肢端肥大症诊治中国专家共识解读二三.docx

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肢端肥大症诊治中国专家共识解读二三

肢端肥大症诊治中国专家共识2020解读（二、三）

摘要

肢端肥大症是常见的功能性垂体肿瘤，对肢端肥大症的规范诊治关系着民众的健康。

《肢端肥大症诊治中国专家共识（2020版）》的发布更新了我们对疾病的认识。

本文针对肢端肥大症的分子机制和遗传特点部分进行解读，加深共识认识以进一步提高疾病管理水平。

《肢端肥大症诊治中国专家共识（2020版）》[1]于2020年9月正式刊出，本文就遗传相关的肢端肥大症部分作解读。

肿瘤的发生发展是一个复杂多步骤过程，除遗传、表观遗传和环境因素外，还受到肿瘤微环境影响。

肢端肥大症（acromegaly）的分子生物学机制至今仍不明确，目前认为与编码G蛋白调节亚单位Gαs基因（GNAS1）和垂体瘤转化基因（PTTG）有关。

垂体生长激素（growthhormone,GH）瘤大多数为散发的单克隆肿瘤，也可与其他内分泌肿瘤同时发生成为综合征的一部分，如家族性孤立性垂体腺瘤（familialisolatedpituitaryadenoma,FIPA）、X连锁肢端肥大性巨人症（X-linkedacrogigantism,X-LAG）、McCune-Albright综合征（McCune-Albrightsyndrome,MAS）、多发性内分泌腺瘤病（multipleendocrineneoplasia,MEN）1型和4型、Carney综合征（Carneycomplex,CNC）][2,3]。

对非选择性肢端肥大症人群，多少比例由先天性原因（胚系或体细胞突变）所致没有确切数据。

目前已知，约50%儿童起病的巨人症患者存在潜在的遗传背景[4,5]，应考虑对这些患者进行遗传咨询和筛查。

一、家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）

FIPA是肢端肥大症/巨人症最常见的家族性病因，已有数据表明由Carney综合征、MEN1、MEN4和SDH相关综合征引起的家族性肢端肥大症并不常见[6,7,8,9,10]。

FIPA呈常染色体显性遗传，即同一家族中两个或两个以上家族成员存在垂体腺瘤，且无其他综合征（MEN1和Carney综合征）的特征，表现可为同质性或异质性[11]。

大多数FIPA患者的遗传基础并不清楚。

2006年，芬兰和意大利首次发现AIP基因胚系突变与FIPA和散发性垂体腺瘤的发病有关。

AIP基因位于11q13，编码330个氨基酸组成的胞内蛋白，被认为是抑癌基因。

AIP位点杂合性缺失提示胚系突变基础上二次打击的存在。

约15%～20%家族性FIPA中存在AIP基因突变，主要导致蛋白质被截短或缺失。

AIP有多个相互作用伴侣，其中芳烃受体（AHR）作为二噁英受体介导生物反应，调节二噁英等其他环境有毒物质的代谢。

AIP与伴侣蛋白、磷酸二酯酶、Gαs和锌指蛋白ZAC1相互作用，可能参与了垂体瘤的发生。

AIP遗传变异提示分子中存在一些重要区域，特别是羧基末端和四肽重复结构域。

这些区域可调节AIP与伴侣蛋白如热休克蛋白90、磷酸二酯酶和AHR间的相互作用。

FIPA患者发病年龄早于散发性垂体腺瘤。

无论是否有家族史，AIP基因外显率约15%～30%。

FIPA家系中受累家族成员可表现为同质性即具有相同类型的垂体腺瘤，也可以表现为异质性即不同亚型的垂体腺瘤。

FIPA中垂体腺瘤亚型的发生率依次为：

催乳素（PRL）瘤（37.5%），GH瘤（35.0%），无功能性垂体腺瘤（14.5%），混合GH-PRL腺瘤（6.4%），促肾上腺皮质激素瘤（2.9%），促性腺激素腺瘤（2.0%），多激素腺瘤（1.2%）和TSH瘤（0.5%）。

