妊娠期高血糖人群的胰岛素应用完整版.docx

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妊娠期高血糖人群的胰岛素应用完整版

妊娠期高血糖人群的胰岛素应用（完整版）

摘要

妊娠期高血糖包括妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期显性糖尿病（ODM）及孕前糖尿病（PGDM）。

妊娠期高血糖患病率高。

几乎所有PGDM、绝大多数ODM及20%~30%GDM孕期需用胰岛素控制血糖。

可应用于孕期的胰岛素包括所有人胰岛素及胰岛素类似物（门冬、地特胰岛素）。

孕期胰岛素应用需遵循个体化原则，小剂量起始，结合孕周及孕期胰岛素抵抗特点，及时调整胰岛素治疗方案及胰岛素剂量。

强调血糖达标同时避免低血糖发生。

孕期血糖目标：

空腹<5.3mmol/L，餐后2h<6.7mmol/L。

孕期低血糖诊断标准：

血糖<4.0mmol/L视为血糖偏低，需调整胰岛素治疗方案；<3.3mmol/L必可诊断为低血糖且需即刻处理。

与男性不同，女性通过对其他家庭成员及子代的影响，糖尿病带来的不良影响具有"跨代效应"，育龄女性尤甚。

因此，2017年世界糖尿病日主题即"女性与糖尿病"[1]，提出妇女和女童是养成健康生活方式、改善后代健康和生活水平的关键，呼吁所有糖尿病女性享有公平的、可负担的教育与医疗，以改善她们的糖尿病管理水平与健康结局；孕妇需要更好地筛查、治疗和教育,以获得更好的母婴健康结局。

胰岛素是所有指南推荐的控制孕期高血糖的一线首选药物。

本文就孕期胰岛素应用进行阐述。

一、妊娠期高血糖状态的分类和诊断标准[2]

1．妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus，GDM）：

GDM是指妊娠期间发生的不同程度的糖代谢异常，不包括孕前存在的糖尿病，占妊娠合并高血糖状态的80%~90%，是孕期最常见的糖代谢异常类型。

目前全球应用最普遍的GDM诊断标准，是国际妊娠合并糖尿病研究组（IADPSG）根据高血糖与妊娠不良结局研究（HAPO研究）结果制定的诊断切点，即实行一步法，于孕24~28周行75gOGTT，空腹血糖≥5.1~<6.9mmol/L、糖负荷后1h血糖≥10.0mmol/L、糖负荷后2h血糖≥8.5~<11.0mmol/L中一项异常，即诊断为GDM。

2011年美国糖尿病协会（ADA）指南采用此标准，之后全球各大指南陆续采用此标准。

我国于2011年在全国推行并采纳此标准至今。

2．孕前糖尿病（pre-gestationaldiabetesmellitus，PGDM）：

指妊娠前确诊的1型、2型或特殊类型糖尿病，为孕期高血糖程度最重的糖尿病。

3．妊娠期显性糖尿病（overtdiabetesmellitus，ODM）：

指妊娠前已经存在但未被诊断的程度较轻的糖尿病或糖尿病前期，孕期被发现且达到非孕人群糖尿病诊断标准：

空腹血糖≥7.0mmol/L或糖负荷后2h血糖≥11.1mmol/L，或随机血糖≥11.1mmol/L。

无论孕早期、中期或晚期达到此标准，均诊断ODM，而非GDM。

ODM高血糖程度轻于PGDM，但重于GDM。

孕前确诊的数量庞大的糖尿病前期人群，孕期可能的血糖变化包括两种：

①维持糖尿病前期状态，在绝大多数指南里[如美国糖尿病协会（ADA）指南、国际妇产科协会（FIGO）指南、我国产科及中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南等]这些患者会被诊断为GDM；②由于胰岛素抵抗加重，孕期进展为ODM。

二、孕期高血糖的流行病学

2017年，国际糖尿病联盟（IDF）发布第8版全球糖尿病地图[3]，提示孕期高血糖全球患病率16.2%，每年有2130万活产儿受累，每7个新生儿就有一个受到妊娠期高血糖的困扰，其中86.4%为GDM，7.4%为ODM，6.2%为PGDM。

随年龄增加，妊娠期高血糖患病率显著增加，20~24岁为9.79%，25~29岁为14.16%，30~34岁为20.29%，35~39岁为27.97%，40~44岁为36.4%，45~49岁为45.41%。

高达48.9%的妊娠期高血糖为<30岁的育龄女性，51.1%发生于≥30岁者。

美国一项专门针对育龄女性的研究，纳入1994—2004年所有产科医院出院、有"糖尿病"诊断的女性186万余人，结果显示，育龄女性糖尿病逐年升高，占比最大的GDM增加了58%，1型糖尿病增加了33%，2型糖尿病增加最多，达367%[4]。

