空气洁净度等级.docx
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空气洁净度等级
空气洁净度等级的划分：
一般在洁净室内有登记的，采用多种工序操作时，应根据各工序不同的要求，采用不同的空气洁净度等级，依据工序要求确定等级。
医药工业药生产工序的洁净级别和洁净区的划分，应参照《药品生产质量管理规X》中制剂和原料药工艺内容与环境区域划分而定。
药品生产洁净室的空气洁净度划分为四个等级。
在满足生产工艺要求的前提下，首先应采用低洁净等级的洁净湿或局部空气净化；其次可采用局部工作区域空气净化和第等级全市空气净化相结合或采用全面空气净化。
附表:
空气洁净度等级表
空气洁净度等级表
空气洁净
度（N）
大于或等于表中粒径的最大浓度限值（个/立方米）
0.1um
0.2um
0.3um
0.4um
1um
5um
1
10
2
2
100
24
10
4
3
1000
237
102
35
8
4
10000
2370
1020
352
83
5
10000
23700
10200
3520
832
29
6
100000
237000
102000
35200
8320
293
7
352000
83200
2930
8
3520000
832000
29300
9
35200000
8320000
293000
备注:
国际通用说法为1—9级,但通俗说法常以0.1UM悬浮粒子数为标准而称为十级,百级等.
1 洁净室的温、湿度要求如下:
房间性质
温度（摄氏度）
湿度（%）
冬季
夏季
冬季
夏季
生产工艺有温湿度要求
按生产工艺要求确定
生产工艺无温湿度要求的
20~22
24~26
30~50
50~70
人员净化与生活用室
16~20
26~30
2 洁净室内洁净新鲜空气量应取下列二项中的最大值:
补偿室内排风量和保持室内正压值所需新鲜空气之和.
保证供给洁净室内每人每小时的新鲜空气不小于40立方.
3 洁净室与周围的空间必须维持一定的压差.不同等级的洁净室以与洁净区与非洁净区之间的压差,应不小于5PA,洁净区与室外的压差应不小于10PA.
4 送风、回风和排风系统的启闭应联锁.正压洁净室联锁程序为先启动送风机,再启回风机和排风机;关闭时联锁程序应相反.
5 洁净室送风量,应取下列三项中的最大值:
为保证空气洁净度等级的送风量,根据热、湿负荷计算确定的送风量,向洁净室风供给的新鲜空气量.
空气洁净度
等级
气流流型
平均风速
（M/S）
换气次数
（次/小时）
1~4
单向流
0.3~0.5
5
单向流
0.2~0.5
6
非单向流
50~60
7
非单向流
15~25
8~9
非单向流
10~15
室内人员少、热源少时,宜采用下限值,换气次数适用于层高小于4.0米的洁净室.
6 单向流洁净室内不宜布置洁净工作台,非单向流洁净室的回风口宜远离洁净工作台.
7 需排风的工艺设备宜布置在洁净室的下风侧.
8 洁净室内产生粉尘和有害气体的工艺设备,尖设局部排风装置.
9 空气洁净度高于6级的洁净室内不应设地漏.
10 洁净厂房应设备用照明,无采光窗洁净工作面的照度值,不低于下表规定的数值:
识别对象的最小尺寸d（mm）与场所
视觉工作分类
亮度对比
照度（LX）
等级
`混合照明
一般照明
d≤0.15
Ⅰ
甲
乙
大
小
2500
1500
500
300
0.15≤d≤0.3
Ⅱ
甲
乙
大
小
1000
750
300
200
0.3≤d≤0.6
Ⅲ
甲
乙
大
小
750
750
200
200
d＞0.6
Ⅳ
750
200
通道、休息室
100
暗房工作室
30
一般照明最低照度值是指距墙面1M,距地面为0.75M假定工作面上最低照度.
洁净厂房应设置空调系统等的自动控制系统.净化空调系统电加热器,应设置无风、超温断电保护.若采用电加湿器时应设置无水保护.洁净室的空调净化系统要采取防静电接地措施.