肢端肥大症在FIPA中常见，与AIP基因胚系突变有关。

30%家族性肢端肥大症患者存在AIP突变，仅有<5%散发性患者有报道[12,13]。

年轻尤其是垂体大腺瘤患者中AIP基因突变较常见，<30岁者AIP基因突变率约13%，而儿童患者突变率高达33%[14,15]。

AIP基因突变GH瘤患者发病或出现首发症状的中位年龄约17.5岁，有报道出现症状病例的最小年龄为4岁。

多中心回顾性研究显示，与未携带AIP基因突变的GH瘤组相比，AIP基因突变GH瘤患者诊断年龄更轻，多发生于儿童或青少年（AIP基因突变组52.2%对无突变组4.3%），男性多见（男女比例1.6：

1），GH水平更高，常协同分泌PRL，而胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平没有明显差异，以鞍区外扩展的大腺瘤多见[12]。

携带AIP基因突变GH瘤患者需要多种模式治疗。

AIP基因突变肿瘤对生长抑素类似物（SRLs）治疗应答较差，GH和IGF-1水平下降、肿瘤缩小幅度均较低[12]。

共识中提到对散发性或家族性年轻起病的肢端肥大症，AIP基因筛查是关键的。

对于散发性患者，如携带AIP基因突变，建议对一级亲进行遗传筛查[16]。

对家系成员进行AIP基因筛查，能发现24%无症状的携带者（存在生化或影像学异常），这些患者约一半已出现临床症状但既往未就诊。

因此，对所有<18岁或<30岁诊断为垂体大腺瘤的患者，考虑行AIP基因遗传分析[13,16]。

对于AIP基因无突变的FIPA家族成员，由于疾病起病通常为中年且突变外显率低，无特殊随访建议，但需对患者及家族成员进行教育。

二、X连锁肢端肥大性巨人症（X-LAG）

X-LAG罕见，与早期起病的儿童巨人症相关联，由染色体Xq26.3微复制导致肿瘤过表达G蛋白藕联受体101（G-proteincoupledreceptor101,GPR101）所致[17]。

GPR101是孤儿G蛋白藕联受体，在X-LAG中起核心作用。

大多数X-LAG患者为无垂体瘤家族史的散发女性患者。

X-LAG患者通常于出生后第1年内加速生长，身高、体重和头围开始异常增长，高于同年龄段的身高和体重标准差。

平均起病年龄为1岁（范围0.5～2.0岁），远早于巨人症患者（平均起病年龄16岁，范围5.0～18.0岁）[2,17]。

大多数患者于3～5岁时被诊断，除了骨质过度生长外，儿童还表现为成人肢端肥大症的典型特征，包括肢端肥大、面容改变以及牙齿间隙增大。

约25%患者除身材高大外，还伴随食欲增加。

X-LAG综合征以混合分泌GH和PRL腺瘤和（或）增生为特点，常伴鞍上伸展和海绵窦侵袭的大腺瘤。

垂体增生约占25%，早发性垂体增生可能与产前暴露于升高的促生长激素释放激素（GHRH）水平有关。

一些X-LAG患者表现为GHRH分泌增加，提示下丘脑调节异常可能参与疾病的发生。

X-LAG治疗具有挑战性，需要采取多种模式的治疗方案，包括垂体手术、药物治疗（多巴胺激动剂、SRLs、生长激素受体拮抗剂）和放射治疗。

儿童期治疗目标是有效控制GH和IGF-1，停止肿瘤增长，并在发展成巨人症前抑制过度生长。

X-LAG患者往往需要接受根治性垂体切除术或结合药物治疗来达到生化控制。

外科手术早期干预和药物控制GH和IGF-1过度分泌意味着成年后能保持正常身高；而无法达到生化控制的患者，激素水平升高和肿瘤生长会导致巨人症表现持续加重。

GH和IGF-1升高与肿瘤残余有关，往往需要长期药物治疗。

然而，即使肿瘤组织表达相对较高的生长抑素2型受体水平，一代SRLs奥曲肽和兰瑞肽单药治疗对X-LAG综合征疗效欠佳；多巴胺受体激动剂能降低PRL水平，但对GH和IGF-1水平没有明显效果。

