对于宫缩抑制剂预防早产分娩的争论.docx
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对于宫缩抑制剂预防早产分娩的争论
ActaObstetGynecolScand2003：
82：
l-9
IngemarIngemarsson，RonaldF．Lamont
对于宫缩抑制剂预防早产分娩的争论
【摘要】早产分娩是发达国家围生期发病和死亡的主要原因。
在没有使用禁忌症的情况下，宫缩抑制剂在孕23周至孕27周每天可以将新生几生存率提高3％，同时还可以降低发病率。
宫缩抑制剂的最终治疗目标是延长妊娠时间，直至生长、发育完成，但即便是短期的延长，也可以使产前应用糖皮质激素减少透明膜病或转诊至拥有新生儿监护设施的中心成为可能。
上述两种措施能够降低新生儿的发病率和死亡率。
直至最近，目前使用的宫缩抑制剂，无论该适应症是否已获批准，都未特异性地用于抑制早产，并且表现出了各种潜在的严重副作用。
最近获得批准用于治疗早产的一种催产素拮抗剂阿托西班，具有高度子宫特异性，产科医生已经体会到了治疗自发性早产药物选择方面的进步。
早产分娩是发达国家围生期发病和死亡的主要原因。
每年全世界大约有一千三百万例早产发生，发生率从北美洲的11％到大洋洲的5.6％。
在欧洲，早产的发生率为5.8％，每年有大约400，000例早产分娩，据估计其中有100，000例是可预防的
（1）。
与早产相关的围生期发病率和死亡率随着孕周的增加而降低。
在孕24周出生的婴儿中，仅有20％存活，而到孕30周时，生存率就增长到90％。
尽管大约50％的早产发生于孕35周以后，但事实上所有出生后的发病和死亡都在该孕周之前发生
（2）。
Epicure研究中重点提及了早产分娩造成的发病（3）。
在孕22周到孕26周出生的大约1100名婴儿中，65％在离开产房或新生儿监护病房（NICU）前就已死亡。
其余35％随诊至30个月大，50％有不同形式的残疾，这其中50％的残疾是严重的，仅有l3％能够健康存活到30个月。
在孕23周到孕27周之间，新生儿生存率以线性方式增长，每天大约增加3％，同时新生儿发病率降低。
残疾的罹患率随着孕周降低，从23周的31％减少至27周的7％（4）。
在美国，新生儿监护的短期花费据估计为每个婴儿每周10，000美元，因此每年的花费大约为50亿美元。
严重残疾的婴儿需要长期住院护理，他们的终生花费可能高达450，000美元（5）。
早产造成的心理影响不可测定，但是它对于婴儿、家长及整个家族都有着深远的影响。
宫缩抑制剂治疗的基本原理是将妊娠延长至生长发育完成。
即便是短期作用，我们也希望能将分娩推迟，直至胎儿在宫内转运到一个有NICU设备的中心（6），并能在产前应用糖皮质激素，以显著减少呼吸窘迫综合征（RDS）和新生儿死亡（7）。
从产前给予糖皮质激素到分娩的时间间隔影响着新生儿的预后。
尽管此间隔为24—48小时RDS有减少的趋势，但是分娩被推迟至48小时以后RDS的减少才具有显著性（7）。
因此，药物治疗早产的目标应当定为预防早产至少48小时。
许多不同类别已获批准，或未获批准的宫缩抑制剂已被用于这一目的，但是其副作用可能会限制治疗。
本综述旨在探讨每类制剂的有效性和安全性证据。
β一激动剂
在20世纪60年代早期，随着非选择性β1—激动剂如异克舒令（isoxuprine）的应用，β—激动剂作为宫缩抑制剂的使用已被认可。
选择性β2—激动剂，例如盐酸利托君（ritodrinehydrochloride），在20世纪80年代被用于临床实践并在全球迅速成为一线用药。
