《医学遗传学》重点整理.docx

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《医学遗传学》重点整理

医学遗传学重点整理

第一章绪论

1.遗传病的概念：

遗传病是遗传物质改变所导致的疾病。

2.遗传病的分类：

单基因病，多基因病，染色体病，体细胞遗传病。

第二章第三章遗传的细胞和分子基础

1.核小体：

5种组蛋白（H2A,H2B,H3,H4,H1）和200个碱基对的DNA分子组成，包括核心颗粒和连接部两部分。

组蛋白中的H2A,H2B,H3,H4各两分子组成八聚体，约140个碱基对的DNA分子在八聚体外缠绕1.75圈，构成核小体的核心颗粒。

约60个碱基对的DNA分子构成核心颗粒的连接部。

2.常染色质和异染色质的区别

常染色质：

细胞间期核内纤维折叠盘曲程度小，分散度大，染色较浅且具有转录活性的染色质。

异染色质：

细胞间期核内纤维折叠盘曲紧密，呈凝集状态，染色较深且没有转录活性的染色质。

（分为结构异染色质和兼性异染色质）

3.Lyon假说（1961）——X染色体失活假说及剂量补偿效应

①雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为X染色质。

②失活发生在胚胎早期（人胚第16天），此前2条X染色体都有活性。

③X染色体的失活是随机的，但是是恒定的。

剂量补偿：

由于雌性细胞中的两条X染色体中的一条发生异固缩，失去转录活性，这样保证了雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上，这种效应称为X染色体的剂量补偿

4.多基因家族：

由一个祖先基因经过重复和变异形成的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。

5.拟基因：

也称假基因，指在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物，这些基因称为拟基因，常用ψ表示。

6.遗传印记：

不同性别的亲体传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，也称为基因组印记。

父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异。

母系印记：

母源基因失活，父源基因表达

父系印记：

父源基因失活，母源基因表达

7.点突变（碱基替换）引起几类不同的生物学效应：

①同义突变②错义突变③无义突变④终止密码突变

8.动态突变：

又称不稳定三核苷酸重复序列突变，其突变是由于基因组中脱氧三核苷酸串联重复拷贝数增加，拷贝数的增加随着世代的传递而不断增加，因而称之为动态突变。

脆性X综合征n=6~50；正常人群

n=60~200；无临床症状的携带者（前突变）

（CGG）nn=200~230；有临床症状的患者（点突变）

第四章单基因遗传病

1.外显率与表现度的区别

外显率：

指在一个群体有致病基因的个体，表现出相应病理表型人数的百分率。

表现度：

杂合体因某种原因而导致个体间表现程度的差异

这是两个不同的概念，前者是说明基因表达与否，是群体概念。

后者说明的是在基因的作用小下表达的程度不同，是个体概念。

2.亲缘系数：

指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。

亲子、同胞的基因相同的可能性为1/2，亲缘系数为0.5，称一级亲属

如果亲属之间基因相同的可能性为1/4，亲缘系数为0.25，称二级亲属

如果亲属之间基因相同的可能性为1/8，亲缘系数为0.125，称三级亲属

3.群体携带者频率＝2（群体发病率）1∕2

4.遗传异质性：

几种基因型可以表现为同一种或相似的表型，这种表型相似而基因型不同的现象叫做遗传异质性。

（课本68页）

5.单基因遗传病的特点和代表病例。

①常染色体显性（AD）遗传病（课本54页）代表病例：

苯丙酮尿症，白化病，先天性聋哑

②常染色体隐性（AR）遗传病（课本59页）

完全显性：

杂合子患者（Aa）表现出和显性纯合子（AA）完全相同的表型。

代表病例:

并指和短指

半显性：

杂合子（Aa）的表型介于显性纯合子（AA）和正常的隐性纯合子（aa）之间。

也称不完全显性。

代表病例：

软骨发育不全，地中海贫血

不规则显性：

带有致病基因的杂合子，受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相应的病症。

即这一疾病有时表现为显性，有时又表现为隐性。

系谱中可出现隔代遗传的现象。

代表病例：

多指，多趾

③X连锁隐性（XR）遗传病（课本63页）代表病例：

甲型血友病，红绿色盲，DMD

④X连锁显性（XD）遗传病（课本64页）代表病例：

抗维生素D型佝偻病

⑤Y连锁遗传病（课本65页）代表病例：

外耳道多毛症.