2、〔0302〕企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验与工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。
3、〔*0401〕主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规X的实施和产品质量负责。
4、〔*0402〕生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识〔细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等〕，并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。
●GMP的机构人员原则
●人员是建立并保持良好的质量体系，实施GMP的第一要素。
1）、足够的具有实践经验的合格人员
2〕、明确职务分工与自身职责
3〕、所有人员都应理解GMP的原则
1、〔*0301〕企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。
●建立有授权支持的书面组织机构图
●制订有经批准的书面的各部门与各级人员职责
●检查项目*0301—0701共17项
●其中关键项目8项，一般项目9项
一、机构与人员
药品GMP认证检查
评定标准
4〕、〔*0402〕对生物制品企业、生产部门、质量管理部门负责人增加的特别要求：
●具有相应专业知识学习〔细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学〕。
●具有丰富实践经验。
2）、〔*0403〕对中药制剂生产企业主管生产和质量管理负责人的特别要求：
●具有中药专业知识〔具备中药学学历或经中药专业培训与中药师、执业中药师资质〕。
●〔0302〕企业应按GMP对人员要求与生产的相应要求配备齐各级管理人员、技术人员与生产操作人员。
3〕、〔*05010〕企业生产部门和质量管理部门负责人资历要求：
●具有医药或相关专业大专以上学历；
●具有药品生产和质量管理实践经验；
●具有判断处理实际问题的能力。
●GMP对企业配备各级管理人员的资历要求：
1〕、〔*0401〕主管生产和质量的企业负责人
●具有医药或相关专业大专学历；
●具有药品生产和质量管理经验。
5、〔*0403〕中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。
6、〔*0501〕生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。
7、〔*0502〕药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。
●GMP对企业各类技术人员的知识技能要求：
各类技术与工作人员应经相应专业技术培训后上岗
1〕、〔0603〕对操作人员要求经基础理论与实际操作培训并考核合格后上岗。
10、〔0603〕从事药品生产操作的人员应通过相应的专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。
11、〔0604〕从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。
12、〔0605〕中药材、中药饮片验收人员应通过相关知识的培训后上岗，具有识别药材真伪、优劣的技能。
13、〔*0606〕从事药品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。
2〕、〔0604〕对原料有生产人员要求经过原料药生产工艺知识与特定操作技能培训并考核合格后上岗。
3〕、〔0605〕对中药企业验收人员要求具有识别药材真伪、优劣的技能，并经相关知识〔中药鉴定学、中药炮制学中与本企业有关药材的内容培训〕培训并考核合格证上岗。
14、〔0607〕从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性与有特殊要求的药品生产操作质量检验人员应通过专业的技术培训后上岗。
15、〔0608〕从事生物制品制造的全体人员〔包括清洁人员、维修人员〕均应根据其生产的制品和所从事的生产操作要求进行专业〔卫生学、微生物学等〕得安全防护培训。
5〕、〔*0502〕生产部门、质量管理部门负责人为关键人员，必须为全职人员，不得兼职、不得相互兼任。
4〕、〔*0606〕对QC人员要求：
须经药监部门认可的技术部门培训考核合格后上岗。
5〕、〔0607〕对特殊要求药品生产与检验人员的特别要求：
须经所生产特殊药品生产知识与技能、安全防护知识与技能的专门培训并考核合格后上岗。
8、〔0601〕企业应建有对各级员工进行本规X和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。
9、〔*0602〕企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。