一项对16个随机对照试验中890名妇女的荟萃分析发现，β—激动剂能够将早产分娩推迟48小时（8），但这一延迟不足以使围生期发病率或死亡率降低。
这可能是因为分娩的延迟并没有使胎儿在子宫内转移至有NICU设备的中心，或没有给母亲使用足量的糖皮质激素改善胎肺成熟，从而对胎儿产生好处。
加拿大早产研究组（CanadianPretermLaborInvestigatorsGroup）在一项安慰剂——对照研究中也证实，在给予静脉或口服利托君后可以延迟分娩48小时，但是围生期的发病率和死亡率没有显著性差异（9）。
已经有一些关于β—激动剂用于维持治疗的安慰剂对照研究，然而这些研究未能证实该类药物对延迟分娩或改善出生体重具有任何显著的益处（10，11）。
β—肾上腺素受体广泛分布于许多器官和系统，具有活化并调节多种生理功能的潜能。
即便是选择性更强的β2—激动剂，也与许多不良事件相关（12）。
β—激动剂通常造成全身副作用，例如震颤、心悸、头痛、出汗和恶心。
心血管和代谢副作用也很常见。
β—激动剂的严重副作用罕见，但是可能潜在地威胁生命。
代谢方面，β—激动剂可以通过释放游离脂肪酸造成酸中毒。
此外，血胰岛素和血胰岛素抵抗性增加，血糖升高。
其净效应是可能出现孕妇高血糖和新生儿反应性低血糖。
β—激动剂最严重的副作用之一是肺水肿。
β—激动剂治疗引起的肺水肿发生率难以量化，大约为400名妇女中有1名（13，14）。
估计的数字各异，从0.3％到3％之间，可以高达9％，特别是在双胎妊娠中（14）。
接受大剂量β—激动剂治疗哮喘的非妊娠妇女中肺水肿罕见，这种现象提示存在某种孕妇适应性，使妊娠妇女易发生肺水肿。
妊娠可以引起许多生理适应性，致使血流动力学、胶体渗透压及毛细血管滤过率改变，导致妊娠l2周时孕妇血容量增加40％。
随着肾素／血管紧张素／醛固酮系统的活化和水、钠从肾脏重吸收的增加，妊娠妇女变得易于发生肺水肿。
体位或胎儿因素的改变，例如与双胎妊娠相关的因素，都使妇女具有了更大的风险。
β—激动剂通过引发液体潴留而进一步增加了风险，这与医源性液体负荷过量一起，可能导致正性的液体平衡。
心血管反应，例如心律失常也会增加肺水肿的风险。
继发于收缩期低血压的心动过速（15）可能减少舒张期心室灌注和收缩期射血时间，从而使每搏输出量下降，左房压升高，肺毛细血管静水压升高并导致肺水肿。
β—激动剂造成的低钾血症可能导致心律失常并对心功能产生不良影响。
伴有组织渗透性增加的胎儿孕妇感染可能加重肺水肿的风险。
最近有综述回顾了使用β—激动剂合并肺水肿的病理生理学。
据报道大多数与β—激动剂使用相关的孕妇死亡是肺水肿引起的（见表l）（17）。
在加拿大早产研究组的报告之后，利托君在美国停止使用时，已经对β—激动剂重新进行了评价（18）。
表1与现有宫缩抑制剂有关的主要副作用（来自[17]）
孕妇不良事件
胎儿／新生儿不良事件
β—激动剂
心律不齐、心动过速、心肌缺血、
肺水肿、高血糖、低血钾
子宫胎盘血流变化、心律不齐、
心肌缺血、脑室内出血、低血糖
硫酸镁
肺水肿、呼吸衰竭、心跳骤停、
低血钙
呼吸衰竭、新生儿佝偻病、
心率变异性改变
钙通道阻滞剂
心脏传导改变、心动过速、液体
潴留、低血钙
子宫胎盘血流变化、心动过速
前列腺素合成酶抑制剂
胃肠道激惹、免疫反应改变
NEC、脑室内出血、羊水过少、
动脉导管提前闭合、胎儿血管
增生及新生儿肺动脉高压
N0供体
低血压、头痛
肺损伤、低血压