培维索孟被证明能有效控制无法通过手术治愈的患者。

对2～3个月龄儿童，表现出生长迅速时，应该怀疑X-LAG，考虑进行Xq26.3染色体微复制的筛查。

三、McCune-Albright综合征（MAS）

MAS以多发性骨纤维异常增殖、咖啡牛奶斑和内分泌亢进（性早熟、甲状腺功能亢进症、皮质醇增多症、高PRL血症和肢端肥大症）为特征，最典型表现是性早熟[18,19]。

MAS相关垂体肿瘤最常见的是GH瘤（约30%），其他表现为垂体增生。

MAS患者可表现为散发肢端肥大症或巨人症，由编码Gαs的GNAS基因突变所致。

GNAS基因位于染色体20q13.3[20,21,22]。

MAS遗传缺陷不在胚系水平，而是发生在GNAS基因的合子后阶段，因此表现为嵌合体状态。

GNAS基因突变导致第201位氨基酸发生置换，精氨酸被组氨酸或半胱氨酸替代，这些突变导致GαsGTP酶活性消失，持续激活cAMP水平导致生长激素细胞增殖/增生和GH高分泌[23]。

30%肢端肥大症或巨人症患者可为MAS，多伴有高PRL血症，伴或不伴有垂体增生的垂体大腺瘤。

约20%MAS患者表现为GH过度分泌，常伴有PRL水平升高。

大多数垂体激素高分泌表现为垂体增生而非垂体腺瘤[19]。

MAS患者颅骨纤维结构不良的加重，导致颅骨变形、神经压迫（尤其是视觉和听觉神经）和面容改变。

早期诊断对MAS患者肢端肥大症的有效控制至关重要，有利于减轻上述症状的影响。

因手术路径进入困难和垂体弥漫性增生的存在，手术治疗有时难以达到有效的临床控制。

SRLs通常只有部分患者有效，鉴于GH或IGF-1控制的重要性，往往需要联合多种药物治疗，GH受体拮抗剂培维索孟可用于这类患者。

放射治疗起效时间长，在短期内对控制巨人症身高增长方面没有实质性的作用，一般只有在内科和外科治疗均失败后才考虑。

考虑到颅骨纤维结构不良有加重的风险，放射治疗可能不是一种好的选择。

四、多发性内分泌瘤病1型（MEN1）和4型（MEN4）

抑癌基因MEN1位于染色体11q13，编码menin蛋白。

MEN1呈常染色体显性遗传，与垂体、甲状旁腺和胰腺肿瘤有关[24]。

MEN1家系先证者的MEN1基因胚系突变率为80%～90%，散发MEN1患者约65%[24,25]。

MEN1系列研究中垂体腺瘤患病率各异，约30%～40%MEN1患者存在垂体腺瘤。

与散发非MEN1相关垂体瘤相比，MEN1患者垂体大腺瘤更多见，也更具侵袭性。

MEN1突变很少与肢端肥大症相关。

临床诊断MEN1垂体瘤中，最常见的是PRL瘤（60%），其次是无功能垂体腺瘤（15%～40%）、GH瘤（5%～10%），极少数是ACTH或TSH瘤。

MEN1相关垂体瘤中的PRL瘤多见于年轻女性，且多为侵袭性大腺瘤[24]。

<30岁散发肢端肥大症患者的MEN1突变率为1.2%[25]。

MEN1相关肢端肥大症患者的诊断年龄往往超过40岁[24]。

对存在垂体增大而未见垂体腺瘤的MEN1相关肢端肥大症患者，应考虑胰腺来源分泌GHRH神经内分泌肿瘤可能性[26]。

测定循环GHRH水平有助于帮助诊断。

MEN4呈常染色体显性遗传，是由编码p27kip1蛋白的细胞周期蛋白依赖激酶1B（cyclin-dependentkinaseinhibitor1B,CDKN1B）基因或其他周期蛋白依赖的激酶抑制剂基因的种系杂合缺失功能突变引起。