6.X染色质：

Y染色质

7.Bayes法计算复发风险（课本72页）

第五章线粒体遗传病

1.线粒体DNA的结构特点：

双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链（H链：

12种多肽链、12SrRNA、16SrRNA和14种tRNA的转录模板）。

内环含C较多，称轻链（L链：

1种多肽链和8种tRNA转录的模板。

）

2.线粒体DNA的遗传特征：

①mtDNA具有半自主性

②mtDNA的遗传密码与通用密码不同

③mtDNA为母系遗传

④mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离

（遗传瓶颈：

卵细胞形成过程中线粒体数量（10万）急剧减少（2－100）的过程。

这使得只有少数线粒体真正传给后代，也是造成子代差异的原因。

）

⑤mtDNA的杂质性与阈值效应

纯质性：

描述一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的线粒体基因组，或者都是野生型序列，或者都是携带同一基因突变的序列。

杂质性：

表示一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组。

⑥mtDNA的突变率极高

3.线粒体DNA的突变类型

碱基突变（①错义突变②蛋白质生物合成基因突变）（课本80页）

4.线粒体基因病：

MERF综合征，MELAS综合征，Leber遗传性视神经病，神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性，KSS病，链霉素耳毒性耳聋（即氨基糖苷尔毒性耳聋，氨基糖苷还包括卡那霉素、庆大霉素、托普霉素和新霉素。

发病机理：

氨基糖苷干扰了耳蜗内毛细胞线粒体ATP的产生。

）

第六章多基因遗传病

1.质量性状：

单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。

2.数量性状：

多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。

3.易感性：

多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险。

4.易患性：

多基因遗传病中，由遗传基础和环境因素的共同作用，决定一个个体是否易于患病。

5.阈值：

当一个个体的易患性高达一定水平即达到一个限度值时，这个个体就将患病，这个易患性的限度称为阈值。

6.遗传率：

多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率。

一般用百分率（%）来表示。

7.发病风险与遗传率和群体发病率的关系

相当多的多基因病的群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70％～80％。

这时可用Edward公式估计发病风险，即f＝P，f为患者一级亲属发病率，P为群体发病率。

若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。

斜线为遗传率。

第七章人类染色体和染色病

1.染色体畸变：

①染色体数目畸变（染色体非显带技术）②染色体结构畸变（染色体显带技术）

2.G带：

碱、热、胰酶或蛋白酶等其他盐溶液处理后＋Giemsa染色液（最常用）

3.整倍性改变

类型：

三倍体，四倍体

形成原因：

①双雄受精或双雌受精②核内复制（四倍体）③核内有丝分裂

4.非整倍性改变

类型：

①单体型②三体型③多体型④复合非整倍体

形成原因：

①染色体不分离（减一，减二，有丝分裂）②染色体丢失

5.倒位（臂内倒位【倒位环】，臂间倒位）

6.易位（罗伯逊易位）

7.三体综合征（常染色体病）

先天愚形（21三体综合征）

①21三体型：

47,XX（XY）,＋21.由于减数分裂时21号染色体不分离所致其发病率随母亲年龄增高而增大

②嵌合型：

46/47，＋21。

由于胚胎发育早期卵裂时21号染色体不分离所致

③易位型：

46,XX（XY）,－14,＋t（14q21q）。

由平衡易位携带者亲代传来。

亲代核型：

45,XX（XY）,－14,－21,＋t（14q21q）

B.性染色体病（掌握核型，发病原因，临床症状）

先天性睾丸发育不全综合征

性腺发育不全

脆性X染色体综合征（脆性部位Xq27.3——FraXFMR-1基因——Xq27）

两性畸形（真两性畸形：

患者体内兼有男女两种性腺）

1.46，XX

2.46，XY

3.46，XX/46，XY

4.46，XX/47，XXY

5.45，X/46，XY

第八章群体遗传学

1.基因频率：

指群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。

任何基因座位上全部基因频率的总和等于1。

2.基因型频率：

指群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。

任何群体各个基因型频率的总和等于1。

3.计算

4.遗传平衡定律:

一定条件下，群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变。

如果一个群体达到了这种状态，就是一个遗传平衡的群体。

（一定的条件为：

①群体很大②随机婚配③没有突变④没有选择⑤无大规模个体迁移）

判定原则：

实际与理论状态下的基因型频率是否相等

5.近亲婚配

近婚系数：

近亲婚配使子女从婚配双方得到祖先同一基因的概率。

第九章人类疾病的生化与分子遗传学

1.分子病：

由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。

2.血红蛋白病：

指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。

3.基因簇：

指基因家族中的各成员紧密成簇排列成大串的重复单位，定于染色体的的特殊区域。

他们属于同一个祖先的基因扩增产物。

也有一些基因家族的成员在染色体上排列并不紧密，中间还含有一些无关序列。

但总体是分布在染色体上相对集中的区域。

基因簇中也常常包括一些没有生物功能的假基因。

4.血红蛋白病的分类①异常血红蛋白病：

由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病。

②由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。

5.镰状细胞贫血：

是因β珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病，为常染色体隐性遗传（AR）。

发病机理：

单个碱基替换。

6.地中海贫血：

①α地中海贫血——基因缺失②β地中海贫血——点突变引起转录、翻译障碍和转录产物加工缺陷

7.胶原蛋白病:

Marfan综合征，成骨不全综合症

8.受体蛋白病：

家族性高胆固醇血症

9.酶蛋白病：

编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量增多或减少，导致的机体代谢紊乱。

10.苯丙酮尿症，白化病，半乳糖血症，糖原贮积症缺乏物质及发病原理。

第十章基因操作

1.两种重要的酶：

限制性内切酶和DNA连接酶

2.重组DNA技术：

将目的DNA片段或人工合成的基因，通过运载体在体外重组、转移并插入到另一种生物的基因组中，使其表达为新的性状或用于进一步的研究。

也称基因工程，是基因操作的核心技术。

包括DNA克隆和分子杂交。

3.运载体是能将外源目的DNA导入受体细胞，并可自我复制和增殖的工具。

运载体必须具备以下特征：

A.分子量小，便于和较大的DNA片段结合，并能进入宿主细胞并在其中复制。

B.有多种限制酶切位点，各种限制酶只有单一切点。

C.载体DNA插入外源DNA片段，不影响其复制能力有可供选择的标记基因（如抗药基因）或报道基因

D.克隆载体上要有复制起点，表达载体上应有启动子。

4.重组DNA克隆的基本原理：

是将DNA片段在体外重组。

主要四个步骤：

（1）重组DNA分子的构建

（2）转化（3）细胞克隆的选择增殖（4）重组DNA克隆的分离

5.探针：

分子杂交检测其互补序列的标记DNA或RNA序列，能在许多DNA或RNA序列的复杂混合物中识别所需克隆的分子。

6.限制酶二型：

酶切位点，在其序列内部（适合重组DNA需要）

7.Southern印迹,Northern印迹,Western印迹

8.PCR的原理

1、首先构建引物。

2、必须要有DNA前身物，即4种三磷酸核苷酸：

dATP、dGTP、dCTP和dTTP，并按5’3’方向合成新链

3、链式反应由引物序列决定扩增片段的长度，并在含有一定离子（Mg2+）浓度的反应体系中和有耐热的DNA聚合酶（如Taq酶）的作用下，进行反复周期性的合成DNA；

4、每一周期经过变性（人基因组DNA变性约93~950C）、复性（约50~750C）和延伸（约70~750C），三个阶段后产生DNA倍增，反复n个周期，理论上可扩增2n倍，一般经30~40周期扩增后，可获得百万倍以上的靶DNA，