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西医诊断标准

中药新药用于类风湿关节炎的临床

研究技术指导原则

（征求意见稿）

国家食品药品监督管理局

药品审评中心

2017年4月

一、概述1

二、临床定位2

（一）改善临床症状或体征3

（二）改善病情3

（三）延缓放射学进展3

三、临床试验要点4

（一）诊断标准4

（二）受试者选择4

1.纳入标准4

2.排除标准5

（三）退出和中止试验标准5

1.退出标准5

2.中止标准6

（四）给药方案的设计6

（五）对照药的选择6

1.定位在改善临床症状或体征的新药研究6

2.定位在改善病情和延缓放射学进展的新药研究7

（六）筛选期、疗程和随访7

1.定位在改善临床症状或体征的新药研究7

2.定位在改善病情的新药研究7

3.定位在延缓放射学进展的新药研究8

4.含有毒性成分的中药新药研究的随访8

（七）有效性指标8

1.定位在改善临床症状或体征的新药研究9

2.定位在改善病情的新药研究10

3.定位在延缓放射学进展的新药研究10

4.其他可选择的有效性指标10

（八）安全性指标12

1.一般安全性指标12

2.常用毒性药材的安全性考虑12

（九）合并用药14

1.对入组时合并用药的限定15

2.试验期间合并用药16

（十）有效性指标评估中的质量控制16

四、附录19

五、参考文献

21

中药新药用于类风湿关节炎的临床

研究技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA）是一种以慢性对称性小关节病变导致的骨与软骨破坏为主要特征的系统性自身免疫病。

目前认为本病发病原因与遗传、感染、性激素水平、环境等因素相关。

基本病理改变为慢性滑膜炎和血管翳，关节外表现则多与血管炎有关。

RA在各年龄中皆可发病，尤以25～50岁为好发年龄，未经治疗的RA致残率高，5～10年的致残率可高达60％，并可伴随关节外损害，累及心、肺、肾等多脏器、多系统，严重影响患者的生活质量。

世界的患病率为0.5～1%，我国的发病率大约为0.28～0.4%[1]。

目前RA缺乏根治方法，临床治疗以控制关节炎症症状、改善体征，达到临床缓解或降低疾病活动，延缓关节破坏，保持躯体功能，减少并发症，提高生活质量为目标。

RA在中医古籍文献中常被描述为“痹证”，上世纪80年代初期确立了中医“尪痹”的诊断名称[2]。

中医治疗以扶正祛邪，因时因地因人的三因制宜为基本原则，辨证施治是临床治疗的核心，充分考虑患者年龄、体质及生活环境，结合疾病分期、疾病活动度、疾病预后等不良因素。

中药、中西药联合治疗是中医治疗RA的主要方法，而加用中医外治法在很大程度上缩短了起效时间、提高了治疗效果，在RA的治疗过程中具有不可替代的作用。

中药复方治疗本病最为常用，当复方制剂含有有毒药材时，除常规的安全性指标外，应根据药物的前期毒理学研究结果、剂型特点和可能作用环节设置特异性的安全性指标，重点关注，加强安全性的监测。

药物临床试验的结果应优于已上市的同类阳性对照药，以证明含有毒性药材药物的上市临床价值。

中药新药常与DMARD药s物联合使用，在进行联合用药探索性研究时，联合方案中中药新药的药物起始剂量确定需要考虑药物之间的相互作用可能导致毒副作用的增加，前期应进行必要的药代动力学研究，设计最佳给药剂量。

本指导原则是开展RA中药新药研究时需要考虑的一般性原则，集中了技术评审部门和业内专家目前较为一致的看法和认识。

如果中药新药申办者根据所申请新药的药物处方、作用特点、适应症和前期研究基础，提出超出本指导原则的研究设计，并且能够有充分的科学依据说明其科学性和合理性，经技术评审部门批准，也同样可以进行新药研究。