约10%MEN1患者虽然存在MEN1表型，但没有MEN1突变，有些携带CDKN1B突变，被命名为MEN4。

CDKN1B位于染色体12q13且编码p27。

37%MEN4病例中存在垂体瘤，迄今报道的临床亚型包括肢端肥大症、库欣病和无功能性垂体腺瘤。

由于MEN4的罕见性，潜在的基因型表型的相关性仍有待证实。

当患者或患者家属的肢端肥大症与MEN1特征有关时，如原发性甲状旁腺功能亢进、胰腺神经内分泌肿瘤和肾上腺肿瘤，须进行MEN1基因遗传分析。

五、Carney综合征（CNC）

CNC为一复杂的临床症候群，可同时累及心脏、内分泌腺体、皮肤黏膜、神经组织等多个部位，以皮肤黏膜点状色素沉着、黏液瘤（心脏和皮肤）和原发性色素沉着结节性肾上腺皮质病等为特征。

CNC呈常染色体显性遗传，易感位点在2p16或17q22-24。

近来研究发现除了与cAMP依赖性蛋白激酶Aα调节亚基（PRKAR1A）基因突变相关外，还与磷酸二酯酶基因、PDE11A和PDE8B基因突变有关。

约75%CNC患者存在GH轴的轻微异常，表现为无症状的GH或IGF-1升高和（或）GH不被高糖所抑制，可能是由一定程度的GH细胞过度增生所致；然而临床上肢端肥大症并不常见（10%～12%）[27]，儿童期起病的GH分泌增加致巨人症的报道很少。

CNC相关的肢端肥大症以垂体微腺瘤多见，治疗以手术为主，对于药物治疗的反应知之甚少。

对CNC患者的垂体评估，由于垂体相关异常主要发生在GH/PRL轴，根据垂体功能和基线垂体MRI情况，宜每年进行GH、PRL和IGF-1等检测及临床随访。

总而言之，如患者基因检测呈阳性，无论携带AIP基因还是MEN1基因突变，均建议对其家庭成员进行遗传分析。

对高风险家系成员的遗传学筛查有助于发现携带者，这些无症状的携带者将受益于早期临床筛查，以便早期诊断和早期干预。

系列解读之二：

肢端肥大症早期筛查和诊断

摘要

肢端肥大症是体内产生的过多生长激素（GH）长期作用于人体组织或器官导致容貌改变以及代谢和心血管等系统异常的一组综合征，其生化特征为血浆GH/胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平升高，但至今GH/IGF-1的检测依然充满挑战。

垂体生长激素（GH）受下丘脑生长激素释放激素（GHRH）和生长抑素双重调控，呈脉冲式分泌，GHRH主要促进GH转录、合成和分泌；而生长抑素主要以脉冲模式抑制GH分泌。

GH主要通过其自身以及通过刺激肝脏产生胰岛素样生长因子1（IGF-1）发挥促生长作用，而IGF-1则负反馈抑制垂体GH合成和分泌。

一、有关血循环中GH/IGF-1过量的定性诊断

中华医学会内分泌学分会的《肢端肥大症诊治中国专家共识（2020版）》[1]已经于2020年9月发布，距2013年发布的《中国肢端肥大症诊疗指南》[2]已经7年了，老版指南提出首先检测GH，空腹或随机GH<2.5μg/L为正常；若≥2.5μg/L则需要行OGTT抑制试验，试验中谷值<1μg/L判断为GH被正常抑制；其次检测IGF-1。