非常值得关注的是，虽然患病率最高的是>35岁年龄组，但增长最快的是25~34岁年龄组[4]。

提示所有孕妇，即使年轻的孕妇，高血糖情况也普遍存在，必须引起重视。

我国育龄女性糖尿病患病率也很高，虽然缺乏纵向研究，但采用新的GDM诊断标准（IADPSG标准）后，GDM患病率由2005—2009年的14.7%增加到2011—2012年的17.5%[5]，目前我院这一数据为22%左右。

我国糖尿病患病率高，但诊断率低，是全球未诊断糖尿病人数最多的国家[3]，其中也包括育龄女性。

大约只有30%的PGDM孕前获得诊断，70%妊娠后才被诊断[6]。

因此，建议有高危因素的育龄女性，如1级亲属糖尿病家族史、孕前肥胖、多囊卵巢综合征、巨大儿生产史、GDM史等，第一次孕检即需评价糖代谢状况，以发现孕前即存在的糖代谢异常。

三、妊娠期高血糖人群胰岛素的应用

生活方式干预是控制孕期高血糖的基础。

医学营养治疗需兼顾孕妇血糖控制、避免低血糖、减少酮症风险、合理体重增长，同时，保证胎儿正常生长发育。

鼓励孕期运动，包括有氧运动及阻力运动，根据患者孕前状态制定孕期运动计划，有助于减少GDM风险，减少孕期体重增长，节约外源性胰岛素剂量。

但必须充分掌握孕期运动相对及绝对禁忌证。

生活方式干预无法达标的孕期高血糖，应及时开始胰岛素治疗。

胰岛素属于大分子类物质，不通过胎盘，是孕期血糖控制最有利的武器，也是所有指南推荐的一线治疗。

1．哪些患者孕期需应用胰岛素控制血糖：

几乎所有PGDM、绝大多数ODM、20%~30%的GDM，需应用胰岛素控制血糖。

2．可应用于孕期的胰岛素类型：

包括所有的人胰岛素，即短效胰岛素（R）、中效胰岛素（N）及预混的30R、50R（短效胰岛素分别为30%和50%）。

我国食品与药品管理局批准可用于孕期的胰岛素类似物为门冬胰岛素和地特胰岛素。

3．孕期胰岛素应用时机：

①PGDM患者计划妊娠阶段，若二甲双胍单药无法使糖化血红蛋白（HbA1c）降至<6.5%，即应开始胰岛素治疗；孕前血糖未达标者，发现妊娠，立即开始胰岛素治疗，尽快、尽早使血糖达标；②odm一经诊断，绝大多数需要即刻开始胰岛素控制血糖，尽短时间内使血糖达标；③70%~80%的gdm患者仅需生活方式干预即可使血糖达标，20%~30%需要胰岛素治疗，诊断gdm后，经生活方式干预约1周，如果空腹血糖≥5.32=""95="">6.7mmol/L（120mg/dl），或调整饮食后出现饥饿性酮症，增加热量摄入后血糖超过妊娠期的控制标准，应及时开始胰岛素治疗，尽早达标。

4．孕期胰岛素应用原则：

第一原则为个体化原则。

对有胰岛素应用指征的患者，尽早小剂量起始，逐渐加量，尽快达标。

0.3~0.5U·kg-1·d-1起始，全天胰岛素剂量分配至三餐前及睡前注射，根据患者高血糖特点，合理分配餐前及基础胰岛素剂量。

如仅需基础胰岛素，起始剂量≤0.2U·kg-1·d-1。

应用胰岛素治疗的患者需密切监测血糖，并根据血糖水平调整胰岛素剂量，每次以增减2~4U或不超过胰岛素每天用量的20%为宜，直至达到血糖控制目标。

对PGDM患者，孕早期胰岛素需要量约0.7U·kg-1·d-1，孕18周之后0.8U·kg-1·d-1，26周后0.9U·kg-1·d-1，36周至分娩1.0U·kg-1·d-1，同时需考虑个体化因素[7]。