二、临床定位

新药临床试验应该是目标明确、设计合理、分步推进和规范实施的系列科学研究过程。

临床治疗以控制症状、改善体征，达到病情缓解或降低疾病活动，延缓关节破坏，保持躯体功能，减少并发症，提高生活质量为目标。

根据所开发新药特点、临床运用经验、前期的研究结果合理假设临床定位，一般可以从以下一个或几个方面考虑，对于中药复方新药来说，考察中医证候改善的疗效也是必不可少的。

（一）改善临床症状或体征

RA主要临床症状包括关节疼痛、肿胀、晨僵及关节功能受限等等。

在不影响原有治疗方案疗效的前提下，中药新药可以定位在缓解疼痛等与RA疾病相关的临床症状或体征上。

随着症状和体征的改善，患者生活质量常常随之改善，故建议疗效指标中应包含生活质量的评估。

（二）改善病情

目前治疗RA的药物通过改善病情、降低疾病活动度，最终达到临床缓解或低疾病活动度，来延缓关节破坏，保持躯体功能，提高生活质量。

中药新药研究中，常与改善病情的抗风湿性药物（Disease-modifyinganti-rheumaticdrugs，DMARD）s联合应用，如申办者根据前期临床运用经验及研究结果认为中药新药在改善病情方面确有疗效，也可以尝试单用新药治疗。

（三）延缓放射学进展

RA以关节滑膜慢性炎症为主要表现，最终导致软骨与骨破坏、关节结构失常，造成关节活动受限、肢体残疾，因此，骨破坏一直是临床关注的重点，中药新药研究也可以定位于延缓放射学进展。

另外，为体现中药新药的特色，除了以上临床定位外，中药新药也可以考虑其他方面的临床定位。

此种情况下，临床定位所反应

的疗效，应是患者和医师都认可的重要的其他方面的疗效，并建立在不加重病情、体现其临床实用性和临床价值的基础上。

三、临床试验要点

研究应以临床定位为纲，科学设计临床试验方案，保证临床试验结论的可靠性，以评价新药的临床价值和上市价值。

临床试验设计重点关注的技术问题包括受试者的合理选择、给药方案的设计、对照药的选择、观察周期、疗效和安全性观察指标等。

（一）诊断标准

目前，RA西医分类标准有1987年美国风湿病学学会分类标准和

2010年EULAR/ACR分类标准，疾病诊断应依据目前国际和国内公认的、最新的分类标准。

中医证候诊断方面，应参照目前行业的公认标准，常见中医证候包括风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、瘀血阻络证、气血两虚证、肝肾不足证和气阴两虚证等（详见附件）；但也常有相互兼夹或伴其它兼证，应予注意。

（二）受试者选择

1.纳入标准

由于RA病情复杂、病程呈慢性进展，影响新药疗效的混杂因素较多，新药研究时，应根据新药的不同临床定位、不同的研究目的，关注受试者在纳入研究时疗效指标的轻重程度和影响疗效判定的药物种类和剂量，进行必要的限定。

对影响疗效判定的药物种类和剂

量的规定详见“（九）合并用药”

定位在改善临床症状或体征的新药研究，如以减轻RA关节疼痛为目的，可通过对疼痛VAS评分进行限定，以便选择疼痛症状较重的患者；定位在改善病情的新药研究，应对入组时RA疾病活动度进行限定；定位在延缓放射学进展的新药研究，应选择X线分期在II期以下的受试者。

2.排除标准对于存在影响新药疗效评价有伴发疾病的受试者，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、肌炎或皮肌炎以及严重内科疾病、药物过敏、妊娠（或计划妊娠）等，应予以排除。