16、〔0609〕进入洁净区的工作人员〔包括维修、辅助人员〕应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训与考核。
17、〔0701〕应按本规X要求对各级员工进行定期培训和考核。
6〕、〔0608〕对生物制品企业人员的特别要求：
须经所生产生物制品生产知识与技能、安全防护与技能的专门培训并考核合格后上岗。
3、〔0609〕对所有进入洁净区人员须定期进行卫生和微生物学知识，洁净生产作业的培训与考核，有培训计划、培训记录、考核记录。
●企业应建立有对各级员工的培训制度、培训计划和培训档案。
1、〔*0602〕企业负责人与各级管理人员应经药品管理法律、法规定期培训，有培训计划与培训记录。
2、〔0701〕企业全体员工应经GMP规X的定期培训和考核，有培训计划、培训记录与考核记录。
●检查项目0801—*3003
●共72项，其中关键项目32项，一般项目40项
二、厂房与设施
18、〔0801〕企业的生产环境应整洁；厂区地面、路面与运输等不应对药品生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得互相妨碍。
●地面、路面硬化；绿化不起尘；设物流运输通道。
●生产区与生活区分开〔倒班宿舍、工间食堂与行政管理为生产服务施，可设在行政区〕。
●总布局洁净厂房置上风向，锅炉、提取、生物脏器处理、动物房等置下风向；危险品、化学品库独立设置。
●GMP的厂房设施原则：
1、空间面积适应生产需要，布局合理。
2、能有效控制差错和污染。
3、便于维护和清洁。
20、〔0902〕同一厂房内的生产操作和相邻厂房之间的生产操作不得相互防碍。
●厂房按洁污合理分隔〔高致敏类产品设专用厂房；毒、麻类产品厂房；激素类、抗肿瘤类产品厂房；生物制品、血液制品厂房设专用车间或专用厂房〕
19、〔0901〕厂房应按生产工艺流程与所要求的空气洁净度级别进行合理布局。
●厂房内按工艺中物流最短路线，顺流布局。
●辅助间位置合理，洁净生产区的级别划分应符合GMP附录的要求，布局尽可能做到“同一级别集中在同一个区，同一个级别在同一个平面。
〞
21、〔1001〕厂房应有防止昆虫和其它动物进入的有效设施。
●厂房直通外界的门、窗设有防止昆虫、动物进入的有效设施
〔防止进入有效设施：
档鼠板h≥30mm、电驱鼠〔20m有效〕、风帘、金属沙窗、粘鼠胶×、鼠药×、捕鼠器×、灭蚊器？
〕。
●厂房中发现蚊、蝇、鼠类，设施无效。
●厂房≠仓库
●厂房内应按工序合理分隔操作间原则：
1〕、对产尘、产湿与工艺对温、湿度有特殊要求的操作工序作重点分隔；
2〕、同一操作间内不得同时进行不同批次产品的生产操作。
●〔1102〕墙面与地面交界的地角宜成≥50mm弧形，以便于清洁。
●〔*1601〕洁净室〔区〕的气密性要求：
固定部位的窗、天棚与管道、风口、灯具与墙的接缝是否密封。
〔门为动态部位，允许一定泄漏〕。
22、〔1101〕洁净室〔区〕的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。
23、〔1102〕洁净室〔区〕的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。
42、〔*1601〕洁净室〔区〕的窗户、天棚与进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。
●〔1101〕对洁净室〔区〕内表面要求：
墙面、地面平整无缝、光滑耐磨、易清洁。
〔墙面无横台、地面平整无缝、非无菌区水磨石、水泥≥350#、石粒35mm、铜条1000×1000分隔〕
25、〔1201〕生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染。
●厂房面积空间应适应批生产操作并能避免差错和交叉污染；
●应具备按工艺要求安置设备的操作间，面积应便于生产操作与清洁、维护能避免发生交叉污染。
24、〔1103〕中药生产的非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹。
●中药生产一般区厂房、墙面、地面平整〔不要求光滑，可以贴瓷砖〕，易清洁不易脱落，无霉迹〔环氧漆、乳胶漆罩面〕
26、〔1202〕中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。
27、〔1203〕中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的排风和防止污染与交叉污染等设施。
28、〔1204〕净选药材的厂房应设拣选工作台，工作台表面应平整、不易产生脱落物。
29、〔1205〕净选药材的厂房应有必要的通风除尘设施。
78、〔2401〕厂房必要时应有防尘与捕尘设施。
79、〔2402〕中药材的筛选、切制、粉碎等生产操作的厂房应安装捕尘设施。
●应具备安置物料、半成品与成品的中间站和辅助区，面积应足够物料分类、分批存放，能避免发生差错。
●应具备放置工具、洁具、模具、容器具的辅助间，面积应适于存取。
