR检测不到HBVDNA的患者比例60%40%88%71%

ALT复常的患者比例377%75%74%79%

HBeAg转阴患者的比例426%23%----

HBeAg血清转换的患者比例423%22%----

1采用罗氏COBASAmplicor?

PCR方法进行PCR检测（定量下限{LLOQ}≤300拷贝/mL）。

2替比夫定和拉米夫定组的HBeAg阳性人数分别为443和444，两组的HBeAg阴性人数均为219。

人群差异是因为，由于疗效好或开始非研究用的抗HBV药物治疗的原因而中断治疗，并从观察样本中排除。

3替比夫定和拉米夫定组HBeAg阳性的人数分别为：

n=440和446，HBeAg阴性的人数分别为：

n=203和207。

只在基线时ALT>ULN的患者中进行ALT复常的评估。

4替比夫定和拉米夫定组的人数分别为432和442。

只在基线时HBeAg阳性的患者中进行HBeAg血清转换和转阴的评估。

第24周时HBVDNA达到检测不到的水平的患者更有可能在第1年时达到HBeAg血清转换、HBVDNA达到PCR检测不到的水平和ALT复常；并且耐药的可能性最低。

临床耐药

经基因型分析证实的对替比夫定耐药的发生率在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中分别为3.0%（13/438）和2.1%（4/192）。

确认为耐药的患者，其ALT和HBVDNA水平比治疗前有改善，然而，有些患者有不同程度的疗效降低的迹象。

总体来说，替比夫定的耐药发生率显著低于拉米夫定。

ALT反跳

007GLOBE研究中，观察了替比夫定组与拉米夫定组的丙氨酸氨基转移酶（ALT）反跳的发生率，在治疗的前6个月内相似，但24周后替比夫定组发生率低于拉米夫定（参见不良反应表3）。

心脏安全性

无证据表明替比夫定有心脏毒性。

在健康受试者中进行的完整的QTc延长临床试验中，替比夫定多次给药每日服用的最大剂量达1,8