对于肝肾功能轻度异常的RA患者，在不影响对新药疗效和安全性判定的前提下可予纳入，但应在纳入时对肝肾功能进行限定。

受试者剔除标准参见《中药新药临床研究一般原则》。

（三）退出和中止试验标准

1.退出标准

试验中如出现受试者治疗无应答，甚至病情加重或者出现严重并发症及严重不良事件者，该受试者一般应中止研究、退出试验，并采取必要的应对措施。

试验开始前，申办者应拟定终止试验标准及补救治疗方案。

另外，根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”（或称“脱落”），应尽可能了解其退出的原因。

2.中止标准

以下情况应及时中止新药临床试验：

在试验中发现临床试验方案有重大失误，或者在实施中发生了重要偏差，难以评价药物效应；临床试验中发生严重安全性问题，研究者认为受试者安全性可能受到危害。

（四）给药方案的设计研究者应根据中药、天然药物的组方特点，结合既往应用情况、药物的作用方式及不良事件发生情况来确定给药方案。

由于中药新药常常需要与DMARDs药物联合使用，在进行联合用药探索性研究时，前期应进行必要的药代动力学研究，确定联合方案的人体单次和多次给药的药代动力学特征，重点评价药代动力学与其给药剂量、安全性和临床疗效之间的关系（暴露-效应关系），设计最佳给药剂量。

外用药物的剂量确定比较困难，还应考虑目标关节的大小、数量、病变范围、皮肤吸收速率、受试药物载药量、透皮性等因素，详细规定药物应用部位、用法、用量（包括计量方法等）及时间等。

外用新药研究时，目标关节一旦确定，应在研究中保持不变。

（五）对照药的选择对照药可以根据不同临床定位，除了安慰剂外，还可以选择国际国内RA诊疗指南中推荐的与试验药物作用相似的西药或有明确循证医学证据的功能主治相近的中成药作为对照药物。

1.定位在改善临床症状或体征的新药研究定位在改善临床症状或体征的新药研究，除选择以安慰剂作为对照外，还可以选择非甾类抗炎药（Non-SteroidAnti-InflammatoryDrugs，NSAIDs）或具有明确循证医学证据的功能主治相近的中成药作为对照药。

中成药作为对照药时，除功能主治相近外，原则上应选择制剂类型及用法用量相同的品种，尤其是选择外用对照药物时，还应注重对照药的颜色、气味、性状等方面与试验药物的一致性。

2.定位在改善病情和延缓放射学进展的新药研究联合DMARD药s物进行加载试验研究的中药新药研究，可以根据药物特点，选择公认有效的DMARD药s物或者安慰剂作为对照药。

单独使用的中药新药研究，不得以安慰剂作为对照，应选择DMARDs药物作为对照药物。

选择DMARD药s物作为基础治疗或对照药物时，以单用DMARD药s物为宜。

（6）筛选期、疗程和随访根据受试者入组前所使用治疗RA药物的半衰期来设定洗脱时间，筛选期一般可设定在3天至2周之内。

疗程及随访时间应根据药物作用特点和临床定位来确定。

1.定位在改善临床症状或体征的新药研究

疗程应以4周为宜，每1至2周为评价时点，如需要随访应重点关注临床症状缓解的持续时间及迟发的不良反应，以短期随访为宜，如1至4周。

2.定位在改善病情的新药研究

疗程应以12周至24周为宜，每4周为评价时点，建议疗程结

束后至少随访4-12周

3.定位在延缓放射学进展的新药研究

疗程应不少于24周，每24-52周为评价时点。

对于RA这种慢性且容易复发的疾病，建议疗程结束后应随访52周以上。

由于随访时间较长，随访过程中要注意记录患者用药及生活方式变化的情况。

4.含有毒性成分的中药新药研究的随访当中药新药中含有毒性成分时，因其不良反应的潜伏期长短不一，应根据不同药物特点、不良反应具体情况作出分析。

如果出现的不良反应与有毒成分常见毒副作用相符合，则有助于确定因果关系；如果不相符合，也要考虑是否有新的不良反应发生。

不良反应能否减轻与消失，有利于因果关系的判断，但要注意不良反应的消失也有一个过程。

一旦疑为不良反应，应进行随访，随访时间应根据不良反应程度轻重不同而定。

对轻度不良反应，要随访到不良反应的消失；对程度比较重的不良反应，除观察到不良反应消失时，并要继续观察随访；重度不良反应则应作较长时间的随访，时间根据具体情况而定。