3〕、〔1202〕药材炮制中蒸煮、炒制、炙制、煅制操作间〔区〕其面积空间应适应批生产操作、清洁与维护的要求，并具备通风、排烟除尘设施。
4〕、〔2402〕〔应为2302〕药材的筛、切制、粉碎生产操作间〔区〕须安装捕尘设施〔除尘系统：
收尘罩+除尘风管+除尘机〕。
●对中药材前处理与提取生产区的厂房设施要求：
1〕、〔2401〕产尘量大的生产操作间〔区〕应设置防尘或捕尘设施。
2〕、〔1204、1205〕药材净选厂房须设置拣选工作台，其台面平整不产生脱落物〔金属台面、水泥台面、木台面〕，产尘量大时应安装通风除尘系统〔排风机、收尘罩、除尘风管+除尘机〕。
30、〔1206〕原料药中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。
原料药中间产品检验不宜设在生产区内〔影响生产环境特别是灭菌原料药〕
5〕、〔1203〕中药提取、浓缩生产厂房面积与空间应能满足设备有序安置，便于生产操作与清洁、维护〔不应有人不能进入的死角〕，并具备通风排汽降温的设施。
●仓贮面积、中间站面积应与生产规模相适应。
1〕、仓库空间面积适应物料按类别、品种、规格分批存放。
2〕、仓库应设有入库验货区、出库放行区、取样室〔区〕、不合格品专库〔区〕、回收〔召回〕产品专库〔区〕。
31、〔1207〕贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于存放物料、中间产品、待验品和成品，避免差错和交叉污染。
33、〔*1209〕中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。
34、〔1301〕洁净室〔区〕内各种管道、灯具、风口以与其他公用设施应易于清洁。
●其他公用设施，如工具、模具、洁具、容器、物架〔柜〕，其材质与选型应易于清洁〔坐橙、地架、台车、衣柜、工具柜等不易清洁，尽可能不用，特别是无菌区更要严格控制使用〕。
3〕、与生产相应的特殊药品专库〔专柜〕。
4〕、中药企业应设置中药材原料专库、净料专库、毒性药材专库〔柜〕、贵细药材专库〔柜〕。
36、〔*1501〕进入洁净室〔区〕的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。
1〕、药品生产洁净室〔区〕的空气洁净度划分为四个级别：
〔见下表〕
35、〔1401〕洁净室〔区〕应根据生产要求提供足够的照明。
主要工作室的照度应达到300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明。
厂房应有应急照明设施。
1〕、足够照明的照度要求：
●主要操作间≥300Ix
●特殊要求部位≥500Ix
●辅助间、中间站、通道≥200Ix
2〕、其照度均匀度≥0.7
3〕、生产车间设置有安全通道与应急照明
洁净度级别
尘粒最大允许数/立方米
微生物最大允许数
≥0.5µm
≥5µm
浮游菌/立方米
沉降菌/皿
100级〔5〕
3,500
0〔29〕
5
1
10,000级〔7〕
350,000
2,000
100
3
100,000级〔8〕
3,500,000
20,000
500
40
300,000级
10,500,000
60,000
-
15
●其中无菌药品GMP根据其生产工艺条件要求又可分为三种类别：
最终灭菌产品、除菌过滤产品、无菌原料生产的产品。
●三种类别产品中除菌过滤产品的除菌过滤与灌封操作，无菌原料生产的产品配制与灌装操作必须在万级背景局部百级层流的无菌区进行。
2〕、有菌无菌是生产工艺条件的最重要区别，无菌与非无菌是区分生产控制的关键，也是划分生产区洁净度级别的关注点。
●GMP按药品标准将药品分为无菌药品〔法定质量标准中列有无菌检查项目〕和非无菌药品两个大类。
3〕、目前有部份小针剂采用100℃30′巴氏消毒，其F0值=0.3、灭菌率<1%〔10-2〕
目前国际公认灭菌判断标准为经灭菌过程处理使其活微生物数量下降106[即使其活菌量降低为原来的10-61/1,000,000]其“无菌保证值〞SAL=10-6。
●最终灭菌产品稀配与灌封可在万级洁净区操作〔大容量注射剂灌封作局部百级保护〕。
●非无菌药品从称量到内包装操作GMP根据不同工艺条件要求规定在30万级、10万级与万级洁净区进行。
●巴氏消毒灭菌率<10-2，远低于“无菌保证值〞，不能视为最终灭菌。
其产品不是最终灭菌产品。
〔在小容量注射剂工艺核查中有具体要求〕
●欧洲药典〔1997版〕与美国药典VSP〔24版〕将灭菌“无菌保证值〞SAL定为10-6。
〔经验证对棱状芽孢杆菌其湿热灭菌“无菌保证值〞达到10-6的F0值≥8〕
●欧洲药典〔1997版〕规定水针剂湿热灭菌条件为121℃15minF0值≥15
5〕、药品生产空气净化基本要求：
●空气经初效、中效、高效〔亚高效〕三级过滤一般采用单风管集中式一次回风表冷系统送风，高效〔亚高效〕置风管未端，气流组织一般取顶送下侧面回〔排〕风。
4〕、决不应把GMP明确规定一般区划入洁净区〔如：
外包生产区、瓶初洗生产区划入洁净区〕，把洁净区划入无菌区〔如：
配液、扎铝盖划入无菌区〕。
●按洁净度级别，根据验证定期监测洁净室〔区〕微生物数和尘粒数〔一般监测周期，30万级、10万级区：