近年国际肢端肥大症诊治指南或共识不断更新，因此中国共识也很有必要跟进，本文就本共识中的诊断和早期筛查内容作一解读。

本共识在定性诊断中推荐：

1．对具有典型肢端肥大症临床表现，尤其是具有肢端肥大和面容特征的患者，进行IGF-1测定，因为IGF-1与患者的临床表现及疾病的活动状况更符合。

但也需要考虑到IGF-1测定在个体中存在的不确定性，尤其对临界值的解释需要更加谨慎[3]。

IGF-1假阳性结果可能发生于妊娠期或青春期晚期；而重度肥胖或营养不良或长时间饥饿或口服雌激素，却可以使IGF-1水平降低。

对IGF-1水平升高或不明确的患者，推荐口服葡萄糖耐量试验GH抑制谷值>1μg/L用于诊断肢端肥大症[4]。

推荐口服75g葡萄糖进行OGTT，分别在0、30、60、90及120min取血测定血糖及GH水平。

建议选用灵敏度≤0.05μg/L的GH检测方法，与Giustina等[5]、Clemmons等[6]的推荐标准基本相同。

OGTT抑制试验虽然有助于确定诊断，但需要注意的是，OGTT期间GH谷值受年龄、体重指数、性别和雌激素状态、以及葡萄糖耐受不良、糖尿病或既往使用抗糖尿病治疗等因素的影响。

而且OGTT抑制试验，如果以抑制后GH<1μg/L为切点，有文献报道约18%～45%的肢端肥大症患者可以被抑制到此切点以下[7]，需要引起足够警觉，因此也就需要更加特异的检测方法。

2020年发布的肢端肥大症治疗指南指出，虽然GH和IGF-1的检测的策略仍在改进中，但目前GH和IGF-1依然是肢端肥大症诊断和治疗后监测疗效的标准指标。

该指南提出，IDS-iSYS全自动多参数分析仪可以得到与年龄、性别、口服雌激素相匹配的检测结果。

此外，建议检测IGFBP3以及与IGF-1作用密切关联的酸不稳定亚单位（acid-labilesubunit）以助于肢端肥大症的诊断[8]。

2．对有垂体占位病变患者，推荐测定IGF-1以排除肢端肥大症，这样对排除个别血浆高GH水平而无肢端肥大的人有益。

3．对无典型肢端肥大症表现但合并严重状态者，如睡眠呼吸暂停综合征、2型糖尿病、无力性关节炎、腕管综合征、多汗症和高血压，建议进行IGF-1测定。

循环IGF-1半衰期约15h，血清水平相对稳定；而GH半衰期短，并呈脉冲分泌等特点，而且正常人偶尔GH水平可达50μg/L，所以点测GH水平既不能反映GH过度分泌的状况，也不能反映疾病的程度[9]。

因此本共识不推荐使用随机GH水平用于诊断肢端肥大症，而是建议首先进行IGF-1测定。

二、本共识的另一亮点是特别强调了早期筛查

肢端肥大症通常进展缓慢，从出现症状至明确诊断的平均年限为7～10年。

肢端肥大症早期缺乏特异性的临床表现，而多汗、皮脂腺分泌旺盛、皮肤增厚、乏力等都可能是肢端肥大症最早期的表现。

患者常因头痛、头晕、乏力、月经紊乱、鼻窦炎、咽喉或皮肤问题、关节症状、颜面或手足改变、糖尿病、高血压或甲状腺结节等就诊。

内分泌早期诊断与评估非常重要，强调症状不特异时进行筛查，有助于早发现早手术以及术后长期管理。

当患者无明显肢端肥大症特征性表现，但出现2个或以上下述症状时需进行筛查：

（1）新发糖尿病；

（2）多发关节疼痛；（3）新发或难以控制的高血压；（4）心室肥大或收缩、舒张功能障碍等心脏疾病；（5）乏力、头疼、腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、多汗、视力下降；（6）反复或多发结肠息肉等。