5．孕期胰岛素应用方案：

根据患者孕期高血糖类型选择相应胰岛素治疗方案。

PGDM及大多数ODM更推荐胰岛素强化方案即三餐前R/速效胰岛素+睡前N/地特胰岛素，以最大程度模拟生理性胰岛素分泌模式。

血糖波动大的1型糖尿病患者，应用胰岛素泵可更好地控制血糖。

GDM患者高血糖程度相对轻，可根据不同高血糖时段选择相应胰岛素剂型：

空腹血糖升高为主，选择睡前基础胰岛素，餐后血糖升高，则选择R/速效胰岛素。

因妊娠期胎盘胰岛素抵抗导致的餐后血糖升高为更显著的特点，预混胰岛素应用存在局限性，不作为常规推荐。

6．孕期胰岛素应用注意事项：

（1）孕期胰岛素应用必须结合孕期特点。

孕期存在生理性胰岛素抵抗，这种抵抗从胎盘形成开始即出现，孕24~28周快速增强，32~34周达高峰，胎盘娩出后逐渐消失。

为代偿不断加重的胰岛素抵抗，随孕周进展，胰岛素分泌量可增加2~3倍[8]，胰岛素敏感性下降45%~80%[9]。

当胰岛β细胞无法代偿时，则出现血糖升高。

因此，应用胰岛素的患者，需结合孕周及孕期血糖，随时调整胰岛素剂量，妊娠中、晚期胰岛素剂量需不断增加。

因此，需密切监测血糖，增加随访频率，根据个体血糖监测结果及时调整胰岛素剂量。

妊娠32周后胎盘功能成熟或逐渐老化，32~36周胰岛素需要量达高峰，36周后维持平台期或稍下降。

（2）个体化原则，胰岛素治疗方案多样化。

PGDM及ODM者，建议胰岛素强化方案；1型糖尿病者，建议胰岛素泵；GDM以餐后血糖升高为主，建议应用降低餐后血糖更有优势的胰岛素如门冬胰岛素。

（3）强调血糖达标同时避免低血糖。

所有孕期高血糖者孕期血糖目标：

空腹血糖<5.3mmol/L，餐后2h血糖<6.7mmol/L。

孕期低血糖诊断标准：

血糖<4.0mmol/L视为血糖偏低，需调整胰岛素治疗方案；<3.3mmol/L必可诊断低血糖且需要即刻处理。

孕期最容易发生低血糖的糖尿病为1型糖尿病，其次为2型糖尿病，GDM低血糖相对少。

当频繁发生低血糖时，需考虑更换胰岛素剂型如人胰岛素更换为胰岛素类似物，更改胰岛素治疗方案如预混胰岛素更换为强化胰岛素方案/胰岛素泵，之后如果仍频繁发生低血糖，则适当放宽血糖目标。

对于最易出现低血糖的1型糖尿病，ADA指南建议孕期HbA1c目标由之前的<6.0%放宽至6.0%~6.5%，但不应>7.0%[7]。

四、产程中胰岛素的应用

1．自然分娩：

分娩一旦启动，则停用胰岛素；如为诱导分娩，上午诱导且未启动宫缩，可进食早餐，餐前注射速效/短效胰岛素；下午诱导且未启动宫缩，可进食晚餐，餐前速效/短效胰岛素及睡前基础胰岛素如常注射。

产程中能量消耗大，需及时补充能量并监测血糖，尽量使血糖维持在4.0~7.0mmol/L水平：

如血糖<4.015="">7.0mmol/L，1h后仍>7.0mmol/L，应考虑微量胰岛素泵静脉输注胰岛素，1~2U/h起始，每小时监测血糖，调整胰岛素用量[10]。

2．剖宫产：

手术前1d睡前基础胰岛素正常注射；手术当日停餐前速效/短效胰岛素；术中监测血糖，血糖目标及处理同自然分娩[11]。

无论哪种分娩模式，均应警惕应激状态诱发糖尿病酮症甚至酮症酸中毒的可能，尤其1型糖尿病患者。

五、产后胰岛素应用

高血糖孕妇所产新生儿需常规监测血糖，判断有无新生儿低血糖并及时处理。

虽然并不确认初乳是否拥有与健康产妇同样的免疫活性，仍鼓励母乳喂养。

母乳喂养者能量消耗增加，基础胰岛素剂量可能需要减少。

随胎儿与胎盘娩出，患者胰岛素抵抗程度迅速减轻，大约产后2周恢复孕前胰岛素敏感性[7]。

因此，产后需调整降糖方案。

1．GDM：

产后即可停止胰岛素治疗，监测血糖水平。

2．ODM：

产后绝大多数可停用胰岛素，若血糖不达标，可小剂量应用胰岛素，维持血糖稳定。

3．PGDM：

不进行母乳喂养的2型糖尿病患者，尤其肥胖者，可过渡至口服降糖药物；母乳喂养者，仍建议继续胰岛素治疗，但剂量需减少，全天剂量减少30%~50%，根据患者血糖水平，个体化调整；停止母乳喂养后，多可转换为口服降糖药治疗。

1型糖尿病需终生应用胰岛素治疗，产后血糖波动的可能增加，需密切监测，及时调整。