尘粒≤次/6个月、菌落≤次/3个月；万级洁净区：
尘粒≤次/3个月、菌落≤次/1个月；万级〔局部百级〕无菌区：
尘粒≤次/1个月、菌落≤次/1周〕。
37、〔1502〕洁净室〔区〕空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。
洁净室〔区〕在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。
38、〔1503〕非最终灭菌的无菌制剂应在百级区域下进行动态监测微生物数。
39、〔1504〕洁净室〔区〕的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。
40、〔*1505〕产尘量大的洁净室〔区〕经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。
●产尘、产湿蒸汽，产有毒有害气体的操作间不得回风，应直排。
●静态监测符合规定，不定期动态监测〔具备书面规程与监测记录〕。
●非最终灭菌的无菌制剂的百级层流区动态监测微生物数：
生产操作的同时在百级层流区监测菌落数，并将结果纳入批生产记录。
〔当菌落数≥3CFV/4h时采取纠偏措施，成品暂不放行，等待对生产过程调查后决定〕
41、〔1506〕空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。
●应制订空气净化系统的清洁、维修、保养书面文件，有清洁、维修、保养记录。
●产尘量大的操作间〔称量、粉碎、压片、包衣、干法混合制粒〕不得回风，须设置捕尘设施与直排风系统。
〔产尘量大操作间具备：
送风、直排风、收除尘三路风管系统；一般产尘产湿汽操作间具备：
送风、直排风二路风管系统〕
●洁净度等级不同的区域间保持≥5Pa压差〔高等级区为正压〕，设置微压计〔装置低等级区〕，记录压差〔班前班后〕。
●产尘量大操作间与相邻区间保持负压，压差≥5Pa，设置微压计〔设置于操作间外侧面〕，记录压差〔班前班后〕。
43、〔1602〕空气洁净度等级不同的相邻房间〔区域〕之间或规定保持相对负压的相邻房间〔区域〕之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置，并记录压差。
44、〔1603〕空气洁净度等级相同的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压。
●洁净室〔区〕与非洁净区保持正压，压差≥10Pa`
●非创伤面外用中药制剂厂房与直接入药的生药和干膏的配料、粉碎、混合、过筛操作的厂房要求：
1〕、门窗密闭，具备通风设施〔设置有送风与排风系统〕。
2〕、产尘、产蒸汽、产热的操作间具备除尘、排风、降湿、降温设施。
45、〔1604〕非创伤面外用中药制剂与其它特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出与生产操作应参照洁净室〔区〕管理。
46、〔1605〕用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗应能密闭、有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出与生产操作应参照洁净室〔区〕管理。
47、〔1701〕洁净室〔区〕的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。
无特殊要求时，温度应控制在18-26℃，相对湿度应控制在45%-65%。
●工艺对温、湿度有特殊要求的按工艺要求控制，在操作间设置温、湿度计，定时记录温度和湿度。
3〕、人员、物料进出与生产操作按30万级区管理〔人员二更衣、洗手、手消毒、物料脱外包、设清洗间、洁具间〕。
48、〔*1801〕洁净室〔区〕的水池、地漏不得对药品产生污染，100级洁净室〔区〕内不得设置地漏。
●洁净室〔区〕应尽可能避免设置水池和地漏，必须设置时要有液封装置，选型应易清洁，耐消毒。
●无菌区内不得设置水池与地漏。
●大输液局部100级区内不得设地漏。
●工艺对温、湿度无特殊要求的按舒适空调控制〔18-26℃45%-65%；操作间不必设温、湿度计，不必记录〕。
●洁净区与非洁净区之间，不同洁净度级别的洁净区之间人员、物料出入应设置缓冲设施〔如：
缓冲间、气闸、传递柜等；30万级、10万级产品传出口可不设缓冲〕。
49、〔1901〕不同空气洁净度级别的洁净室〔区〕之间的人员和物料出入，应有防止交叉污染的措施。
50、〔*1902〕10,000级洁净室〔区〕使用的传输设备不得穿越空气洁净度较低级别区域。
51、〔*1903〕洁净室〔区〕与非洁净室〔区〕之间应设置缓冲设施，洁净室〔区〕人流、物流走向应合理。
●出入洁净区的人、物应分门进、出。
●物流走向应顺流避免折返。
●万级以上洁净区传输设备不得穿越低级别区〔30万级、10万级可以穿越〕。
●无菌区须设置气闸或带消毒设施的机械连锁传递柜〔气闸的关键为，门要求连锁、机械连锁、声报警连锁、光报
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