随访方式可以是住院、门诊、家访、电话等多种形式。

一般在可以预料到的不良反应（从该药的药理、临床预试验或临床试验中可以预料的药物不良反应）随访时间比较容易设定。

而对不可预料的不良反应及迟发不良反应则随访时间不易确定，就需要对受试者及其家属讲清不良反应监测的意义，并要求与研究者配合，一旦发现有异常情况及时报告与联系。

（七）有效性指标

新药研究应根据新药的不同临床定位来选择具体的疗效指标。

定位在改善临床症状或体征的新药研究，常以一种临床症状或体征的改善作为疗效指标；而定位在改善病情和延缓放射学进展的新药研究应采用多个疗效指标，可以根据试验目的选择1至2个主要疗效指标和多个次要疗效指标。

由于中医证候疗效是具有中医特色的疗效指标，复方新药制剂与中医证候存在“方证对应”的关系，故中医证候疗效也要作为有效性指标。

1.定位在改善临床症状或体征的新药研究用于评价临床症状或体征的有效性指标需被公认，原则上应当是国际国内公认的评价指标，如改善关节疼痛，可选择视觉模拟评分法或疼痛数字分级法等疼痛评估法；如改善关节肿胀、关节压痛或晨僵等症状或体征，可考虑采用国内公认的行业标准；如改善疲乏症状，可选择疲劳严重度量表等国际公认量表；等等。

由于很多症状或体征尚无可参考的公认评价指标，也可以考虑使用单项症状或体征的消失率来进行有效性评价。

同时改善多个症状和体征的新药研究，也可以考虑在选择单一症状、体征疗效指标的基础上，同时采用复合疗效指标，如临床疾病活动指数（ClinicalDiseaseActivityIndex,CDAI）关节压痛数（28）、关节肿胀数（28）、患者对疾病活动的整体评估（VAS评分，单位100mm）、医生对疾病活动的整体评价（VAS评分，单位100mm），四个变量的平均数即为CDAI。

该评分系统不使用急性时相炎症指标，可随时在诊室中进行，无需等待。

2.定位在改善病情的新药研究

2.1疾病活动度

疾病活动度（DiseaseActivityScore，DAS）评分是欧洲抗风湿病联盟（theEuropeanLeagueAgainstRheumatism，EULAR）推荐的目前较为常用的RA疾病活动度评价指标，为低、中、高疾病活动度和病情缓解设定了阈值，不仅可以用于疗效评价，还可以用于RA病情的监测。

2.2ACR反应标准

美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）推荐的RA病情改善的ACR标准可用于衡量疾病改善程度，将治疗效果分为改善、进步和明显进步。

ACR反应标准目前被推荐用于评定RA病情的改善情况，现已广泛用于临床试验结果的评判。

3.定位在延缓放射学进展的新药研究

放射学进展评价，目前最为公认的是修订的Sharp评分、Larsen评分等，应以52周作为评价时点。

MRI评分系统（RAMRIscoringsystem，RAMRIS）.能更早期地评价放射学进展，可以在24周评价RA骨侵蚀的进展。

4.其他可选择的有效性指标

4.1中医症状评价

中医症状评价是根据关节疼痛、关节肿胀、关节压痛、关节屈伸不利、晨僵等单项症状进行，采用消失率对局部症状进行总体评价或单项评价。

10

4.2健康评定问卷

健康评定问卷（HealthAssessmentQuestionnaire，HAQ是）以病人为中心的临床结局评估量表，目前在许多不同的领域起到了重要作用，尤其是风湿病领域中，目前已被美国风湿病学会批准用于RA临床试验中患者躯体功能的评估，经常用于临床试验、注册登记以及许多临床实践中[3]。