但首先筛查的是IGF-1水平，与2013年的肢端肥大症诊疗指南有所不同。

此外，近年来研究发现基于人工智能的人脸识别系统面部照片的深度学习有助于肢端肥大症的诊断和严重程度分级[10]。

三、需要对垂体功能进行全面评估

本共识建议完善垂体功能评估，对催乳素、FSH、LH、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素及靶腺激素比如游离甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸；血清皮质醇和性激素进行测定。

如有显著多尿、烦渴多饮等表现，需评估垂体后叶功能。

对已有腺垂体功能减退的患者应做相应靶腺激素替代治疗。

约30%的患者存在催乳素水平升高，可能是功能性的，也可能继发于垂体柄被肿瘤压迫，或者混合性分泌肿瘤所致，诊断区分有时较为困难。

四、有关定位诊断

1．影像学检查：

一旦生化确诊为肢端肥大症，推荐进行影像学检查以了解肿瘤的大小、位置、形态以及与周围组织的关系。

建议首选磁共振成像（MRI），如MRI不适用时则选择进行计算机断层扫描（CT），CT扫描需要冠状位，容易发现小的肿瘤。

95%的GH瘤在垂体，但如果MR未发现垂体瘤或术后病理未发现GH细胞增生时，或可能是瘤体很小，或扫描层间距较大，或部分性空泡蝶鞍，或异位GHRH分泌肿瘤等因素需要排除，需要注意下丘脑或胸、腹、盆腔GHRH分泌瘤，必要时需行胸、腹部扫描。

核素标记的奥曲肽显像有帮助。

本共识增加了钆剂注射前后的信号对比：

钆剂注射前T1加权显像通常为等信号，注射后呈高信号，这有助于判断是否存在垂体微腺瘤。

50%以上的GH分泌瘤，如果在T2加权相呈低信号，一般意味着侵袭性较低，并且对生长抑素配体治疗反应更好；而等信号或高信号者总体侵袭性较强，并对生长抑素配体治疗反应较差[11]。

2．视力和视野检查：

影像学检查如发现肿瘤临近视交叉时，建议完善视野检查，评估视交叉受压情况，确认是否有紧急手术切除肿瘤的指征。

解读之三：

肢端肥大症的药物治疗

摘要

肢端肥大症作为一种隐匿起病的内分泌代谢疾病，其诊断和治疗的延误使得并发症发生率明显增加，早期发现、早期诊断及治疗对于肢端肥大症患者的预后极为重要。

《肢端肥大症诊治中国专家共识（2020版）》利用近年大量的循证医学证据，规范了肢端肥大症的诊断和治疗策略。

在非手术治疗部分，根据药物的种类，对肢端肥大症药物治疗的适应证和选择、使用方法及注意事项等作出具体的推荐。

希望新共识能够进一步指导和规范肢端肥大症的临床管理。

《肢端肥大症诊治中国专家共识（2020版）》[1]（以下简称新共识）已在《中华内分泌代谢杂志》正式刊出。

新共识分为肢端肥大症概况、流行病学、临床表现、诊断、病理学评估、治疗及肢端肥大症监测和并发症随访等七部分内容[2]。

本文就新共识中的药物治疗部分作一解读。

在新共识中，治疗肢端肥大症的药物主要分为生长抑素受体配体（奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽）、多巴胺受体激动剂（溴隐亭、卡麦角林）和GH拮抗剂（培维索孟）等三大类，新共识根据药物的种类，对药物治疗的适应证和选择、使用方法及注意事项等作出具体的推荐。

一、生长抑素受体配体（somatostatinreceptorligands,SRLs）

在肢端肥大症的病因中，垂体生长激素瘤占95%以上，其中生长抑素起重要的调节作用[2,3]。

生长抑素是机体内、外分泌的内源性抑制剂，与生长抑素受体（SSTR）亲和力高，其主要作用是抑制垂体生长激素（GH）的基础分泌。

生长抑素与腺垂体生长激素细胞的膜受体结合后，通过减少细胞内cAMP和Ca2+而发挥作用。

SSTR有5种亚型，包括SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5，其中生长激素腺瘤（GH瘤）以表达SSTR2和SSTR5为主。