在使用β—激动剂抑制宫缩时，有人建议采用一些措施保证肺水肿的危险最小化（19—21）。
并且像在高护病房一样仔细监测个体的基础情况。
每个剂量都需要进行滴定以使副作用最小化（22）。
英国皇家妇产科学院（RoyalCollegeofObstetriciansandGynecologists）建议在使用β—激动剂治疗时进行如下监测：
至少每15分钟监测一次孕妇脉搏，开始时每15分钟测一次孕妇血压，开始时每4小时测一次孕妇血糖，通过出入量表严格记录孕妇的液体平衡，孕妇每天的尿和电解质情况，并每4小时听诊孕妇的肺野（23）。
由于心脏压力感受器迷走反射敏感性下降造成的室性心律失常已经见于使用利托君进行治疗的早产妇女。
在妊娠期，心脏迷走反应性减弱，利托君的使用会使之进一步恶化（24）。
β—激动剂还对胎儿和新生儿造成了许多不良反应。
胎儿心动过速与胎儿心肌受刺激直接相关。
β—激动剂还能改变新生儿的葡萄糖稳态（25），长期使用利托君会增加新生儿反应性低血糖的风险（26）。
回顾性研究已经证实，使用β—激动剂的婴儿脑室内出血的发生率比未治疗的对照组高出四倍（27）。
持续或重复给予β—激动剂还可能通过下调β2受体而造成耐受。
长期使用非诺特罗（fenoterol）抑制宫缩会造成子宫肌层β2受体的选择性下调，但是相应的mRNA不会同时减少。
由非诺特罗和其他β—激动剂造成的这种下调可能是β2受体直接降解的结果（28）。
为达到同样的宫缩抑制效果而增加剂量会提高副作用发生的风险。
采用不同的给药方案可以减少这种下调。
通过单次静脉注射、脉冲方式给予非诺特罗减少了副作用（29），这可能是通过之前在动物模型中证实的减少受体下调的影响而实现的（30）。
硫酸镁
由于对β—激动剂安全性不利的资料，硫酸镁（在观察到其对子宫收缩的暂时作用后，已在美国用于暴发性先兆子痫的治疗）被用作治疗早产的可能替代品。
硫酸镁被认为与Ca2+竞争通过电压门控Ca2+通道进入子宫平滑肌细胞，从而非特异性地发挥抑制宫缩作用。
由于其他部位也有同样的效应发生，因此硫酸镁会造成一系列的副作用。
硫酸镁最初的作用是鼓舞人心的，但是更广泛的使用带来了更严重的不良事件。
不太严重，但常见的不良反应包括潮热、恶心、胸部紧窒感和嗜睡，它们都与较高的血浆镁离子浓度直接相关（31）。
此外，镁离子可能会影响接受抑制宫缩治疗妇女的工作记忆和注意力，这可能对获得知情同意产生影响（32）。
孕妇的不良反应主要涉及心血管和呼吸系统，并且已经有数例肺水肿的报道（33—35）。
另外，最近有一例由急性高镁离子血症造成呼吸停止的病例，需要使用葡萄糖酸钙救治（36）。
长期的抑制宫缩治疗可能造成神经肌肉受体阻滞，特别是当硫酸镁与硝苯地平同时给药时更容易产生（37）。
硫酸镁长期治疗后发生骨质疏松也有报道（38），说明在长期使用时，应当采用其他的宫缩抑制剂或补充钙（39）。
视觉障碍（40）和泌尿系结石（41）也有报道，但很少见。
硫酸镁造成的胎儿不良反应也有报告，发生胎儿心率下降和胎心率变异减少，特别是当孕妇血浆镁离子浓度超过6mEq／l时（42，43）。
出生体重介于700和1250g的婴儿产前应用硫酸镁可能使围生期死亡率增加。
这一阶段如果使用硫酸镁作为一线宫缩抑制剂，应当格外谨慎（44）。
在新生儿阶段，呼吸抑制和新生儿低张力也有报道（45）。
尽管仍然在美国使用，硫酸镁的益处因为相关不良事件而减弱，其中的一些甚至是威胁生命的。
硫酸镁目前在欧洲已经很少用于治疗早产。
前列腺素合成酶抑制剂