通常使用的HAQ有两种版本，应用最为广泛、最为频繁的是1980年出版的简化HAQ量表，它包括HAQ残疾指数（HAQDisabilityIndex，HAQ-DI）、HAQ视觉模拟疼痛量表（HAQvisualanaloguepainscale）以及HAQ视觉模拟患者健康状态总

体评价（HAQVASpatientglobalhealthstatusscale）。

4.3简化的疾病活动性指数

简化的疾病活动性指数（SimplifiedDiseaseActivityIndex,SDAI）[10]是相对较新的综合评分系统。

SDAI的计算项目包括：

关节压痛数（28）、关节肿胀数（28）、患者对疾病活动的整体评估（VAS评分，单位100mm）、医生对疾病活动的整体评价（VAS评分，单位100mm）以及C-反应蛋白，五个变量的平均数即为SDAI。

4.4基于病人报告的临床结局测量系统基于病人报告的临床结局（Patient-ReportedOutcomes,PRO）量表以RA患者自身感受的测量为切入点，是我国应用国际上PRO量表研制技术和方法，重视中医在临床诊疗过程中病人自我评价的结果，确立躯体状态、心理状态及社会健康三方面的评价体系，所列条目包含了关节疼痛、关节肿胀、关节发热、关节僵硬、关节活

11动不利、怕风怕凉、疲乏、肌肉酸痛、食欲差、焦虑、抑郁、烦躁易怒和心情沮丧等[4]。

PRO量表作为测量工具，是现有临床疗效评价方法的重要补充。

4.5肌肉骨骼超声

肌肉骨骼超声可以直接观察关节内改变、已经成为RA病情监测中最重要的手段之一，主要为灰阶超声和能量多普勒，其中能量多普勒超声对关节炎症的探查比临床查体和实验室指标都更为敏感。

RA新药研究可采用彩色多普勒技术对滑膜炎进行随访评价，目前常用的为2001年的Stone标准和Sukudlarek标准，2010年Larche也提出了新的分级标准。

（八）安全性指标

1.一般安全性指标新药研究应根据新药的处方、药物特点和前期研究结果来选择具体的安全性指标。

首先应关注一般状况、生命体征（体温、呼吸、心率、血压），血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等安全性指标。

应根据试验目的的不同，设计访视的时点。

另外，如药物可能潜在远期不良反应，应在试验结束后一定时期，设置随访观察期。

当中药新药与其他DMARD药s物联合、进行加载试验研究时，尤其要注意药物联合使用的安全性问题。

外用新药研究还应关注对受试者用药部位皮肤的刺激情况。

2.常用毒性药材的安全性考虑新药处方中含有毒药物时，还应根据其具体毒副作用来有针对

12

性的选择安全性监测指标，具体如下：

试验药物组成中含有可能引起肾损害的中药，如雷公藤、马兜铃、关木通、天仙藤、广防己、昆明山海棠、附子、寻骨风等，应排除有肾损害病史、肾功能异常或尿常规异常者，应在入组前及用药、随访过程中严格监测肾功能、尿常规等，并适当增加监测频率。

试验药物组成中含有可能引起肝损害的中药，如雷公藤、蜈蚣、大枫子、昆明山海棠等，应排除有肝损害、或肝功能异常者，应在入组前及用药、随访过程中严格监测肝功能（总胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶等），并适当增加监测频率。

试验药物组成中含有可能引起心血管系统损害的中药，如川乌、草乌、附子等，应排除有心脏病史者，应在入组前及用药、随访过程中定期监测血压、心电图、超声心动图，以及肌酸激酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶等生化检查，必要时检测动态心电图、运动平板试验等。

试验药物组成中含有可能引起神经系统损害的中药，如川乌、草乌、蓖麻子、马钱子等，应排除神经病史患者，应在入组前及用药、随访过程中定期监测神经系统功能及神经系统症状、神经系统体格检查、血压、体温、红细胞胆碱酯酶活性等指标，必要时行脑电图、诱发电位、肌电图等检查。