但生长抑素半衰期仅2～3min，易被肝肾肽酶降解，稳定性差。

生长抑素受体配体（SRLs）通过改变生长抑素的氨基酸序列，但保留受体结合的氨基酸位点，从而提高其稳定性，延长其半衰期从而发挥治疗作用[4,5]。

目前在临床应用的第一代SRLs包括醋酸奥曲肽（Octreotide）、醋酸奥曲肽微球、醋酸兰瑞肽（Lanreotide）和醋酸兰瑞肽缓释注射液，第二代SRL为长效帕瑞肽（Pasireotide），帕瑞肽尚未在中国大陆上市。

疗效：

新共识推荐生长抑素受体配体是肢端肥大症患者药物治疗的一线用药。

SRLs治疗可达到

（1）缩小肿瘤体积：

超过97%的患者接受SRLs治疗后肿瘤生长得到控制。

治疗12个月，77%～81%患者的肿瘤体积缩小≥20%。

（2）控制血清GH和IGF-1水平：

约55%患者的GH和IGF-1水平可恢复正常，其疗效与肿瘤体积和GH高分泌的水平呈负相关。

（3）改善临床症状：

可明显改善肢端肥大症常见的5个症状，包括头痛、疲劳、多汗、关节痛、感觉异常等，显著提高患者的生活质量。

（4）控制并发症：

SRLs治疗具有明显的心血管获益，以及改善呼吸功能障碍等[6,7,8,9]。

三种SRLs的疗效可能存在差别，对未接受SRL治疗的患者使用帕瑞肽生化控制率高于醋酸奥曲肽微球[10]，部分研究显示使用醋酸奥曲肽微球未达到生化控制时转化成醋酸兰瑞肽缓释注射液治疗后，生化控制更好[11]。

SRLs治疗反应的主要预测因子包括性别、年龄、基线GH和IGF-1水平、肿瘤体积和SSTR表达。

预测SRLs治疗反应较好的临床因素是女性、年龄较大、诊断时循环IGF-1和GH水平较低等。

在一线SRLs治疗中，大腺瘤在体积缩小方面似乎比微腺瘤反应更好，这部分可能是由于方法上的偏差，事实上，评估微腺瘤的肿瘤体积缩小更为困难。

多元回归分析显示，致密颗粒型生长激素腺瘤是SRLs应答的独立预测因子，T2加权MRI成像上肿瘤呈现低信号与致密颗粒型生长激素腺瘤相关，有利于预测SRLs治疗后的肿瘤缩小[12,13,14]。

与第一代SRLs相比，帕瑞肽具有更广泛的结合生长抑素受体配体亲和力，可结合SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5，其中对SSTR5的亲和力显著高于奥曲肽和兰瑞肽，对SST2的亲和力略低于第一代SRLs：

与奥曲肽相比，帕瑞肽对SSTR5、SSTR1和SSTR3的结合亲和力分别高40、30和5倍，而对SSTR2的结合亲和力则低2.5倍。

与兰瑞肽相比，对SSTR5的亲和力高106倍[15,16]。

由于其更广泛的SSTR结合谱，帕瑞肽被认为比第一代SRL对肢端肥大症有更好的临床疗效。

适应证：

新共识推荐生长抑素受体配体主要应用于以下四种情况。

1．一线治疗：

适用于

（1）预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者；

（2）不适合接受手术的患者，如全身情况较差难以承受手术风险，因气道问题麻醉风险较高，有严重肢端肥大症全身表现如心肌病、严度高血压和未控制糖尿病等；（3）不愿意手术（如恐惧手术）的患者。

2．术前治疗：

如存在严重肢端肥大并发症的患者，可术前短期使用生长抑素类似物