足月分娩和早产时，前列腺素对刺激子宫收缩有着重要作用。
前列腺素合成酶抑制剂（PSI）作用于环氧合酶（COX）系统，抑制发生四烯酸（前列腺素的专属前体）合成为前列腺素。
COX酶有两种同工酶：
结构酶（COX-1）和诱导酶（COX-2）。
COX-1在妊娠期以相对恒定的速率产生，主要分布在胎儿心血管组织中，而COX-2在分娩时显著增加，胎膜和子宫肌层中常见。
最广泛使用的PSI是吲哚美辛，虽然对COX-2的选择性高大约60倍，它能够抑制两种形式的COX酶。
早期的临床研究显示吲哚美辛可以有效地将妊娠延长1周以上（46），并且和β—激动剂、硫酸镁延迟分娩的有效性相当（47—49）。
在另一个与β—激动剂苄丙酚胺的比较性研究中，吲哚美辛在阻止早产时显得更为有效，并且能更好耐受（50）。
孕妇的不良反应少见，主要是胃肠道或过敏反应（51）。
以坏死和小泡型脂肪变性为特征的肝衰竭（52）也有报道，但在停止使用吲哚美辛后是可逆的。
吲哚美辛可能引起胎儿和新生儿严重不良反应。
短期或长期使用会使10—30％的病例发生羊水过少（47），但是停止治疗后是可逆的。
尽管与孕龄有关，20—50％的胎儿会发生动脉导管收缩。
动脉导管的收缩在孕32周以后最为显著，并且在短期和长期暴露于吲哚美辛后可能造成胎儿肺血管的增生和新生儿肺血管高压（53）。
因此，在孕30—32周以后不建议使用吲哚美辛。
其他研究表明，动脉导管的收缩可以发生于任何孕龄（54，55），孕30周以前使用吲哚美辛可以引起胎儿血管疾病，例如颅内出血、坏死性结肠炎和肾小球动脉收缩（56）。
为了避免其他血管并发症，例如持续性胎儿循环、脑血流改变和脑室内出血，建议吲哚美辛治疗不要超过48小时。
许多对于吲哚美辛的研究包括了抑制宫缩的首选药物失败了的妇女，这可能会影响结果的把握度（57）。
因此，关于吲哚美辛风险／益处的争论仍然没有结果。
最近使用的一种替代的PSI，舒林酸（sulindac），是一种前药。
肝脏活化的硫化物代谢物能够一定程度地通过胎盘，但与原化合物相比通过率明显减少，并且胎儿将前药转化为活性代谢物的效力也较差（58）。
尽管数据不多，舒林酸已证实与吲哚美辛同样有效，但对胎儿脉管系统的不良影响更小（59）。
然而，舒林酸是两种COX酶同工酶的非特异性抑制因子，仍然会为胎儿带来风险。
COX-2的特异性抑制因子，例如尼美舒利，最初带来了希望，但是既而发现了令人失望的不良反应，它与羊水量的减少有关（60），尽管停止治疗后是可逆（61）。
钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂是一类现有的用于治疗高血压、预防和治疗心绞痛及其相关并发症，如心肌缺血的药物。
已证实有三种Ca2+通道阻滞剂具有强大的松弛子宫作用：
硝苯地平、尼卡地平、维拉帕米。
作用机制为阻断子宫肌层细胞壁内的电压依赖性Ca2+通道，从而抑制Ca2+流入细胞，这是肌肉收缩的基础。
关于Ca2+通道阻滞剂抑制早产研究的早期报道是鼓舞人心的（62—64），但是在推迟分娩方面与β—激动剂没有差异（65—67）。
尽管资料显示它们在安全性方面比β—激动剂更好，仍然有与使用硝苯地平有关的血液稀释改变的报道（68，69）。
在最近的一篇综述里，由于存在非妊娠期患者心血管死亡率、恶性肿瘤和胃肠道出血增多的证据（71—73），Davis等（70）建议短效Ca2+通道阻滞剂不应当被用作宫缩抑制剂使用。
最近的荟萃分析提示硝苯地平是比β—激动剂更为有效而安全的替代品（74—76）。