试验药物组成中含有可能引起生殖系统损害的中药，如雷公藤、昆明山海棠等，应排除有生育要求的受试者以及孕龄期或妊娠的女

13性，同时应关注对受试者生殖系统的影响，如记录女性患者月经的变化情况，在女性受试者入组时还应对孕龄期女性筛查妊娠试验，对男性患者则应检测精子数量、活性等。

试验药物组成中含有可能引起消化系统损害的中药，如川乌、草乌、马钱子、雷公藤、昆明山海棠和虫类药物等，应排除有消化道出血史患者，应在入组前及用药、随访过程中询问受试者的胃肠道不适症状，如腹（胃）痛、腹（胃）胀、食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、便秘等，必要时胃镜、肠镜等检查。

试验药物组成中含有可能引起血液系统损害的中药，如雷公藤、昆明山海棠和青风藤等，应排除有血液系统疾病史患者，应在入组前及用药、随访过程中监测受试者的血常规中各项指标的变化情况，尤其是白细胞、血小板等，并适当增加监测频率。

试验药物组成中含有可能引起过敏反应的动物类中药时，应排除过敏体质的患者，并在入组后用药、随访过程中询问受试者的皮肤过敏症状，如皮疹、瘙痒、水泡等。

（九）合并用药

基于目前RA治疗理念和临床研究进展，患者常常联合应用多种药物进行治疗，中药新药研究需要严格限定受试者的合并用药。

目前治疗RA临床常用药物主要分为改善症状的NSAIDs药物和改善病情的DMARD药s物，提倡早期治疗、联合用药、强化治疗。

由于DMARDs起效缓慢，常需使用NSAIDs来减轻关节炎症症状，糖皮质激素来诱导缓解。

近年来，生物制剂的研发使用在进一步控制病情进展、达

14到病情缓解或最小的疾病活动度方面带来了希望。

1.对入组时合并用药的限定

由于RA患者在就诊时常常应用NSAIDs、多种DMARD、s糖皮质激素、甚至是生物制剂，故纳入、排除标准还必须对治疗RA的合并用药做出规定，以减少对疗效判定的影响。

同时还要注意这些合并用药常见的不良反应，如胃肠道反应、肝功能损害、血细胞减少、皮疹等对新药安全性评价的影响。

NSAIDs药物具有异质性，不同的患者对不同种类、不同剂量的NSAIDs药物治疗反应差别很大。

对入组时已经应用的NSAIDs药物的种类和剂量做出统一规定缺乏依据，目前只能建议尝试规定：

如已服用NSAIDs药物，则剂量至少已稳定4周，如未服用，则至少已1周未服。

虽然DMARD药s物联合用药（两种联合或三种联合）比单用具有更好的疗效，但为减少对新药疗效判定的影响，应尽量选择只应用1种DMARD药s物的患者，用药时间应在3个月以上[5]，且保持剂量稳定。

糖皮质激素不仅具有抗炎作用，还能改善RA患者的病程[6]，但由于糖皮质激素的中长期毒副作用不容忽视，应谨慎使用并且最好短期应用，故在新药试验中对正在使用糖皮质激素的要进行限定，如接受泼尼松（龙）（≤10mg/d）或等量激素治疗的患者进入研究前剂量稳定至少30天并且在以后的治疗中维持不变。

目前关于使用生物制剂应如何持续应用或减停临床数据较少、

15尚无共识，为增加患者的依从性，同时减少对疗效的影响，建议排除正应用生物制剂的患者。

2.试验期间合并用药受试者在试验期间不能同时使用与试验药物功能主治相同或相似的中药。

试验期间，对于入组时已应用的药物应保持剂量、用法不变，除试验过程中因RA病情加重而退出的患者，原则上不可以更换或加用DMARD或s糖皮质激素。

但是由于RA病情常常反复，试验期间患者的疼痛症状不能忍受需加用止痛药物时，除了以改善疼痛相关症状为定位的新药研究外，其他新药研究可以考虑选用仅具有止痛作用、且抗炎及改变病情