然而，对于这些荟萃分析的批评指出，这里包括了一些设计不佳的缺乏严格早产诊断标准的研究（77）。
原始荟萃分析的作者们回应说如果荟萃分析使用了如此严格的纳入标准，那么没有一篇关于硝苯地平的研究是可以被纳入的（78）。
钙通道阻滞剂会造成许多心血管不良反应，例如由于低血压和房室传导减缓而造成的反射性心动过速。
由于血液稀释作用，钙通道阻滞剂易使妊娠妇女发生肺水肿（68，69，79）。
同时给予Ca2+通道阻滞剂和硫酸镁可以造成显著的低血压，尽管这是可逆的（80）。
钙通道阻滞剂可能会减少子宫胎盘血流，并造成胎儿窘迫，需要进行剖宫产（80—82）。
舌下含服硝苯地平后出现胎儿心率异常也有报告（82）。
在动物研究中，母体输注硝苯地平与胎儿低氧血症和酸中毒有关，但没有造成子宫和胎儿胎盘血流的显著改变，说明还有另外的机制。
这一影响是剂量依赖性的，并且即使不再给药也会继续恶化（83）。
一氧化氮供体
一氧化氮供体被认为通过有力的抑制平滑肌收缩作用而成为宫缩抑制剂。
其作用机制尚未完全了解，但是与硝酸甘油的代谢物一氧化氮（NO）有关，它可以在子宫肌细胞中作为第二信使或激活其他第二信使，导致细胞内钙的减少。
NO供体，三硝酸甘油酯，在延迟分娩方面与利托君同样有效，而在孕妇不良反应方面更佳（84），尽管据报道比起使用利托君的妇女（1％），使用三硝酸甘油酯的妇女（30％）更常出现头痛。
Black等（85）也报道，使用三硝酸甘油酯的妇女心血管方面的影响显著少于那些使用利托君的妇女。
然而，三硝酸甘油酯可以造成孕妇和胎儿的血管扩张，以及显著的孕妇低血压。
尽管局部使用有利于低出生体重儿导管插入的三硝酸甘油酯可以造成严重的低血压（86），对于NO供体对胎儿和新生儿影响的经验仍然是有限的。
还有证据表明NO供体可能造成肺损伤。
体外研究显示，肺泡液中存在的NO和超氧化物迅速结合，形成过氧化亚硝酸盐，一种能够通过脂质过氧化抑制肺表面活性物质功能，并损害表面活性蛋白的强氧化剂（87—89）。
根据目前有限的研究和临床经验，NO供体仅应当被视为试验性宫缩抑制剂。
此外，已知NO供体会造成宫颈成熟（90），表明应当限制NO供体作为宫缩抑制剂。
催产素拮抗剂
催产素在分娩过程中具有重要的内分泌和旁分泌作用。
催产素的主要作用体现在产程的发动和维持上。
在足月产和早产时催产素受体的数量增加，使子宫变得对催产素异常敏感（91）。
开发催产素拮抗剂的原因是其对催产素受体具有特异性，预计可以减少对其他器官的不良作用，从而降低不良反应的发生率。
催产素拮抗剂阿托西班通过竞争性地抑制催产素，阻断子宫肌细胞膜上的催产素受体来发挥作用，它可能对位于蜕膜和胎膜的受体也可起阻断作用。
阿托西班可以抑制存储于细胞内肌质网Ca2+离子的释放，并且阻断Ca2+离子流入子宫肌细胞，从而阻断收缩过程必需的细胞内Ca2+的增加。
动物和人体研究证实，子宫肌层里由催产素刺激的前列腺素释放减少，并且有最小的血管加压和抗利尿活性（92）。
最初的开放性研究证实了阿托西班的选择性，在该研究中，子宫活动受到了抑制而没有副作用（93，94）。
之后的安慰剂对照研究和开放标志研究都支持了这一发现，阿托西班使子宫收缩频率显著减少，而安全性与安慰剂相似（95—97）。
一项与利托君的剂量范围对照研究证实它们具有同样的有效性，且阿托西班的副作用显著少于利托君（98）。
最近的对照研究显示阿托西班至少与三种β—激动剂：
利托君、沙丁胺醇和特布他林同样有效，但是安全性和耐受性更佳（99—101）。
一项对这三个比较研究的综合分析，也就是目前最大型的抑制宫缩试验，证实阿托西班的临床有效性和耐受性更佳（通过未分娩的和不需要其他宫缩抑制剂的女性比例定义）。
并且，阿托西班的孕妇心血管不良反应和因不良反应需要停止治疗的明显更少。
β—激动剂组严重不良反应的发生率更高，有三名妇女发生了肺水肿，一名发生心肌缺血。
此外，β—激动剂组胸痛、心悸、心动过速和呼吸困难的报道都更多（见表2）。
新生儿和胎儿预后相似（102）。
表2在治疗入组的妇女中，根据治疗分组列出的
孕妇副反应发生率（数据来自[102]）
阿托西班（n=361）
β—激动剂（n=372）
肺水肿
1（0.3）*
2（0.5）
心肌缺血
0
1（0.3）
胸痛
4（1.1）
18（4.8）
心悸
8（2.2）
58（15.6）
心动过速
20（5.5）
281（75.5）
低血压
12（3.3）
21（52.7）
呼吸困难
1（0.3）
27（7.3）
晕厥
2（0.6）
2（0.5）
恶心
43（11.9）
59（15.9）
呕吐
25（6.9）
81（21.8）
头痛
35（9.7）
69（18.6）
焦虑
4（1.1）
11（3.0）
颤抖
5（1.4）
59（15.9）
高血糖
23（6.4）
46（12.4）
低血钾
3（0.8）
24（6.5）
*使用β—激动剂进行挽救治疗后出现的症状。
最近的一项试验研究了阿托西班在成功地抑制了宫缩后的维持治疗（103）。
与安慰剂相比，皮下使用阿托西班进行维持治疗能显著延长子宫静止状态，并且能够很好地被耐受，只出现了注射部位的炎症。
讨论
目前使用的宫缩抑制剂的数量说明了一个事实，即至今没有理想的宫缩抑制剂存在。
所有的宫缩抑制剂都能够抑制子宫收缩。
早产的病因是多因素的，或者是生理性的（即妊娠时一个正常的过程发生过早），或者是病理性的（即由于异常的信号或激惹）。
无论病因是什么，生理性的还是病理性的，最后的分子、生物、生化、生理、内分泌或旁分泌路径都是相同的。
这可能是为什么不同的宫缩抑制剂彼此间具有相似的有效性，因为它们作用于这个共同路径的不同水平和不同部位。
这些宫缩抑制剂的不同在于它们对子宫的特异性和相关的孕妇胎儿副作用。
在最近使用催产素拮抗剂阿托西班之前，β—激动剂一直是唯一获得批准的用于治疗自发性早产的药物，尽管由于严重的孕妇不良结局，在美国已经没有β—激动剂。
这造成了未获批准药物的使用，它们没有经过严格的报批程序，这些程序需要设计良好的、具有有效样本量的、有严格纳入／排除标准的研究。
因此这些药物均没有进行循证评估。
许多β—激动剂的早期研究效度不够，包括了孕36周或接近36周的妇女，这时许多妇女都会有轻微的生理性宫缩。
与此相反，阿托西班特异性地用于自发性早产。
随机、双盲、安慰剂对照研究的结果和最近报道的全球性的对比数据，为支持阿托西班至少与β—激动剂同样有效，并对孕妇更加安全提供了循证数据。
产科医生正面临更大的压力，他们的实践必须基于循证医学的证据，头脑中要考虑临床管理、风险处理及医疗—法律影响。
由于最近的这些数据已证实阿托西班在安全性、有效性和耐受性方面优于β—激动剂，因此医生们必须认真考虑那些高危的、未获批准的药物的使用。
一类新的、安全的宫缩抑制剂，催产素拮抗剂的应用，表明我们治疗早产的选择有了进步。
随着对分娩的生化、生理、内分泌和旁分泌机制的更多了解，希望能有供单独或联合应用的特异性和选择性更强的宫缩抑制剂出现。
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